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1. CAPÍTULO 17. LA MUTACIÓN La mutación y la variación genética Tipos de mutaciones Tasas de mutación observadas

2. Nachman et al (2000) Estimate of the Mutation Rate per Nucleotide in Humans. Genetics, 156: 297- 304 Roach et al (2010) Analysis of Genetic Inheritance in a Family Quartet by Whole-Genome Sequencing. Science 328: 636-639 Vogel F (1979) Genetics of retinoblastoma. Hum Genet 52:1-54 Bibliografía complementaria

3. La paradoja del material genético: debe ser estable para poder ser transmitido, pero también debe poder cambiar para permitir la evolución. Mutación es cualquier cambio o alteración estable de la estructura del material hereditario Es la única fuente de variabilidad en una especie Es una presión sistemática: aumenta la variabilidad de la especie y la heterogeneidad genética entre poblaciones Una mutación puede afectar a unos pocos nucleótidos, fragmentos de genes, segmentos de cromosomas, conjuntos completos de cromosomas y ADN extranuclear. Algunas mutaciones determinarán una cierta ventaja para la supervivencia de sus portadores; otras darán lugar a alelos equivalentes a los ya existentes, o no tendrán ninguna trascendencia por afectar sólo a fragmentos del ADN no codificante; también pueden existir mutaciones desventajosas, por conllevar una mayor dificultad para sobrevivir, reproducirse e incluso por determinar la muerte de sus portadores. Tipos, en función de la cantidad de material genético afectado: - Genómicas (no disyunciones) - Cromosómicas - Génicas La mutación y la variación genética

4. No disyunciones Esquema de una segregación normal en una ovogénesis La no disyunción es un error en la división celular, por el cual se realiza incorrectamente la segregación cromosómica. Será hereditaria si ocurre durante la meiosis, pudiendo darse en cualquiera de las dos divisiones meióticas.

5. No disyunciones Posibles errores durante la 1ª división meiótica. Durante esta fase, ocurre la recombinación y se separan los cromosomas homólogos.

6. No disyunciones Posibles errores durante la 2ª división meiótica. Durante esta fase, se separan las cromátidas.

7. Consideremos 10.000 concepciones elegidas al azar. Alrededor de 800 presentarán anormalidades cromosómicas De estas 800: Como mínimo 140 serán 45, X. Como mínimo 110 serán 47, +16 Como mínimo 100 serán triploides Como mínimo 40 serán 47, +21 Como mínimo 20 serán 47, +18 El resto presentarán anormalidades varias De las 800 concepciones, alrededor de 750 abortarán espontaneamente: 139 de las 140 que sean 45, X. Todas las 47, +16 99 de las 100 triploides. El superviviente tendrá una esperanza de vida muy corta 35 de los 40 que sean 47, +21. Los supervivientes tendrán síndrome de Down 19 de las 20 que sean 47, +18. El superviviente tendrá una esperanza de vida muy corta La mayor parte de las que presenten anormalidades varias No disyunciones

8. Triploidía Cariotipo 69,XXX Mutaciones Genómicas Poliploidía Las mutaciones genómicas implican alteraciones en el número de cromosomas, debido a un cambio, por exceso o por defecto, bien en una serie completa de cromosomas o bien en un sólo cromosoma. Este tipo de mutaciones puede observarse al microscopio y casi siempre están originadas por errores en la división meiótica. Si se multiplica todo el grupo de cromosomas se produce un estado de poliploidía. Dentro de este grupo, el caso más habitual es la triploidía, en la cual se portan tres dotaciones cromosómicas. Cuando un gameto diploide es fertilizado por otro portador de un número de cromosomas haploide, se formará un cigoto triploide. También puede darse la poliploidía mediante la fertilización de un óvulo por dos espermatozoides. Por último, puede producirse poliploidía cuando durante las primeras fases del desarrollo de un cigoto normal, después de una duplicación de los cromosomas, no ocurra una división celular. Dependiendo del estadio de desarrollo en el que ocurra, todas o sólo una parte de las células resultantes serán poliploides. Son los mosaicos, por ejemplo (46 XY / 69 XXY)

9. Triploidía Mosaico 46XY/69XXY Mutaciones Genómicas Poliploidía Se calcula que aproximadamente entre el 1 y el 2 % de todas las concepciones en nuestra especie son triploides. Sin embargo, el efecto de este tipo de mutaciones es tan severo que más del 99 % de los cigotos resultantes mueren antes de nacer. Probablemente más del 15 % de los abortos expontáneos presentan triploidía. Sin embargo, algunos niños triploides llegan a nacer. De hecho, aproximadamente 1 de cada 10.000 nacidos vivos lo son. Su esperanza de vida en todo caso no suele superar el primer mes, dadas las graves malformaciones que presentan. Entre otros síntomas, un niño triploide muestra una cabeza muy grande con malformaciones en los huesos del cráneo, fusión de los dedos de manos y pies y malformaciones en la boca, los ojos, los genitales y otros órganos vitales.

10. Síndrome de Turner Cariotipo de (45, X) Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía La aneuploidía es el aumento o disminución en número de unos pocos cromosomas. Si se trata de un sólo cromosoma por aumento será trisomía (el individuo tiene 47 cromosomas en lugar de 46) y por decremento monosomía (el individuo tiene 45 cromosomas). En general las monosomías son letales, de modo que la mayor parte de los embriones se pierden muy precozmente. Sin embargo, esto es aplicable a los cromosomas autosómicos y al cromosoma Y, pero no al cromosoma X. Cuando llegan a nacer las afectadas, la monosomía del cromosoma X (Síndrome de Turner, codificada como 45, X) da lugar a mujeres que alcanzan la vida adulta con una calidad de vida aceptable, aunque presentan aspecto infantil, algunos problemas en los ovarios, con infertilidad y a veces problemas en la aorta.

11. Síndrome de Down Cariotipo de trisomía 21 Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Entre las trisomías, destaca el síndrome de Down, ya que es la única trisomía autosómica en la que los individuos pueden llegar a la edad adulta. Corresponde a una dotación triple del cromosoma 21 (codificado como 47, +21).

12. Síndrome de Down Norma lateral de joven normal y joven (47, +21) Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Aparece en aproximadamente 1 de cada 900 nacidos vivos. Los individuos con este síndrome se caracterizan por tener en general un cráneo ancho y más aplanado de lo habitual por su parte posterior. Los párpados muestran un pliegue de epicanto, parecido al de muchos asiáticos. La lengua puede sobresalir de la boca, haciendo que ésta permanezca abierta. Hay retraso del crecimiento corporal, del comportamiento y del desarrollo mental y un 40% de los afectados tienen malformaciones cardíacas congénitas. Además, son propensos a las infecciones respiratorias y a enfermar de leucemia con una frecuencia 15 veces superior a lo normal.

13. Síndrome de Down Pliegue epicantal en un niño (47, +21) Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía

14. Síndrome de Patau Trisomía (47, +13) Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Existen otras trisomías autosómicas con las que puede llegar a nacer el niño y vivir durante unos pocos meses. Es el caso de la trisomía del par 13 (47, +13) o síndrome de Patau (1/12000, sólo el 5% vive 1 año, 1 sólo caso llegó a los 33 años), y la trisomía del par 18 (47, +18), o síndrome de Edwards.

15. Síndrome de Edwards Trisomía (47, +18) Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía

16. Síndrome de Klinefelter Principales características de (47, XXY) Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Sin entradas Poco vello Desarrollo de pechos Patrón de vello púbico femenino Pequeño tamaño testicular Lampiños Hombros estrechos Caderas anchas Largos brazos y piernas Las trisomías de los cromosomas XY dan lugar a capacidades de supervivencia muy superiores a las trisomías autosómicas, ya que en general los individuos alcanzan la edad adulta sin graves problemas. Son tres las combinaciones posibles, XXY (Síndrome de Klinefelter, 47, XXY), XYY (47, XYY) y XXX (47, XXX).

17. En los cambios incluidos dentro de este grupo, sólo se encuentra alterada una parte de la estructura de un cromosoma, sin variar el número total de cromosomas. Cuando el cambio es sustancial, pueden observarse al microscopio. Se incluyen como mutaciones de cromosomas las translocaciones y el entrecruzamiento desigual, aunque son más bien mecanismos mediante los cuales aparecen mutaciones, como la no disyunción entre las mutaciones genómicas. Puede ocurrir que se de una transferencia de un fragmento de un cromosoma a otro no homólogo. Esta alteración se denomina translocación y puede ser de dos tipos: translocación recíproca o translocación robertsoniana. Se dice que una translocación es recíproca cuando se da un intercambio de fragmentos entre los dos cromosomas no homólogos. Si los dos cromosomas se separan durante la meiosis, el resultado en los gametos puede ser la falta de algún fragmento importante de alguno de los dos cromosomas involucrados o por el contrario la presencia de algún gen en dosis doble, de modo que pueden aparecer síntomas negativos en la descendencia. Se dice que una translocación es robertsoniana cuando se unen dos cromosomas por sus centrómeros, de modo que, en general, se pierden los brazos cortos de ambos. Si ocurre durante la meiosis, entre la descendencia posible aparecerán trisomías y monosomías de uno u otro cromosoma. En realidad las trisomías serán parciales, ya que muchas veces sólo se encontrará repetido el brazo largo del cromosoma. Mutaciones de cromosomas Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas

18. Leucemia mieloide aguda Cariotipo y células leucémicas Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca La leucemia mieloide aguda, LMA, es un tipo de cáncer producido en las células de la línea mieloide de los leucocitos, caracterizado por la rápida proliferación de células anormales que se acumulan en la médula ósea e interfieren en la producción de glóbulos rojos normales. La LMA progresa rápidamente y puede ser fatal en semanas o meses si no es adecuadamente tratada. En algunos casos se desencadena por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22.

19. Translocación robertsoniana Cariotipo 45,XX,der(13;14)(q10;q10) der: cromosoma reordenado q10: unión centromérica del brazo largo Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Suele observarse este tipo de translocación entre los cromosomas 14 y 21. Entre la descendencia de los afectados puede aparecer una forma heredable de síndrome de Down. De hecho, un 5 % de los casos de síndrome de Down son debidos a una translocación de este tipo y se corresponden con una trisomía del brazo largo del cromosoma 21.

20. Entrecruzamiento desigual Posible efecto de sucesivos entrecruzamientos desiguales Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual A veces el intercambio de material entre cromosomas en la meiosis puede presentar errores, dándose uniones por regiones no homólogas, quizás debido a alguna similitud en las secuencias. En ese caso, un cromosoma puede terminar portando un exceso de material y el otro un defecto.

21. La hemoglobina Genes responsables de las diferentes subunidades de la hemoglobina Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Cromosoma 11 Cromosoma 16 Es uno de los posibles mecanismos de aparición de los diferentes genes responsables de las subunidades de la hemoglobina

22. Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Cri du chat Deleción Debido a una translocación, un entrecruzamiento desigual, la rotura de un cromosoma o a otros errores ocurridos durante la meiosis, puede darse una pérdida de parte de un cromosoma. Esta alteración se conoce como deleción. Existen varias enfermedades genéticas originadas por deleciones. Una de ellas es el síndrome del maullido de gato.

23. Cri du chat Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción El nombre de esta enfermedad genética deriva del grito lastimoso más o menos continuo de los niños afectados durante los primeros meses de vida. La apariencia en esta época es de una cara redondeada con ojos muy anchos. Se caracteriza también por pliegues epicantales de los párpados, que cubren los extremos interiores de los ojos, orejas de inserción baja y un desarrollo anormal de la glotis y la laringe. A menudo presentan malformaciones gastrointestinales y el ritmo de crecimiento es lento, pero sobre todo presentan un severo retraso mental. No obstante, la condición no es letal. El síndrome se debe a una pérdida sustancial del brazo corto del cromosoma 5. Esta mutación se comporta como dominante, de modo que basta que uno de los dos cromosomas 5 presente la deleción para que el individuo manifieste los síntomas.

24. Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Genealogía de Cri du chat Cri du chat

25. Retinoblastoma Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Genealogía de retinoblastoma mostrando un caso sin penetrancia Esta condición, se caracteriza por tumores malignos de ojos en niños, detectándose entre las edades de 1 y 3 años generalmente, pero siempre antes de los 7. Aparece en aproximadamente 1 de cada 25.000 nacidos vivos. Afecta a los conos, las células de la retina que captan los colores y puede ser unilateral o bilateral, es decir, pueden aparecer tumores en uno o los dos ojos. Si es bilateral, es siempre heredable y se debe a una deleción en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.1). Si es unilateral, sólo una parte de los casos son heredables y tienen como origen la deleción.

26. Retinoblastoma Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Leucocoria en un niño con retinoblastoma Si los tumores son eliminados precozmente, no vuelven a aparecer en edades posteriores, de modo que los individuos pueden crecer y tener hijos con normalidad.

27. Retinoblastoma Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Retinoblastoma calcificado por quimioterapia

28. Retinoblastoma Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Tumor originado por retinoblastoma Si no se trata a tiempo, el cáncer se expande a lo largo del nervio óptico hasta el cerebro, pudiendo aparecer también metástasis en el esqueleto, hígado y otros órganos, produciendo la muerte.

29. En la duplicación se da un incremento de la longitud de un cromosoma por la repetición de un segmento del mismo o de otro cromosoma. Existen diferentes mecanismos por los cuales pueden aparecer duplicaciones. Entre ellos, ya se han citado la translocación y el entrecruzamiento desigual. También es posible que se de un apareamiento incorrecto por deslizamiento de las cadenas de ADN complementarias durante su replicación en la meiosis. Este puede ser uno de los mecanismos por los cuales puede haber aparecido la enorme variabilidad y el alto grado de polimorfismo de los microsatélites y los minisatélites. Puesto que son secuencias idénticas repetidas una serie de veces, siguen siendo complementarias y por tanto se pueden hibridar, aunque se de un desplazamiento de una o varias subunidades. Existe un aspecto de la duplicación, sobre todo cuando implica a fragmentos codificantes, que presenta un interés evolutivo muy notable. La duplicación origina un aumento en la cantidad de ADN; por tanto, aparecen nuevos genes que estarán sujetos a su vez a cambios mutacionales que modifiquen sus secuencias, mientras que los genes antiguos pueden continuar más o menos inalterados y con sus funciones originales, seguramente necesarias. Por ello, el rango de funciones implicadas en los productos de una familia de genes puede verse considerablemente ampliada y diversificada, aumentando posiblemente la eficacia de sus portadores ante las presiones ambientales. Probablemente este proceso ha jugado un papel muy importante en la diferenciación evolutiva. Duplicación Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación

30. Duplicación Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación La hemoglobina Existe la evidencia de que los genes que codifican para las cadenas de hemoglobina γ, β, δ y ε, que se encuentran muy próximos en el cromosoma 11, y las cadenas α y ζ, que se encuentran en el cromosoma 16, se originaron por duplicación de una secuencia original de ADN.

31. La hemoglobina Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Zeta, Epsilon

32. La hemoglobina Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Origen estimado de las cadenas De hecho, si se comparan las moléculas implicadas en el transporte de oxígeno en los vertebrados, se observa una tendencia a complicar la estructura de la proteína mediante la aparición de diferencias entre las subunidades por duplicaciones génicas.

33. El cromosoma 7 de humanos y chimpancés Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Otro modelo de mutación cromosómica es la inversión. En este caso un segmento de un cromosoma puede darse la vuelta de modo que cambie completamente su secuencia. Existen un gran número de inversiones de diferentes tamaños en el ADN humano. Así, por ejemplo, si se comparan las secuencias de los cromosomas 7 humano y su equivalente en el chimpancé, resulta evidente que un gran fragmento del cromosoma 7 se encuentra invertido. Visualización mediante FISH (Hibridación Fluorescente In Situ) de un cromosoma 7 humano y su equivalente en el chimpancé

34. Se incluyen dentro de este grupo aquellos cambios en el material hereditario que afectan a uno o unos pocos nucleótidos, de modo que en ningún caso son apreciables con un microscopio óptico. Las variaciones que pueden ocurrir a este nivel son la sustitución, la inserción y la deleción. Por sustitución se entiende el cambio de una base por otra en un triplete de ADN. Puesto que el código es redundante, algunas sustituciones no tendrán efectos sobre la síntesis de proteínas, pero otras darán lugar a la inserción de un aminoácido diferente dentro de la secuencia polipeptídica. Mutaciones de genes Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Génicas Sustitución

35. La anemia falciforme Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Génicas Sustitución La cadena β de la hemoglobina cuenta con 146 aminoácidos. Cuando un cambio genera lisina en la posición 6, se produce la cadena C, con unos síntomas clínicos leves. Pero si una mutación produce el cambio de ácido glutámico a valina en esta misma posición, la convierte en una hemoglobina anormal, que cuando no transporta oxígeno se vuelve insoluble, de modo que tiende a polimerizarse formando unas largas estructuras tubulares que presionan las membranas celulares deformando los eritrocitos.

36. La anemia falciforme Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Génicas Sustitución Estos eritrocitos se rompen fácilmente, de modo que pasan a tener una vida media de unas pocas semanas en lugar de los cuatro meses habituales.

37. La anemia falciforme Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Génicas Sustitución Como las células destruídas no se pueden reponer con la misma celeridad, el resultado de este proceso es la anemia.

38. La anemia falciforme Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Génicas Sustitución Los afectados por anemia falciforme son propensos a las insuficiencias cardíacas por la consiguiente sobrecarga del aparato circulatorio. Además, las células deformadas en forma de hoz quedan atrapadas en los capilares, determinando un agotamiento del oxígeno, lo que provoca que todavía más células se destruyan, ocurran daños importantes en los tejidos con llagas y ulceraciones, infecciones y episodios periódicos de intenso dolor. Puesto que afecta a numerosas regiones y órganos del cuerpo, si no es tratada puede desembocar en la muerte.

39. DQA1*0101 GGA GAT GAG GAG TTC TAC GTG GAC CTG GAG DQA1*0102 --- --- --- C-- --- --- --- --- --- --- DQA1*0103 --- --- --- C-- --- --- --- --- --- --- DQA1*0201 --- --C --- --- --- --T --- --- --- --- DQA1*0302 --- --C --- --- --- --T --- --- --- --- DQA1*0401 --- --C --- C-- --- --- --- --- --- -G- DQA1*0101 AGG AAG GAG ACT GCC TGG CGG TGG CCT GAG DQA1*0102 --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DQA1*0103 -A- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DQA1*0201 --- --- --- --- -T- --- AA- -T- --- CT- DQA1*0302 --- --- --- --- -T- --- -A- -T- --- CT- DQA1*0401 --- --- --- --- -T- --- T-T -T- --- -TT DQA1*0101 TTC AGC AAA TTT GGA GGT TTT GAC CCG CAG DQA1*0102 --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DQA1*0103 --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- DQA1*0201 --- CA- -G- C-- A-- --- --- --- --- --A DQA1*0302 --- C-- -G- --- A-- A-A --- --- --- --A DQA1*0401 T-- --A C-- --- A-- --- --- --- --- --A Alelos HLA-DQA1 Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Génicas Sustitución No obstante, no siempre un cambio en la secuencia de ADN provocará cambios desastrosos para el organismo. Algunos cambios pueden ser ocasionalmente ventajosos o simplemente neutrales. De hecho, la evolución implica la acumulación de cambios que causan ventajas en la adaptación de los organismos a su medio ambiente. En el cuadro se muestra una parte de la secuencia que incluye los codones 31 al 60, sobre un total de 233, de algunos alelos del gen HLA-DQA1. Los guiones implican que no hay ningún cambio respecto a la primera secuencia de referencia.

40. Existe también la posibilidad de que se de una inserción de una nueva base o la deleción de otra preexistente. En ambos casos se producirán cambios en la secuencia de aminoácidos a partir de dicho punto. Dado que los nucleótidos se leen en grupos de tres, la inserción o la deleción de un nucleótido supone un desplazamiento en la pauta de lectura, modificándose completamente la sucesión de aminoácidos que surja a partir de ese punto. Mutaciones de genes Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Génicas Sustitución Inserción Deleción

41. Talasemias Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Génicas Sustitución Inserción Deleción Si se inserta un nucleótido (T) en la posición señalada por la flecha en la cadena β de la hemoglobina, se detendrá la síntesis en el quinto aminoácido. En este caso, no se producirá cadena β y el individuo mostrará una enfermedad grave conocida como beta-cero- talasemia, en la que se manifiesta una severa anemia desde los primeros años de vida. Si el individuo no recibe transfusiones periódicas de sangre muere al cabo de poco tiempo. También pueden aparecer otros síntomas en grado variable, como la hipertrofia del bazo.

42. Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Génicas Sustitución Inserción Deleción Según Roach et al (2010), la tasa promedio de mutación por posición, generación y dotación haploide es de 1,1 x 10-8. Obtuvieron esta estimación a partir de la secuencia completa del genoma de una familia de 4 miembros, los padres y 2 hijos. Previamente, a partir de la comparación de pseudogenes en humanos y chimpancés, Nachman et al (2000), obtuvieron una estima de 2,5 x 10-8 por genoma diploide, un valor casi idéntico. El rango será, por tanto, entre 2,2 y 2,5 x 10-8 por nucleótido para el genoma de un individuo. Estos valores implican unas 155-175 mutaciones puntuales por individuo. Las no disyunciones, por otra parte, parecen ocurrir con una frecuencia de alrededor de 8 por cada 100 concepciones, como ya se ha mencionado. Para una condición concreta, las tasas variarán en función del mecanismo implicado en la mutación y del tamaño del fragmento de ADN afectado. Tasas de mutación estimadas

43. Tasas de mutación estimadas Mutaciones Genómicas Poliploidía Aneuploidía Cromosómicas Translocación recíproca robertsoniana Entrecruzamiento desigual Deleción Duplicación Inversión Génicas Sustitución Inserción Deleción Carácter Tasa de mutación (47, +13) 2,7 . 10-5 (47, +18) 7,3 . 10-5 (47, +21) 5,8 . 10-4 (47, XXX) 5,9 . 10-4 (47, XXY) 5,7 . 10-4 (47, XYY) 5,1 . 10-4 Translocaciones robertsonianas (promedio) 1,0 . 10-4 Translocaciones recíprocas (promedio) 4,3 . 10-4 Distrofia muscular de Duchenne 6,7 . 10-5 Síndrome del maullido de gato 5,0 . 10-5 Acondroplasia 1,0 . 10-5 Aniridia 2,6 . 10-6 Distrofia miotónica 9,5 . 10-6 Retinoblastoma 8,0 . 10-6 Acrocefalosindactilia 3,5 . 10-6 Osteogénesis imperfecta 1,0 . 10-5 Neurofibromatosis 7,3 . 10-5 Hemofilia A 4,4 . 10-5 Minisatélites 1,0 . 10-2 Microsatélites 1,1 . 10-3 Inserciones Alu 2,3 . 10-9

44. La amniocentesis La amniocentesis es una prueba usada para el diagnóstico prenatal que se realiza preferentemente entre las semanas 15 y 18 de embarazo. Con apoyo de ultrasonidos (ecografía), para evitar en los posible daños al feto, se toma una muestra de líquido amniótico. En el fluído amniótico hay restos de tejido del embrión. Se separan las células del resto de componentes y pueden llevarse a un medio de cultivo para analizar mutaciones genómicas o cromosómicas, o bien obtener el ADN para analizar mutaciones génicas.

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