El documento describe los principales mediadores de la inflamación como interleucinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13) y factor de necrosis tumoral alfa. También describe sustancias que modulan el dolor como sustancia P, prostaglandinas, colecistoquinina, histamina y serotonina. Explica que estas sustancias son liberadas por mastocitos, macrófagos y otras células durante la inflamación y juegan un papel importante en la vasodilatación, permeabilidad vascular, quimiot
Mediadores de la inflamación, sustancias moduladores del dolor,
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FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS
CARRERA DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA
A. MEDIADORES DE LA INFLAMACION
1. SUSTANCIAS PROINFLAMATORIAS.
Dentro de las sustancias proinflamatorias tenemos:
Interleucina-1: son producidos por macrófagos, monocitos y células no inmunológicas
como los fibroblastos y células endoteliales activadas durante la lesión celular, la infección,
la invasión y la inflamación. Tienen una vida media plasmática de apenas 6 minutos. Sus
acciones importantes son pirógena y activación de células T-helper. Existen dos tipos
conocidos: IL-1α y IL-1β, actúan sobre los mismos receptores, IL-1RI y IL-1RII. El IL-1RI
se le considera el receptor activo, mientras que el IL-1RII no posee una molécula de
transducción y es funcionalmente inactivo.
La IL-1α está estrechamente vinculada con las membranas celulares y actúa por medio de
contactos celulares. Ya la IL-1β está sintetizada como una proteína precursora (Pro-IL-1β),
que no es segregada en la forma activa hasta ser metabolizada por la enzima caspasa-1.
La IL-1β produce una inflamación sistémica por medio de la activación de la ciclooxigenasa-
2, con la formación de PGE2 en el hipotálamo anterior causando fiebre. También produce la
sustancia-P (SP), óxido nítrico (activando la enzima oxido nítricosintetasa) y moléculas de
adherencia endotelial. Posee una importante función en el desarrollo y en el mantenimiento
del dolor postoperatorio.
Interleucina-2 (il-2): producida principalmente por células-T-CD4, y en una menor cantidad
en las células-T-CD8+, su vida media plasmática es inferior a los 10 minutos. Actúa por
medio de los receptores IL-2Rα, IL-2Rβ y IL-2R γ, usando la vía intracelular JAK/STAT
(Familia Janus de tirosino-cinasas / factores de transcripción) para estimular el crecimiento
y la proliferación de linfocitos-T y células-B. También induce a la producción de otras
citocinas, como, por ejemplo, IFNγ y FNTβ, lo que resulta en la activación de los monocitos,
neutrófilos y células matadoras naturales.
Interleucina-4 (il-4): La IL-4 es una glucoproteína, con propiedades antiinflamatorias y que
es producida por linfocitos -T-CD4, mastocitos, eosinófilos y basófilos. Posee una acción
sobre los linfocitos -T y B, células matadoras naturales, mastocitos, sinoviocitos y células
endoteliales. Induce a la diferenciación de linfocitos -B para producir IgG e IgE, que son
inmunoglobulinas importantes en las respuestas alérgicas y antihelmínticas. Actúa sobre los
macrófagos activados reduciendo los efectos de las citocinas IL-1, FNTα, IL-6 e IL-8, e
inhibiendo la producción de radicales libres de oxígeno.
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Interleucina-6 (il-6): La IL-6 es una glucoproteína segregada por células como los
macrófagos, monocitos, eosinófilos, hepatocitos y de la glía, siendo FNTα e IL-1 potentes
inductores. Causa fiebre y activa el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, usando los receptores
α (IL-6Rα) y la subunidad gp130 (glucoproteína 130, miembros de la superfamilia de
receptor de citocina de la clase I). Tiene una relación estructural con IL-4, factor inhibidor
de leucemia, eritropoyetina y factor neurotrófico ciliar. Posteriormente a la lesión, las
concentraciones plasmáticas de IL-6 se detectan en 60 minutos, con un pico entre 4 y 6 horas,
pudiendo persistir durante 10 días. La IL-6 es una citocina pro-inflamatoria que genera la
madurez y la activación de los neutrófilos, la madurez de los macrófagos y la
diferenciación/mantenimiento de los linfocitos –T citotóxicos y de las células matadoras
naturales. Además, activa los astrocitos y la microglía, regulando la expresión de los
neuropéptidos posterior a la lesión neuronal, y contribuyendo así para su regeneración.
Interleucina-10 (Il-10): Es un polipéptido no glucosilad, sintetizado en células
inmunológicas y en tejidos neuroendocrinos y neurales. Su receptor (IL-10R) pertenece a la
familia de receptores de citocina de clase II. Inhibe las citocinas proinflamatorias,
principalmente FNT, IL-1 y la IL-6, producidas por macrófagos y monocitos activados,
estimulando la producción endógena de citocinas antiinflamatorias. Además, aumenta la
proliferación de mastocitos e impide la producción de IFNγ por las células matadoras
naturales.
Interleucina-13 (Il-13): Noestimular la proliferación de los blastocitos inducidos por clones
de linfocitos -T y no promover la expresión de CD8α en clones de linfocitos T CD4. Se trata
de una citocina antiinflamatoria producida principalmente por células-T-CD4. Actúa en
linfocitos -B y monocitos, inhibiendo la producción de óxido nítrico y de varias citocinas,
como IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, proteína inflamatoria de macrófago -1α, IFNα
y FNTα.
Factor de necrosis tumoral alfa (FNTα)
Conocido como caquectina, es una citocina pro-inflamatoria producida principalmente por
monocitos, macrófagos y linfocitos -T y su vida media plasmática sea de apenas 20 minutos,
abundan en el peritoneo y en el tejido esplénico. También está presente en las neuronas y
células de la glía, desempeñando funciones importantes tanto en la hiperalgesia inflamatoria
como en la neuropática. Se une al receptor FNTR1 y se expresa exclusivamente en neuronas
y está asociado a la mayoría de los efectos biológicos del FNTα, incluyendo las respuestas
inflamatorias y la apoptosis. Ya el FNTR2 aparece principalmente en macrófagos y
monocitos en el ganglio de la raíz dorsal, estimulando la proliferación de los linfocitos-T,
fibroblastos y células matadoras naturales. El FNTα es un potente inductor de metabolismo
muscular y caquexia, por estimular la lipólisis e inhibir la Lipoproteína lipasa.
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Factor transformador de crecimiento β(FTCβ)
Es una citocina antiinflamatoria, con cerca de 13 kDa y 112 aminoácidos en su composición.
Comprende cinco isoformas diferentes: FTCβ1 a β5. Al FTCβ1 se le encuentra en las
meninges, plexo coroides, ganglios y nervios periféricos.
El FTCβ inhibe la producción de IL-1, IL-2, IL-6 y FNT, e induce el IL-1AR. Su RNA
mensajero será inducido después de la axotomía y puede estar involucrado en un mecanismo
de retroalimentación negativa para limitar la activación glial.
El FTCβ1 también impide que los macrófagos sinteticen el óxido nítrico, estando ese último
fuertemente implicado en el desarrollo del dolor neuropático
2. SUSTANCIAS INFLAMATORIAS.
Todos los tejidos al lesionarse van a liberar mediadores de la inflamación, la fuente principal
de los mismos es el mastocito. La liberación de mediadores ocurre por distintas causas, pero
quizás la más frecuente sea la lesión directa de la célula por le agente agresivo. Cuando la
inflamación progresa y se acumulan en el foco suficientes factores activados del
complemento, el C3a y el C5a, actuando sobre receptores de membrana, inducen la
activación del mastocito y la consiguiente liberación de mediadores. Otro mecanismo de
activación se desarrolla mediante la IgE que es captada en la membrana del mastocito, ya
que éste presenta receptores para la porción Fc de esta inmunoglobulina (FceR). El antígeno
activa al mastocito cuando conecta específicamente con dos IgE contiguas sobre la
membrana el proceso se inicia en la membrana con activación de adenilato-ciclasa y de
fosfolipasa A2. La adenilato-ciclasa determina un incremento inicial de la concentración
intracitoplasmática de cAMP, mientras que la fosfolipasa ataca a los lípidos de membrana
produciendo ácido araquidónico (8, 1). También aumenta la permeabilidad de membrana al
Ca++, con lo que se incrementa la concentración de este ión en el citoplasma (8). El aumento
de la concentración de Ca++ y el del cAMP determinan la formación de microtúbulos en el
mastocito, así como el movimiento de gránulos citoplasmáticos hacia la membrana celular,
produciéndose posteriormente la fusión de los gránulos con ésta y la liberación de mediadores
al espacio extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en los gránulos,
son principalmente histamina, enzimas proteolíticas, el factor quimiotáctico del eosinófilo
(ECF-A, eosinophil chemotactic factor), factor quimiotáctico del neutrófilo (NCF, neutrophil
chemotactic factor) y heparina.
Mediadores de la inflamación
Histamina. Es un mediador que se encuentra principalmente en el mastocito y basófilo. Se
deriva, por descarboxilación, del aminoácido histidina. Actuando sobre los receptores H1
(histamina 1) de los vasos produce vasodilatación e incremento de la permeabilidad, cuando
la histamina actúa sobre receptores H2 (histamina 2) produce efectos inhibidores o
reguladores de la inflamación (2, 3).
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Enzimas proteolíticas. Son liberadas por el mastocito, quizás la más interesante sea la
kininogenasa que actúa sobre las proteínas procedentes de la sangre y denominadas
kininógenos, produciendo su ruptura en péptidos más pequeños denominados quinonas. Las
kininas inducen vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y estimulan las
terminaciones nerviosas del dolor
Factores quimiotácticos. El ECF-A incluye dos tetrapéptidos de alrededor 500 d. de peso
molecular que atraen eosinófilos al foco inflamatorio, induciendo simultáneamente la
activación de estas células. El NCF es una proteína con capacidad de atraer y activar al
neutrófilo.
Heparina. Al inhibir la coagulación, favorece la llegada al foco inflamatorio desde la sangre
de moléculas y células. Es, además, un factor regulador, por lo que será estudiado en el
apartado correspondiente.
PGE2. Produce vasodilatación y dolor. En coordinación con el factor C5a y LTB4 aumenta
la permeabilidad vascular.
LTB4. Es un factor quimiotáctico para eosinófilos, neutrófilos, mastocitos y macrófagos.
Factor activador de plaquetas (PAF: Platelets Activating Factor). Activa las plaquetas
determinando su agregación, con la liberación de mediadores por parte de estos cuerpos e
inicio de los procesos de coagulación. Produce además, vasodilatación y aumento de la
permeabilidad vascular. Es, por otra parte, un potente factor quimiotáctico y activador de
neutrófilos.
B. SUSTANCIAS MODULADORES DEL DOLOR
Sustancia P: Es un polipéptido que actúa como neurotransmisor, liberado por axones de
neuronas sensitivas a nivel medular. La estimulación eléctrica facilita la liberación de
sustancia P, mientras que los opiáceos bloquean o anulan esta liberación.
Prostaglandinas: Los radicales superóxido liberados en su síntesis son productoras de dolor,
son mediadores comunes en la inflamación y son moduladores locales presentes en todos los
sistemas del organismo.
Colecistoquinina: Coexiste con la Sustancia P en determinadas neuronas del asta posterior,
se sabe que está presente en los procesos analgésicos, se discute aun su papel, ciertos autores
le conceden una acción analgésica, otros la consideran como antagonista de los opiáceos.
Histamina. Son producidas en las plaquetas y células cebadas, es un mediador que se
encuentra principalmente en el mastocito y basófilo. Se deriva, por descarboxilación, del
aminoácido histidina. Actuando sobre los receptores H1 (histamina 1) de los vasos produce
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vasodilatación e incremento de la permeabilidad, cuando la histamina actúa sobre receptores
H2 (histamina 2) produce efectos inhibidores o reguladores de la inflamación (2, 3).
Serotonina: es sintetizado por las neuronas de los núcleos del rafe del tronco cerebral que se
proyectan en todo el sistema nervioso central, con la mayor densidad en los ganglios basales
y las estructuras límbicas. la serotonina como sus receptores están presentes en el sistema
nervioso central y en el sistema nervioso periférico, así como en numerosos tejidos no
neuronales del intestino, sistema cardiovascular y células sanguíneas. Actúa sobre los
diferentes receptores 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, y 5-HT4 que se encuentran distribuidos en el
organismo.
Bradiquinina (BQ): A actúa en el receptor B2 y levemente en el B1, se produce cuando la
calicreína la libera desde el CEPM. Se trata de un nonapéptido con la secuencia de
aminoácido Arg-Pro-Pro-Gli-Fe-Ser-Pro-Fe-Arg. Causa estimulo de nociceptores y permite
la secreción de sustancia P que se acumula en la medula ósea. Esta aumenta la permeabilidad
capilar y reduce la presión arterial.
Su acción vasodilatadora se debe en parte a la generación de PGI2 y a la liberación de NO.
Es una potente sustancia que provoca dolor, un efecto que se ve potenciado por las PG.
Calicreina: son sustancias químicas que actúan sobre la síntesis de la bradicinina, sus
precursores se encuentran en el alfa-globulina al nivel tisular.
Leucotrienos: Se originan a partir del ácido araquidónico, estos sensibilizan las
terminaciones nerviosas donde se la transmisión del dolor.
Prostaglandinas: Se producen a partir del ácido araquidónico y al igual que los leucotrienos
sensibilizan las terminaciones nerviosas y de da la percepción y transmisión de dolor.
Factor de Necrosis tumoral-alfa: Son producidas en las células cebadas estas activan las
terminaciones nerviosas para la percepción del dolor.
Interlecuquinas: producidas en las células cebadas estas activas las terminaciones nerviosas.
Las interleucinas (IL), las linfocinas, los interferones, las monocinas y las quimiocinas:
Son liberadas de células pertenecientes al sistema inmune (células cebadas), Ejercen sus
efectos a través de receptores específicos de membrana situados en las células efectoras; de
hecho, su capacidad para unirse a un tipo u otro de receptores determina su clasificación
FUENTE BIBLIOGRAFICAS
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6. UNIVERSIDAD TECNICA DE AMBATO
FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS
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