Professor Sanchez de Toledo apresenta palestra sobre cancer infantil na Europa

1. ONCOLOGIA E HEMATOLOGIA PEDIÁTRICA.
ESTADO DE ARTE
José Sánchez de Toledo i Codina
Hospital Materno Infantil Vall d’Hebron
Barcelona

2. Edvard Munch
1863–1944

3. - Proliferação celular descontrolada
- Diferenciação anormal
- Invasão de tecidos circundantes
- Capacidade de metástase
CÂNCER

4. Kasimir Malevich
1878-1935

5. Quais são os pontos de interesse?
- Prioridades políticas
- Incidência
- Sobrevivência
- Organização dos cuidados
- Ensaios Clínicos
- Acesso a novos medicamentos
- O financiamento da investigação

6. National Paediatric
Oncology Study groups
AIEOP-Italy
BFM-Austria
BFM-Germany-Switzerland
COALL-Germany
CPH- Czech Republic
DCOG-Netherlands
EORTC-Belgium,France
FRALLE-France
NOPHO-
Norway,Sweden,Finland,
Denmark
UKCSG-UK
SEHOP- SPAIN
EBMT Paediatric
Committee
Clinical Trial Groups
E-NAIL
EpSSG
SIOP Neuroblastoma
EURAMOS
European HD
EWOG-MDS
Euro-Ewings
I-BFM
ITCC
LCH trials
NHL
SIOP Brain tumors
trials
SIOP Wilms tumor
SIOPEL
COMUNIDAD EUROPEA DE ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA
EMEA Ped
TEDDY Task force
in Europe for drug
development in young
- ExPO-r-NET
Europe
Comunidade Europeia de Oncologia Pediátrica

8. CASOS REGISTRADOS EN EL RNTI-SEHOP, 1980-2012
11%
36%
29%
25%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
0 1-4 5-9 10-14
Edad
0 1-4 5-9 10-14
40
35
30
25
20
15
10
5
0
11%
%
36%
29%
25%
* Primeira causa de morte por doença após
o primeiro ano de vida
Total casos registrados
1980-2012 = 26.576
• 1980-2014
0-19 a = 26.576
0-14 a = 25.412
15-19 a = 1.164
Niñas
43%
Niños
57%
0-14 años

9. Leucemias 25%
Células germinales 3%
STB 8%
Renales 6%
Otros tumores 6%
SNS 10%
Hepáticos 1%
Óseos 8%
Retinoblastomas 3%
Epiteliales 2%
Linfomas 14%
SNC 20%
CASOS REGISTRADOS EN EL RNTI-SEHOP POR GRUPO DIAGNÓSTICO
0-14 años, 1980-2012, excluidos no clasificables en la ICCC

11. LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN: TUMORES NEURALES Y SARCOMAS
El Neuroblastoma y el Rabdomiosarcoma
son dos de los tumores sólidos más
prevalentes en niños
Los casos de riesgo bajo o intermedio
tienen un pronóstico favorable
Pero los casos de alto riesgo tienen una
supervivencia inferior al 40% debido a
que no responden a las terapias
convencionales

12. Quais foram as causas?
- Quimioterapia
- Tratamento multidisciplinar
- Cuidado para vários profissionais
- Ensaios clínicos
- Colaboração Internacional & Nacional
- Famílias
estudos colaborativos

13. LÍNEAS PRINCIPALES DE INVESTIGACIÓN Y PROYECTOS ASOCIADOS
• OBJETIVOS SECUNDARIOS :
- Melhorar o diagnóstico pela identificação de novos marcadores prognósticos
• OBJETIVO PRINCIPAL:
- AUMENTAR a sobrevivência e qualidade de vida de pacientes com câncer pediátrico
- Melhorar o tratamento através da identificação de novos alvos terapêuticos e desenvolvimento de
medicamentos novos, mais potentes e específicos
- Personalizar e individualizar o tratamento de modo a permitir uma medicina de precisão
OBJETIVOS DO GRUPO

14. Renacimiento S XV-XVI

15. J.Vermeer

16. Jan Verkolje
1650-1693
Anton van Leeuwenhoek
1632-1723

17. 1632-1723

18. J. Baptiste
Morgagni
1682 -1771

19. 1761

20. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, et al. Temporary remissions
in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist
4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;
238:787–793.
Aminopterina Remissió en LLA

21. Pui, C.-H. et al. N Engl J Med 2006;354:166-178
Kaplan-Meier Analyses of Event-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) in 2628
Children with Newly Diagnosed ALL

22. Berthe Morisot
1841-1895

23. E. Donnall Thomas
1920 - 2012
1990 Nobel Laureate

24. Progenitores hematopoyéticos
Células CD34+

25. GETMON
(Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños)
CIC N
H. Vall d'Hebrón (Barcelona) 1057+40
H. del Niño Jesús (Madrid) 766
H. Sta Creu i St Pau (Barcelona) 432
H. Infantil "La Fe" (Valencia) 430
H. La Paz (Madrid) 419
H. Virgen del Rocío (Sevilla) 276
H. Reina Sofia (Córdoba) 1 262
H. Ramón y Cajal (Madrid) 1 226
H. Marqués Valdecilla (Santander) 207
H. Carlos Haya (Málaga) 134
H. Gregorio Marañón (Madrid) 51
H. Universitario (Salamanca) 1 40
H. Clínico (Santiago Compostela) 32
H. Donostia 22
H. Clínico (Valencia) 1 16
HUC de Asturias N 10
H. San Joan de Deu (Barcelona) 1 93*
H. Cruces (Baracaldo) 1 73*
H. 12 de Octubre (Madrid) 1 56*
Clínica Univ. de Navarra 1 18*
HUC La Laguna. Tenerife N 4*
H. Miguel Servet (Zaragoza) N 1*
TOTAL 4625+40 Octubre 2013
Programa Pediátrico Vall d’Hebron
Inicio año 1984
Nº de TPH
Autólogos: 472
Alogénicos: 626
- de hermano HLA-idéntico: 28
- de donante alternativo: 353
- de DNE (mo, sp): 137
- de DNE (scu): 146

26. Quais são os pontos de interesse?
- Prioridades políticas
- Incidência
- Sobrevivência
- Organização dos cuidados
- Ensaios Clínicos
- Acesso a novos medicamentos
- O financiamento da investigação

27. Destaques
- Equidade de acesso a uma saúde melhor
- Tratamento especializado e multidisciplinar
- Equilíbrio entre centros de referência e de apoio
local
- A colaboração com os pais e os pacientes.
A organização da assistência

28. Centros especializados caracterizados por:
- Realizar o processo de diagnóstico
- Planear e prescrever o tratamento
- Realizar aspectos tecnicamente complexos do tratamento
- Desenvolver ensaios clínicos
- Realizar educação e formação
Centros de Referência

29. Specialist
Centre
Red de Cuidados compartidos
Hospital
Local
Centro de
Referencia
Algunos aspectos de los cuidados pueden ser administrados localmente, de
acuerdo a protocolos consensuados.

30. Redes de Excelência
Colaboraçaõ entre Centros de Referência para:
Registros de Câncer
Ensaios clínicos
Investigaçaõ traslacional

31. Specialist
Centre
Hospital
Local
Cento de
Referencia
Specialist
Centre
Hospital
Local
Centro de
Referencia
Specialist
Centre
Hospital
Local
Centro de
Referencia
Specialist
Centre
Hospital
Local
Centro de
Referencia
Specialist
Centre
Hospital
Local
Centro de
ReferenciaGrupo
Nacional
Grupo
Nacional
Grupo
Nacional
Red Europea de Excelencia
Tratamiento e Investigación

32. Quais são os pontos de interesse?
- Prioridades políticas
- Incidência
- Sobrevivência
- Organização dos cuidados
- Ensaios Clínicos
- Acesso a novos medicamentos
- O financiamento da investigação

33. Ensaios clínicos em oncologia
pediátrica
 Aumentam a sobrevivência
 Representam os “standard dos cuidados”
 Habitualmente náo sáo comerciais (Académicos)
 Baseados no acordo professional e na cooperaçáo&
cooperación
 Deficitariamente financiados

34. RESULTADOS DE LA ASISTENCIA: PROTOCOLIZACIÓN TERAPÉUTICA
1990-92 vs 2002-06%pacientes
protocolitzados
40
71
32
51
13
38
3
52
35
27
39
21
0
61
79
76 74
42
62
24
71
65
70
56
40
22
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Todos
LLA
LH
LN
H
SN
C
SN
S
R
etinobl
R
enales
H
epatic
Ó
seos
STB
C
elgerm
C
ary
epit
1990-92 2002-06
Fuentes: RNTI-SEHOP

35. Survival curves for cancer patients diagnosed at age 0-14 in Europe
The ACCIS project (funded by EU & IARC)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
1970s 1980s 1990s
Years since diagnosis
West East
Survival of children with cancer shows continued
improvement but less so in Eastern Europe, where entry into
clinical trials is less common

36. Ensayos Clínicos en oncología
pediátrica
Han de ser internacionales
Para incrementar la supervivencia del
60% →70% se necesitan > 1000 pacientes
en un ensayo clínico.
Un ensayo en LLA en un gran país Europeo (~
60 m población) necesitaría incluir pacientes
durante > 5 – 6 años
Otros diagnósticos pueden necesitar de mucho
mas tiempo

37. European Clinical Trial Directive: applicable from May 2004

39. Insurance costs related to patients in EORTC
clinical trials
€40
€60
€80
€100
€120
€140
€160
€180
€200
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Millares
Cost/year

40. • Quais são os pontos de interesse?
- Prioridades políticas
- Incidência
- Sobrevivência
- Organização dos cuidados
- Ensaios Clínicos
- Acesso a novos medicamentos
- O financiamento da investigação

41. Considerações generais generales sobre
os fármacos em pediatria
Falta de interesse no desenvolvimento de
novas drogas ( escasso incentivo comercial)
Problemas relacionados com as indicações
Desaparição de fármacos por razoes
financeiras

42. • A maioria das drogas usadas naõ dispõem da
la autorizaçaõ para o seu uso en crianças
• Somente 2 / 26 novos fármacos aprovados
pela EMEA entre 1995 – 2002 dispoem de
dados pediátricos
• O atraso en el acceso a novas drogas reduz a
possibilidad de melhorar o tratamento
Situaçaõ actual das drogas de
uso en crianças com câncer

43. T.A.Yap.Nat Rev Cancer 10 (2010) 514
FARMACOS Y DIANAS

44. NUEVA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN – MARCO EXPERIMENTAL
Resección del tumor
Niños y adolescentes con
tumores refractarios o con
recaídas.
Transplantes en ratones
humanizados
Análisis Molecular del
tumor:
-WES
- RNAseq
-IHC, FISH
-Array de metilación
-Array de miRNAs
-Marcadores
inmunomoduladores
Terapias personalizadas
en función del análisis
molecular
Ratón Avatar
Uso de terapias que han funcionado
en los ratones. Inclusión del
paciente en ensayos clínicos
Análisis Bioinformático,
interpretación de los
datos y sugerencia del
tratamiento

45. Quais são os pontos de interesse?
- Prioridades políticas
- Incidência
- Sobrevivência
- Organização dos cuidados
- Ensaios Clínicos
- Acesso a novos medicamentos
- O financiamento da investigação

46. - Melhor diagnóstico
- Classificação prognóstica em relação ao risco.
- Individualização do tratamento
- Novas drogas para novos alvos terapêuticos
- Medicina de precisão
Biologia molecular

47. 1971

48. Michael Bishop
1936
Harold Varmus
19391989

49. Herència
Radiació
Virus
el càncer és una malaltia genètica
En el càncer s'altera l'estructura de l'A
Substàncies
químiques

50. oncogèn mutat/fet malbé
cèl·lula cancerosa
cèl·lula normal
Protooncogen normal
Gens que regulen
el creixement de la
cèl·lula
S'acceleren el
creixement i
la divisió cel·lular
Gens que que promouen el càncer: els oncogèns

51. cèl·lula cancerosa
cèl·lula normal
Gens protectors: els gens supressors de tumor
Deixa inactius als gens supressors

52. La aparición de un cáncer y la
resistencia a la terapia es debida
a múltiples factores
casp
8
casp
3
Expresión alterada de oncogenes
o genes supresores tumorales
Desregulación del
ciclo celular
Incapacidad para la
diferenciación
Alteraciones en las vías de
muerte celular
Nuestra estrategia es desarrollar nuevos tratamientos personalizados que afecten
a algunos de los factores mencionados mediante el desarrollo de TERAPIAS
MOLECULARES ESPECÍFICAS
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN: TUMORES NEURALES Y SARCOMAS

53. El grupo de investigación ha identificado
algunos factores moleculares cruciales
para la malignización de los tumores.
ANTECEDENTES DEL GRUPO – DESARROLLO DE NUEVAS DROGAS ANTI-
ONCOGÉNICAS

54. * El bloqueo farmacológico de estos factores moleculares conduciría a
una disminución del crecimiento del tumor y a una menor formación
de metástasis. Por lo tanto, su aplicación podría conducir a unos
mayores índices de supervivencia.
ANTECEDENTES DEL GRUPO – DESARROLLO DE NUEVAS DROGAS ANTI-
ONCOGÉNICAS

57. “Cure is not enough”
Giulio d’ Angio

58. Sobreviventes. Quantos são?
 1:680 adultos, entre 20 - 50 anos de idade é
um sobrevivente de câncro na infância
Robison LL et al. Long term outcomes of adult survivors of
childhood cancer. Cancer 2005; 104 (11 suppl) 2557-64)
 Dados dos EUA sugerem que há mais de
328.000 sobreviventes de câncer
 Na UK, a populaçao de adultos sobreviventes de
câncer infantil aumenta a cada ano por 850-900
casos

59. Possíveis consequências do
tratamento
- Segundas neoplasia
- Problemas de crescimento e hormonal
- Fertilidade prejudicada
- Danos a órgãos: coração, rim, etc.
- Deficiência neurocognitiva
- Problemas sociais e educacionais.

60. Conclusiones
Existem demasiados problemas
Importância de da CE
Importância do papel de SIOP Europa
Europa e de grupos nacionais (SEHOP)
Resolver as diferencias Este : Oeste
Uma populaçao de 500 milhões
representa uma poderosa base para a
investigaçaõ clínica.
…mas fazem falta recursos e
organizaçõesciones para dar resposta
a estes desafíos.

63. Servei d’Oncologia i
Hematologia
Pediàtrica
Hospital Infantil Vall
d’Hebron
MUITO OBLIGADO

64. “Laboratorio de investigación traslacional en el cáncer
de la infancia y la adolescencia”
Jefe de Grupo: Dr. José Sánchez de Toledo Codina

65. NUEVA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN – DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS
Proyecto de investigación:
Aplicación de nuevas terapias basadas en evidencias
moleculares para el tratamiento de pacientes con tumores
pediátricos refractarios o en recaída

66. MUCHAS GRACIAS

69. TOTS ELS TUMORS. SUPERVIVÈNCIA A 5 ANYS, PER COHORTS
Catalunya, 1980-2004
% Supervivència a 5 anys del diagnòstic
Risc de mort als 5 anys següents al diagnòstic
* Probabilitat acumulada de mort a 5 anys del diagnòstic
%Supervivènciaa5anysdeldiagnòstic
Anys de diagnòstic
Risc de mort*
disminueix 49%
Supervivència
augmenta 21 punts (36%)
57
66
72
76 78
43
34
28
24 22
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
80-84 85-89 90-94 95-99 00-04
Font: RNTI-SEHO
Cohorts
diagnòstic N
80-84 497 57 ( 53 - 62 )
85-89 606 66 ( 62 - 69 )
90-94 670 72 ( 68 - 75 )
95-99 636 76 ( 73 - 79 )
00-04 668 78 ( 75 - 81 )
TOTAL 3077
5 anys
% Supervivència

71. Casos registrados en el RETI-SEHOP por el Hospital Vall d'Hebron, 0-19 años
Es el hospital que más casos registrados tiene en el RETI-SEHOP (el 12%)
1980-2014 Total casos: 3.060
2014 Total casos: 117
Distribución de los casos por grupo de edad
Distribución de los casos por grupo diagnóstico
Grupos de edad
%Porcentaje

72. 5.736 (26,2%)
2.902 (13,2%)
4.448 (20,3%)
2.246 (10,3%)
662 (3,0%)
1.334 (6,1%)
296 (1,4%)
1.526 (7,0%)
1.545 (7,1%)
709 (3,2%)
444 (2,0%)
64 (0,3%)
0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000
XII Otras y no especificadas
XI Melanomas y epiteliales
X Células germinales
IX STB
VIII Óseos
VII Hepáticos
VI Renales
V Retinoblastomas
IV SNS
III SNC
II Linfomas
I Leucemias
CASOS REGISTRADOS EN EL RNTI-SEHOP POR GRUPO DIAGNÓSTICO
0-14 años, 1980-2012, excluidos no clasificables en la ICCC

73. RNTI-SEHOP. Sevilla, 23-25 de mayo de 2013
CASOS REGISTRADOS EN EL RNTI-SEHOP POR GRUPO DIAGNÓSTICO
0-14 años, 1980-2012, excluidos no clasificables en la ICCC
Total casos = 21.912
5.736 (26,2%)
2.902 (13,2%)
4.448 (20,3%)
2.246 (10,3%)
662 (3,0%)
1.334 (6,1%)
296 (1,4%)
1.526 (7,0%)
1.545 (7,1%)
709 (3,2%)
444 (2,0%)
64 (0,3%)
0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000
XII Otras y no especificadas
XI Melanomas y epiteliales
X Células germinales
IX STB
VIII Óseos
VII Hepáticos
VI Renales
V Retinoblastomas
IV SNS
III SNC
II Linfomas
I Leucemias

74. ONCOLOGIA E HEMATOLOGIA PEDIÁTRICA.
ESTADO DE ARTE
José Sánchez de Toledo i Codina
Hospital Materno Infantil Vall d’Hebron
Barcelona
Distrito 4550 Rotary E-Club da Bahia e RC da Bahia

75. Sir Percival Pott 1713-1788
Chirurgical Observations Relative to the Cataract, the Polypus of the
Nose, and the Cancer of the Scrotum, the Different Kinds of Ruptures,
and the Mortification of the Toes and Feet . London, 1775

76. • A sarcoma involving the jaws in African children.
Br J Surg. 1958 Nov;46(197):218-23.
• Malignant lymphoma in African children. A clinical syndrome.
Cancer. 1961 Mar-Apr;14:258-69
• The african lymphoma: preliminary observations on response to therapy.
Cancer. 1965 apr;18:399-410.

77. 1798 -
1866
1832
1865

78. William Thomas Morton
1819 - 1868
éter sulfúricoLetheon
1846

79. "All cells come from other cells... Where a cell originates it must have been
preceded by another cell, just as animals are produced only by other animals
and plants by other plants."
Rudolf Virchow 1821-1902
“Cellular Pathology”1858

80. Joseph Lister 1827-1912
Acido fenico
On the antiseptic Principle of the practice of surgery. Lancet (1867)

81. William Stewart Halsted
1852-1922

82. W. Conrad Röntgen
1845 - 1923
1895

83. ¿Cuales son los puntos de
interés?
Situación política
Incidencia
Supervivencia
Organización de los cuidados
Ensayos Clínicos
Acceso a nuevas drogas
Fondos para investigación

84. Nivel Centro Informante Casos % Total y (%) grupo
Vall d’Hebrón (Bar.)
26.576 100,0 26.576(100,0)
≥10%
5-10%
2-5%
<2%
UNIDADES DE ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA POR VOLUMEN DE CASOS REGISTRADOS
10 Hospitales
30 centros
TOTAL
3.060 11.5 3060 (11.5)
38%
27,1%
23,9%
RETI-SEHOP. Centros ordenados por número de notificaciones, incluidos cambios de hospitales y
excluidos contactos repetidos por seguimiento. 0-19 años, 1980-2014. Excluidos no clasificables en la ICCC-3.
5 Hospitales

85. Rembrand 1606-1669 1632

86. Clio

87. Ebers Papyrus (1.500a.C.) Edwin Smith Papyrus (2.500 a.C)
Imhotep
2690-2610ª.C

88. La creación de la Red Europea de Excelencia puede basarse en el
actual sistema de cooperación y organización
Pero requiere,
Priorización del cáncer pediátrico en los estados
miembros
Estandares de cuidados y objetivos consensuados
Recursos para educación y formación
Recursos para Registros
Estructuras y legislación que faciliten los ensayos clínicos
y la investigación

89. Claude Monet. Impression:Soleil levant

93. Marie Curie
1867-1934

95. 1866-1943
James Stephen Ewing