IL-1

1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA
SALUD Y ENFERMEDAD INMUNOLOGÍA, VIROLOGÍA Y
MICOLOGÍA “C”
Pirógeno endógeno (il-1): factor producido por macrófagos y otras
células. Causa fiebre por reducción de prostaglandinas en el hipotálamo.
Autor: JOSUE TOALA PINCAY Co- autor: DoctorJorge Cañarte
La interleucina 1 (IL-1), es una proteína termolábil, que participa como citocina pro inflamatoria. Es
una de las primeras citocinas descubiertas, hecho que ocurrió a mediados del siglo XX, inicialmente
se la llamó pirógeno endógeno,debido a que en su descubrimiento y estudios iniciales, se la asoció
con la producción de fiebre durante la respuesta inflamatoria. Posteriormente recibió la denominación
de interleucina, haciendo referencia a una citocina que permite la comunicación interleucocitaria, y
luego se le dio el número 1 (IL-1) por ser un producto de los macrófagos, diferenciándola de los
productos de los linfocitos (IL-2).1-3
La interleucina 1, esproducida por muchasestirpes celulares, principalmente, macrófagos,neutrófilos
y células endoteliales, participa como mediador de la respuesta inflamatoria aguda, ocasionando
fiebre, neutrofilia y producción de proteínas (reactantes) de fase aguda.2
Luego de su descubrimiento, hallaron varios tipos de citocinas muy parecidas a la interleucina 1,
sobre todo porque la mayoría poseen acción pro inflamatoria (estimulan de la expresión de genes que
se asocian con la inflamación), tienen cierta afinidad con los mismo tipos de receptores y todas son
codificadas en el cromosoma 2.3
En la actualidad, existe una agrupación de citocinas muy similares
a la inicialmente descubierta interleucina 1, denominada citocinas de la familia de la IL-1 (IL-1F).2

2. TABLA1. MIEMBROS DE LA IL-1F.
Se han descubierto hasta ahora diez ligandos
del receptor de IL-1, es decir, 10 citocinas que
pertenecen a la IL-1F. De estas sólo cuatro
tienen funciones bien definidas: tres son
agonistas del receptor (IL-1 , IL-1ß e IL-18)
y un antagonista del receptor, IL-1Ra, el cual
se une a los receptores de IL-1 sin producir
transducción de una señal.4
 La IL-1 , es producida
principalmente por macrófagos, células
dendríticas, fibroblastos, células endoteliales,
queratinocitos y hepatocitos. Su receptor es
CD121a (IL-1R1) o CD121b (IL-1R2). Tiene
como función promover la respuesta
inflamatoria, producir fiebre y estimular la
producción de las proteínas de fase aguda.2
 La IL-1ß, es producida
principalmente por macrófagos, células
dendríticas, fibroblastos, células endoteliales,
queratinocitos y hepatocitos. Su receptor es
CD121a (IL-1R1) o CD121b (IL-1R2).
 Tiene como función promover la respuesta inflamatoria, producir fiebre y estimular la
producción de las proteínas de fase aguda. 2
 La IL-18, es producida principalmente por monocitos, macrófagos, células dendríticas,
células de Kupffer, condrocitos, queratinocitos, fibroblastos sinoviales y osteoblastos. Su
receptor es CD218a (IL-18R1) o CD218b (IL-18RAP). Tiene como función promover la
síntesis de IFN-g a partir de linfocitos NK y linfocitos T; de GM-CSF, TNF, IL-1b por los
monocitos; y la activación, liberación de citocinas por parte de los neutrófilos. 2
 La IL-1Ra que es un antagonista del receptor que se une a la IL-1 (CD21a) sin producir una
señal. Es producido principalmente por los macrófagos. Tiene 3 isoformas conocidas,IL-
Ra soluble glicosilada (sIL-Ra), y dos formas no glicosiladas. 2-5
FORMACIÓN Y ESTRUCTURA
Los genes que codifican la IL-1, están en el brazo largo del cromosoma 2, en la región 2q12-q21. La
producción de IL-1 se encuentra inducida por la liberación de productos bacterianos (como el
lipopolisacárido) y la citocinas como el TNF, IL-2, IL-3, IL-12, factor estimulador de las colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor estimulador de las colonias de macrófagos (M-CSF),
factor de células madre y factor de crecimiento plaquetario.5
La IL-1 también se produce por
inductores no microbianos como la injuria tisular (hiperosmolaridad, isquemia), sustancias
neuroactivas (sustancia P, anfetaminas) presencia de moléculas inflamatorias, medicamentos, etc.6-7
Estos elementos permiten que los TLRy la vía de transmisión de señalesde NOD,activen los factores
de transcripción como NF-kBy estosse encargande iniciar la transcripción de los genesque codifican
para los precursores de interleucina 1 (pro-IL-1).3

3. La producción de la IL-1, necesita de dos señales distintas, una que activa la transcripción
genética para producir los precursores de IL-1 y una segunda señal que activa el inflamasoma
o una proteasa que escinde al precursor y generar la proteína madura:
Los precursores de la IL-1 y la IL-1ß (pro-IL-1 y pro-IL-1ß, respectivamente) son sintetizadas sin
secuencia líder, esto quiere decir que carecen de una secuencia guía para poder determinar la
localización final del producto de la traducción proteica. El peso molecular de cada precursor es 33
kD. Las formas maduras de ambas IL-1 tienen un peso molecular de 17 kD. 1-3-4-7
El pro-IL-1 posee 271 aa y no se sintetiza en el retículo endoplasmático, como la mayoría de
proteínas, en contraste, este precursor es sintetizado en los ribosomas del citoesqueleto celular
(microtúbulos). Pro-IL-1 es biológicamente activo8
, permanece en el citoplasma, donde ocurre el
proceso de miristolización, luego es llevada a la membrana celular donde es escindida por calpainas
mediante un proceso que depende de calcio, para finalmente obtener IL-1 (forma madura). Pro-
IL-1 también puede liberarse de una célula apoptótica 1-7
La IL-1 que se forma tiene 159 aa.
El pro-IL-1ß también se sintetiza en el citoplasma, en los polisomas asociados a microtúbulos. Pro-
IL-1ß permanece en el citoplasma hasta que es escindido por la enzima convertidora de IL1-ß (ICE),
también llamada caspasa 1,antes de esto, pro-IL-1ß puede ser miristoilada. Luego de escindirse pro-
IL-1ß, se obtiene IL-1ß (madura) que es liberada de la célula. 1-3-7
RECEPTORES
Los receptores de las citocinas de la familia de la IL-1 se denominan IL-1 R, algunos autores le
denominan IL-1/Toll-Like, debido a la estructura idéntica a los TLR,y se los incluye en esta familia10
.
Estos receptores son proteínas integrales de la membrana que contienen un domino Ig extracelular
que se une al ligando y un domino transductor de señales similar a la de los TLR (TIR), en la región
citoplasmática.
Existen dos tipos de receptores para la IL-1, el receptor tipo 1 (P 80 o IL-1 R1) que es una
inmunoglobulina encontrada en muchos tipos celulares, como las células T, osteoblastos, hepatocitos
y células endoteliales, estos receptores transmiten señales específicas de acuerdo al tipo celular. El
receptor tipo 2 (P 68 o IL-1 R2) que también es una inmunoglobulina, que se encuentra en las células
B, macrófagos y neutrófilos, estos receptores no causan estimulación celular a diferencia de los tipo
1. 9-2
El receptor tipo 1, que es el que participa activamente en las respuestas inflamatorias, una vez
activado, en un transcurso de aproximadamente 12 horas, y mediante el reclutamiento de la proteína
accesoria del receptor de IL-1 (IL-1 RacP) produce las señales de transducción que llevan a la
activación de dos factores de transcripción importantes en las respuestas inmunitarias innatas, NF-kB
y AP-1 (sin la proteína accesoria no se producen señales de transducción). Luego se promueve la
actividad de la maquinaria genética, lo que lleva a la producción de múltiples proteínas celulares,
como los reactantes de fase aguda y citocinas pro inflamatorias.11

4. FIGURA 1. CASCADA DESEÑALIZACIÓNDE IL-1. FIGURA TOMADA DEREVISTA COLOMBIANA
DEREUMATOLOGIA.
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LA IL-1
La IL-1 es una de las citocinas que mayor actividad biológica posee, estimula un gran número de
células y las funciones que promueve en cada una de ellas es muy particular acorde a la estirpe
estimulada. Una de las principales reacciones que promueve es la fiebre por estimulación del
hipotálamo, de hecho, su descubrimiento se debe al estudio de la fisiología de la fiebre. Además es
considerada una de las citocinas más relevantes en la inflamación aguda, compartiendo importancia
con el TNF.
Entre las funciones principales de la IL-1, están:
 Degranulación de mastocitos, con la consecuente liberación de histamina, causando
vasodilatación y signos de inflamación focal.
 Posee actividad quimiotáctica.
 Potente pirógeno cuando se encuentra en concentraciones elevadas.
 Estimulante de la producción de proteínas de fase aguda.
 Estimula la producción de hormonas hipofisarias.13
 Incrementa el número de células precursoras en la médula ósea.
 Produce somnolencia. 13
 Actividad autoestimulante, promueve la activación de los genes que la producen
(retroalimentación positiva).
 Promueve la síntesis de sustancias vasoactivas e inflamatorias (aparte de la histamina) como:
prostaglandinas, leucotrienos, otras IL. Ademásde la estimulación de ciertos protooncogenes
como c-fos y c-jun
La unión de la IL- -1ß
(ligandos agonistas)
desencadenará la
dimerización del receptor y
una consecuente cascada de
quinasas asociadas al
receptor de IL-1 (IRAKs) con
fosforilación de varios
intermediarios proteicos de
la vía de señalización, que
finaliza con la activación de
un factor de transcripción
(principalmente NF-k ß y AP-
1) responsable de los efectos
biológicos en la célula diana,
en este caso la producción
de otras citoquinas de la
cascada inflamatoria. La
unión del antagonista del
receptor IL-1Ra no
desencadena señal.10

5.  Promueve la expresión de los genes que la producen, así como de la síntesis de las
prostaglandinas, leucotrienos, interleucina-8 y de ciertos protooncogenes como c-fos y c-jun.
TABLA 2. EFECTOS DE LA IL-1. TOMADA DEREVISTA COLOMBIANADEREUMATOLOGÍA
Citoquinas 15
IL-1*;IL-1Ra*; TNF*; IL-2*; IL-3†; IL-6*†;
GM-CSF†; TGFþ-3; G-CSF; M-CSF; factor de
células madre; factor inhibidor de leucemia;
IFN IL-8* y otras quimoquinas.
Proteína 1 inflamatoria de macrófagos.
Remodelación de tejidos 14
Estromelisina, gelatinasas; elastasa; colagenasas*†.
Inhibidor tisular de metaloproteinasas-1; transina.
Receptores de citoquinas
IL-2 (p55)*†.
IL-2; IL-3; IL-5; GM-CSF(receptor de la cadena -
c); c-kit.
Neuropéptidos
Pro-opiomelanocorticotropina; factor liberador de
corticotropina*†.
Mediadores proinflamatorios
Ciclooxigenasa tipo 2 *†.
Fosfolipasa A2 citosólica y secretada*.
Óxido nítrico sintetasa inducible.
Endotelina-1.
Gama-glutamil transferasa.
Síntesis de lípidos
Apolipoproteína.
Oncogenes
c-jun*; c-abl*; c-fms*; c-myc*; c-fos*.
Reactantes hepáticos de fase aguda
Mn superóxido dismutasa.
Proteína C reactiva; amiloide sérico A.
Complemento C2; C3; factor B.
Metalotioneninas; ceruloplasmina; lisozima.
Xantina deshidrogenasa; xantina oxidasa.
Moléculas de adhesión
ICAM-1*; ELAM*†; V-CAM-1.
Receptores
Lipoproteína de baja densidad.
FGF.
IL-1R tipo II.
Factores de crecimiento
PDGF cadena A; factor de crecimiento de
fibroblastos; factor de crecimiento de queratinocitos.
Factor de crecimiento de hepatocitos.
Factor de crecimiento nervioso.
Actividad estimuladora del crecimiento de
melanoma (gro- y) *†.
Factor de crecimiento insulinoide-1 *†.
Activina-A.
Matriz extracelular
Decorina de las células musculares lisas aórticas.
Colágeno tipo IV.
Precursor del -amiloide.
Proteína-40 de membrana.
Laminina B1 y B2.
Factores de coagulación
Fibrinógeno; factor tisular.
Activador de plasminógeno uroquinasa †.
Inhibidor tipo 1 y 2 del activador del plasminógeno.
Proteasa nexina-1†.
Otros
Proteína constitutiva de choque térmico p70.
Protein quinasa activadora p42.
Ornitina decarboxilasa.
Heme-oxigenasa.
Subunidad proteína G.
Decarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos.

6. IL-1 Y LA FIEBRE
La reacción febril suele presentarse como resultado de la exposición del cuerpo a microorganismos
infectantes, complejos inmunitarios u otras causas de inflamación.
Esta reacción se inicia por los efectos de agentes inductores externos (bacterias, polen, polvos,
vacunas, cuerpos nitrados de fenol, proteínas o productos de desintegración de éstas) o por toxinas
polisacáridas producidas por bacterias.
Estos agentes inductores estimulan la producción de pirógenos endógenos, ya se trate de mediadores
solubles o citocinas, por células de la línea monocito-macrofágica, linfocitos o células neoplásicas,
infectadas por microorganismos patógenos.
Entre las citoquinas circulantes con acción pirogénica se encuentran la IL-1, la IL-6, el TNF,
interferones, y otras. Cabe señalar que el aumento de la temperatura no se debe sólo a los efectos
farmacológicos de estos mediadores. Sino a la estimulación de diferentes estirpes celulares y a la
liberación de múltiples sustancias inflamatorias que de manera directa e indirecta, inducen múltiples
respuestas organismo (por ejemplo, formación de los reactantes de fase aguda, la fiebre, la
inflamación, etc)
La fiebre desempeña una importante función en la potenciación de la respuesta inmune.
Las citocinas circulantes probablemente no penetran en el cerebro, pero interactúan con elementos
sensoriales en el órgano vascular de la lámina terminal (OVLT) y otras regiones cercanas alcerebro,
donde promueven la síntesis de prostaglandinas E a través de la estimulación de la cicloxigenasa.
FIGURA 2. MECANISMO DE LA FIEBRE. Autoras:Dra. Lourdes B. Álpizar Caballero y Dra.
Esther E. Medina Herrera

7. CONCLUSIONES
 La IL-1 es una de las principales citocinas pro inflamatorias que modulan la respuesta
inmunataria, debida a la gran variedad de funciones que promueve y el número elevado de
células que expresan receptores para esta.
 La producción de IL-1 es estimulada por múltiples vías, durante la infección, el
lipopolisacarido es un importante estimular de la producción de IL-1, así mismo existen
productos no microbianos que estimulan su producción como la injuria tisular, sustancias
neuroactivas y otras citocinas (como el TNF).
 La IL-1 esimportante para la activación de mecanismo de defensa sistémicos, como la fiebre,
que crean un ambiente hostil para los microorganismos que están proliferando, cuando existe
una infección. Además, participa en la contención de la infección, porque es expresada por
células infectadas y células moribundas, para producir la estimulación fagocítica y evitar que
los microbios se propaguen hacia otras células.
 La producción prolonga de la IL-1 y sus múltiples efectos,pueden ser causa de lesión tisular,
por ende, es necesario la existencia de mecanismo que regulen la producción y liberación de
esta citocina.
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