Técnicas investigación enfermedades raras.

Encuentro Médico Internacional
Guatemala – Colombia

Técnicas de Investigación en
Enfermedades Raras
Ignacio Abaitua
Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER)

Definición de Enfermedades
Raras
Las enfermedades raras en la Comunidad
Europea son aquellas patologías que tienen
una prevalencia inferior a 5 casos por cada
10.000 habitantes.

En EEUU menos de 200.000 casos en todo el
país.

En Japón menos de 4 casos por cada 10.000
habitantes.

Sinónimos
• Enfermedades poco comunes
• Enfermedades de baja
prevalencia
• Enfermedades infrecuentes
• Enfermedades minoritarias
• Enfermedades huérfanas
• Enfermedades raras

Atención: no son sinónimas de Enfermedades Olvidadas

Características
Generales de las ER
• 246.000 personas por enfermedad en los 27
Estados Miembros de la UE
• Entre 5.000 y 8.000 enfermedades
• 6% del total de la población
 29 millones de personas en la UE
 3 millones en España
 900.000 en Guatemala
 2,8 millones en Colombia
• Variedad en la edad de presentación
• 80% Genéticas, pero también ambientales
• Variedad en la gravedad de la expresión clínica

Codificaciones
•General
CIE (CIE-9 y CIE-10)
SNOMED
•Específicas
Sociedades internacionales (Metabólicas,
óseas, etc)
•Por sistemas/órganos/mecanismos
Ej: Enf. Del Sistema nervioso;
Inmunodeficiencias, etc
•Catálogos
OMIM
Medline (términos MESH)
•Listados de portales de internet
Orphanet, NIH, etc

Codificación
Otras; 9,1
Enf del sistema digestivo;
Enf endocrinas,
4,2
nutricionales y Enf de la piel y del tejido
metabólicas; 29,1 subcutáneo; 5,4

Enf del ojo y sus anexos;
5,5

Enf del sistema
circulatorio; 6,2

Enf del sistema
osteomuscular y del tejido
conjuntivo; 6,5
Enf del sistema Nervioso; Enf de la sangre, órganos
23,5 hematopoyéticos, ciertos
trastornos de la inmunidad;
10,5

Situación de las Enfermedades
Raras en España.

Algunos puntos históricos

Se empiezan a considerar las enfermedades
raras como algo especial a finales de los
años 90.

Se crea un Centro de investigación para
ellas CISATER

Aparece el movimiento asociativo FEDER

Red Epidemiológica de Investigación en
Enfermedades Raras REpIER

Algunos puntos históricos

CIBERER

CREER

La Estrategia en Enfermedades Raras
del Sistema Nacional de Salud

Acciones europeas en el marco de
las enfermedades raras

Recomendación del Consejo

Los Estados Miembros de la Unión
Europea acuerdan tener un plan de
acción nacional o una estrategia en el
marco de las Enfermedades Raras para
el año 2013.

Estrategia en Enfermedades Raras del
Sistema Nacional de Salud.

Grupos de Trabajo:

Grupo 1: Clasificación y Codificación
Grupo 2: Necesidades diagnósticas y terapéuticas
Grupo 3: Necesidades de productos sanitarios
Grupo 4: Buenas prácticas
Grupo 5: Información sobre recursos

Grupo 1: Análisis de Registros

Enfermedades Raras en España
Aspectos asistenciales

Centros, Servicios y Unidades de Referencia
en el Sistema Nacional de Salud (CSUR)

Objetivo:

Garantizar la equidad en el acceso y una atención de
calidad, segura y eficiente a las personas con
patologías que, por sus características, precisan de
cuidados de elevado nivel de especialización que
requieren para su atención concentrar los casos a
tratar en un número reducido de centros.

Aspectos asistenciales. CSUR

Aspectos sociales
Centro de Referencia Estatal de Atención a
Personas con Enfermedades Raras y sus Familias
(CREER)

Aspectos sociales
Centro de Referencia Estatal de Atención a
Personas con Enfermedades Raras y sus Familias
(CREER)

Convenio de colaboración

Estudio de la Discapacidad y de la
Dependencia en las
Enfermedades Raras

Aspectos sociales
Federación Española de Enfermedades Raras
FEDER

Fundada en 1999. Es una organización sin
ánimo de lucro dirigida íntegramente por
afectados y familiares. Integra y representa a
los pacientes con enfermedades raras en
España. A través de las Asociaciones a las
que reúne hay representadas más de 1.500
patologías distintas.

Federación Española de Enfermedades
Raras FEDER

Marco de colaboración

Proyecto EUROPLAN
Proyecto Burqol-RD

Aspectos sociales
Servicio de Información y Orientación en ER de
FEDER
Objetivo: Dar respuesta a dos de las necesidades de los
afectados por ER

 falta de información sobre enfermedades raras
 aislamiento que sufren los afectados.

Contacto:
Por correo electrónico: sio@enfermedades-raras.org
Por teléfono: 902 18 17 25

Aspectos sociales
Fundación Teletón-FEDER para la
Investigación de las Enfermedades Raras

Creada en 2007 por la Federación Española de
Enfermedades Raras (FEDER).

Aspectos sociales
Fundación Teletón-FEDER para la
Investigación de las Enfermedades Raras

Marco de colaboración

Mapa de investigación y recursos
sanitarios en Enfermedades Raras

Mapa de recursos en Enfermedades
Raras de Madrid

Investigación

CISATER, Centro de Investigación sobre el
Síndrome del Aceite Tóxico y Enfermedades
Raras, perteneciente al Instituto de Salud
Carlos III

Instituto de Salud Carlos III

El Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) es un
Organismo Autónomo de la Administración
General del Estado, que tiene la
consideración de Organismo Público de
Investigación (OPI), dedicado a la
investigación biomédica y a la prestación
de servicios científico-técnicos.


Consta de tres campus:
Madrid
Chamartín
Moncloa
Majadahonda


Está formado por centros de referencia dedicados
a la investigación científica y a la prestación de
servicios.
•Centro Nacional de Epidemiología
•Instituto de Investigación de Enfermedades Raras
•Centro Nacional de Medicina Tropical
•Escuela Nacional de Sanidad
•Escuela de Medicina en el Trabajo
•Centro Nacional de Sanidad Ambiental
•Centro Nacional de Microbiología


Otros centros:

•Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
(CNIO)
•Centro Nacional de Investigaciones
Cardiovasculares (CNIC)
•Centro de Investigación de Enfermedades
Neurológicas (CIEN)
•Fundación para la Cooperación y Salud
Internacional Carlos III (CSAI)
•Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
•Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud.

Instituto de Investigación de
Enfermedades Raras (IIER)

IIER. Sus orígenes

Centro de Investigación sobre el Síndrome
del Aceite Tóxico y Enfermedades Raras

Primer Centro de la Administración Española
dedicado específicamente a las Enfermedades
Raras

REpIER

REpIER era una red de grupos de investigadores
clínicos, epidemiólogos, farmacólogos,
genetistas y expertos en biología molecular, que
con el soporte y la experiencia de las diferentes
Consejerías de Salud participantes, pretendía
abordar la investigación epidemiológica y clínica
de las Enfermedades Raras.

Logros de REpIER

•Primer atlas de distribución geográfica de las
enfermedades raras en España
•Registros de enfermedades raras existentes
•Desarrollo de planes autonómicos y acciones
Sociosanitarias
•Marco de necesidades a desarrollar para las
enfermedades raras

IIER. Unidades

Tres unidades:

•Enfermedades Raras
•Trastornos del Espectro del Autismo
•Epidemiología de las enfermedades
relacionadas con el ambiente

•Síndrome del Aceite Tóxico

•Centro de Investigación en Anomalías
Congénitas (CIAC)

IIER. Relaciones
institucionales

Colabora con:

Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e
Igualdad (MSSSI) (Estrategia de
Enfermedades Raras)

Centro de Referencia Estatal de Personas
con Enfermedades Raras y sus Familias
(CREER).

IIER

Forma parte de:

•Centro de Investigación Biomédica en Red
de Enfermedades Raras (CIBERER)
•Red de Biobancos Nacional (RetBIOH)
•International Consorcium on Autism
Research Epidemiology (iCARE)
•Red Iberoamericana multidisciplinar para el
estudio de los trastornos del Movimiento
(RIBERMOV)
•International Conference on Oprhan Drugs and
Rare Diseases (ICORD).

Investigación. CIBERER

Es un consorcio público creado por el Instituto
de Salud Carlos III para potenciar la
investigación sobre las enfermedades raras en
España.

Está formado por 60 grupos de investigación de
toda España

Investigación. CIBERER

Programas de Investigación:

Medicina Genética.
Medicina Metabólica Hereditaria.
Medicina Mitocondrial.
Medicina pediátrica y del desarrollo.
Patología Neurosensorial.
Medicina Endocrina.
Cáncer Hereditario y Síndromes relacionados.

Registro de Enfermedades
Raras

Registro de Enfermedades Raras
del ISCIII

Objetivos del Registro

• 1.- Crear un sistema de información propio
que permita la devolución de datos a los
pacientes sobre recursos
sanitarios, recursos de investigación e
información general sobre las
enfermedades raras en nuestro medio.
• 2.- Mejorar el conocimiento sobre los
determinantes y la distribución de las
enfermedades raras
• 3.- Promover la investigación sobre estas
enfermedades

Objetivos del Registro

• 4.- Evaluar el coste-efectividad de los
medicamentos huérfanos así como la
vigilancia de posibles efectos
secundarios
• 5.- Facilitar un mayor conocimiento
para la toma de decisiones sobre
medidas sociales, sanitarias y de
política científica.

Beneficios para el paciente
al ingresar en el Registro
• Contribuir al conjunto de la información y de las
investigaciones de su enfermedad.
• Participar en estudios desde el propio ordenador de
casa y ver resultados colectivos de los mismos.
• Disponer de información de su enfermedad, nuevos
hallazgos, tratamientos, etc. que irán
incorporándose a la página Web según se vaya
perfeccionando el sistema.

Hay un compromiso de devolución de la
información de todos los estudios en los que sean
utilizados sus datos.

Red Española de Registros, para la Investigación
de Enfermedades Raras SpainRDR
(Spanish Rare Diseases Registries
Research Network)

International Rare Diseases Research
Consortium (IRDiRC)

Expte: IR11/RDR-XX
Años: Dec, 2011-Dec, 2014 (2012-2014)

International Rare Diseases
Research Consortium (IRDiRC)
• Europa y USA
• DG Research-NIH
– Tercer meeting
(Montreal, 8-9 Octubre 2011)

• Cooperación (2020)
– Datos comunes de intercambio
– Autoridad
– Todas las enfermedades pueden tener
herramientas diagnósticas
– 200 nuevas ER tendrán tratamiento

Investigadores Autoridades Regionales de
Pacientes
Científicos y Clínicos Salud (Comunidades
Autónomas)

Registros de pacientes Registro de base poblacional
INVESTIGACIÓN PLANIFICACIÓN Y POLÍTICAS DE
Historia natural de SALUD
la enfermedad Prevalencia

Seguimiento
SPANISH NATIONAL REGISTRY Incidencia
OF RARE DISEASES Mortalidad
Ensayos clínicos
(reclutamiento)
IIER - ISCIII
Historia natural de
Muestras biológicas la enfermedad

MSSSI y Comunidades
Autónomas
• Comunidad Gallega • Madrid
• Principado de Asturias • Comunidad Valenciana
• Cantabria • Murcia
• País Vasco • Castilla-La Mancha
• Navarra • Junta de Extremadura
• Cataluña • Andalucía
• Aragón • Islas Baleares
• La Rioja • Islas Canarias
• Castilla-León

MSSSI (Algunas unidades)
INGESA- MSSSI

Organizaciones/Registros de
Pacientes
• Organizaciones de pacientes
– Federación Española de Enfermedades Raras
(FEDER)
– Fundación Teletón FEDER para la Investigación
en Enfermedades Raras
• Centro Nacional de ER
– CREER (Burgos)
• Industria
– Asociación Española de Bioempresas (ASEBIO)
– Farmaindustria

Sociedades Médicas
Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP)
Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica
(SEAIC)
Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica
(SEPAR)
Grupo de Investigación en Retraso Mental de Origen
Genético (RED GIRMOGEN)
Asociación Española de Cribado Neonatal (AECNE).
Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria
(SEMFYC)

REGISTROS DE PACIENTES EN EL
REGISTRO NACIONAL DE ENFERMEDADES
RARAS

REGISTRO
Deficit de alfa-1-antitripsina
Histiocitosis X
Proteinosis Alveolar
Linfangioleiomiomatosis
Angioedema Hereditario
Anemias Raras y Congénitas
Enfermedades Intersticiales Pediátricas
Anomalías de la diferenciación Sexual
Registro de Ataxias y Paraparesia espástica familiar
Epidermolisis Bullosa
Hipertensión pulmonar
McArdle
Malformaciones anorrectales y enfermedad de
Hirschsprung.
Sarcoidosis
Xeroderma pigmentoso

Primera Red operativa de biobancos en Europa que
proporciona ADN humano, células y muestras de tejidos
como un servicio a la comunidad científica para el
desarrollo de la investigación en Enfermedades Raras. Es
una Red únicamente dedicada a la investigación de
Enfermedades Raras en Europa.

Investigación en Enfermedades
Raras

E L C IC L O D E L C O N O C IM IE N T O
C IE N T IF IC O

T E O R IA S

G E N E R A L IZ A C IO N E S
H IP O T E S IS

O B S E R V A C IO N E S

METODOLOGÍA

En el mundo científico se
investiga utilizando el llamado
“método experimental”

Características

• Asignación por parte del investigador
de los sujetos de estudio
• El investigador modifica las
condiciones de exposición de cada uno
de estos grupos y controla los efectos
en un tiempo determinado en cada uno
de estos grupos

Método Experimental

• El investigador controla todo (exposición y
efecto)
• El efecto observado en uno de los grupos solo
puede ser debido a la diferente exposición
• La asignación ha sido totalmente aleatoria
• No existen diferencias entre los grupos al inicio
del estudio

• La diferencia observada se deriva de la
exposición

¿ Por qué necesitamos crear
Diseños específicos?

• En las personas es imposible
controlar todas las variables
ambientales
– No sería ético
• Exposiciones previas a la
enfermedad en años
• No siempre es posible comprobar
esa exposición

Estudios Ecológicos
• No nos permiten establecer asociaciones
entre exposición y efecto a nivel individual
• Los datos por lo tanto representan niveles
de exposición promedio y no valores
individuales
• Dificultad para controlar los resultados por
variables de confusión

• Sirven para generar hipótesis

Número

Estudio epidemiológico
de California (1999)

Estudio epidemiológico del
Reino Unido (1999) Año de nacimiento

NUMERO DE PERSONAS CON AUTISMO IDENTIFICADAS EN UK y
USA Y AÑO DE NACIMIENTO

Estudios de Caso o de Series
de Casos
• Documentación científica de una observación
clínica simple:

• Genera hipótesis científicas

• Proporciona nuevos datos para la
práctica clínica

Estudios Transversales

• En este tipo de estudios se evalúa la
presencia o ausencia de exposición y de
enfermedad en un punto fijo en el
tiempo, teniendo como base aquellos
individuos de una población bien
definida.

Características
• Informan sobre la prevalencia de
enfermedad y exposición
• No permiten definir si la exposición ha
sido con anterioridad a la enfermedad
• Son muy útiles en gestión sanitaria y
planificación de recursos

• Generan hipótesis

Tipos de Diseños
• Analíticos
– Observacionales
 Estudios de casos y controles
 Estudios de cohortes
Retrospectivos
Prospectivos
Caso-control anidado

Tipos de Diseños
• Analíticos
– Chequear una hipótesis etiológica
• Estimar efectos crónicos sobre la salud
– Generar nuevas hipótesis etiológicas
• Sugerir mecanismos de causalidad
– Generar hipótesis sobre medidas
preventivas
• Sugerir medidas preventivas

Estudio Caso-Control

Exposición Enfermedad Investigador

?----------------------------- -------------------------------- ☺
?----------------------------------------------------------------- ☺
T I E M P O

Bases en las que los grupos son seleccionados al comienzo del estudio

■ = Presente
 = Ausente
? = A determinar
= Investigador al comienzo del estudio

Ventajas
1.- Es relativamente rápido y barato comparado con otros
diseños analíticos
2.- Es particularmente adecuado para la evaluación de
enfermedades con largos periodos de latencia. Dado que el
tiempo entre la enfermedad y la exposición es crítico en
estos casos, este diseño es muy apropiado cuando se asume
que ha pasado mucho tiempo entre el factor de riesgo y la
enfermedad. Ej: Cáncer y dieta
3.- Es óptimo para la evaluación de enfermedades raras. Al
partir de los casos, ya que es lo primero que busca el
investigador, permite coleccionar casos de enfermedades
raras, que sería difícil evaluar de otra manera
4.- Puede examinar múltiples factores etiológicos para una
única enfermedad. Una vez que tenemos un grupo de casos
de una enfermedad se puede evaluar múltiples factores de
riesgo potenciales para la misma enfermedad: Ej: cáncer y
dieta, exposiciones químicas, etc.

Limitaciones
1.- No es eficiente para la evaluación de exposiciones raras, a menos que el porcentaje
de riesgo atribuible sea alto. Si el factor de riesgo tiene poca contribución en la
génesis de la enfermedad es difícil en pocos casos encontrar o demostrar dicho
factor.
2- No puede determinar directamente las tasas de incidencia de enfermedad en
individuos expuestos y no expuestos, a menos que sea un estudio basado en la
población. Al seleccionar los casos y luego buscarle los controles no se tiene una
completa referencia de la población origen de ambos grupos, al menos que se escoja
la población y después todos los casos de la misma.
3.- En algunas ocasiones, la relación temporal entre exposición y enfermedad puede ser
difícil de establecer. Como comentábamos en el caso de los diseños transversales
uno de los mayores riesgos en este diseño es que a veces es difícil estar seguros de
que el periodo entre la exposición y la enfermedad es el suficiente biológicamente
hablando. Ej: A veces se pretenden evaluar factores de riesgo para el cáncer con el
estudio de exposiciones producidas dos o tres años antes de aparecer la enfermedad.
4.- Es particularmente propenso a sesgos comparado con otros diseños analíticos, sobre
todo a sesgos de selección y recuerdo. Estos dos problemas tienen que ver con la
influencia que tiene en los casos la propia enfermedad, de tal manera que les facilita
el recuerdo para hechos anómalos que los controles no recuerdan. Ej.
Malformaciones congénitas y consumo de medicamentos de forma ocasional.
Por otro lado, es frecuente seleccionar los casos de manera que se producen problemas
en la representatividad de los mismos, de tal modo que los resultados que se
obtienen no se ajustan a la realidad.

Estudio de Cohortes
Retrospectiva
Exposición Enfermedad Investigador

------------------------------?-------------------------------☺
 -----------------------------?------------------------------- ☺

T I E M P O


■ = Presente
 = Ausente
? = A determinar

Estudio de Cohortes
Prospectiva
Exposición Investigador Enfermedad

---------------------------☺ -----------------------------?
 -------------------------- ☺------------------------------?
T I E M P O


■ = Presente
 = Ausente
? = A determinar

Características
1. La secuencia temporal entre exposición y enfermedad puede ser
claramente establecida.
2. Particularmente adecuados para el estudio de exposiciones raras. Al
contrario que el anterior diseño, éste permite juntar casos de
exposiciones raras.
3. Permiten el análisis de múltiples efectos subsiguientes a la exposición.
De la misma exposición podemos esperar múltiples efectos y evaluarlos
como tal.
4. Son costosos en cuanto a tiempo y dinero, especialmente los
prospectivos.
5. Para estudios largos, minimiza sesgos en la verificación del grado de
exposición
6. Permite el calculo de la medida de incidencia directa de la enfermedad
en ambos grupos, expuestos y no expuestos.

Limitaciones
1.- Carece de eficacia para la evaluación de enfermedades
no comunes, salvo en el caso de que exista un alto
porcentaje de riesgo atribuible.
2.- En estudios largos, puede resultar extremadamente
costoso y necesitar de mucho tiempo para llevarse a
cabo
3.- Asimismo, en los retrospectivos, sería necesario
disponer de los informes adecuados para llevarlo a
efecto
4.- La validez de los resultados puede verse seriamente
afectada por pérdidas producidas en el proceso de
seguimiento

Caso-Control Anidados
en una Cohorte
• Definir la cohorte
• Se seleccionan los casos según van apareciendo o se
seleccionan al final de un periodo de seguimiento
• Se seleccionan los controles por cada caso (por lo
general 4 ó 5 controles por caso, libres de enfermedad
• Los controles se aparean al tiempo del diagnóstico del
caso
• Otras variables de apareamiento: Edad; Sexo; fecha de
entrada en la cohorte; tiempo en la cohorte o
combinaciones de estas variables
• Un sujeto puede ser control de otro y caso en el mismo
estudio
• Un control puede ser control de varios casos a la vez

Caso-Control Anidados en
una Cohorte
• Ventajas
– Los controles son de la misma población
– Más baratos que los estudios de cohortes
– Es muy detallada
– Análisis de laboratorios complejos
– Menos tiempo para recoger la información
– Los datos sobre exposición se recogen al principio y
eso facilita la relación temporal entre exposición y
efecto (disminuye el riesgo del sesgo del recuerdo)
– Especialmente útil cuando se recogen muestras
biológicas al comienzo de un estudio de cohortes
• Desventajas
– Software necesario que analice datos apareados
multivariantes

¿Cuando se hace un estudio
caso control anidado?

• Cuando se tiene una estudio de cohortes
• Cuando se tiene una pregunta de
investigación secundaria
• Es más eficiente analizar una parte de los
datos (en lugar de toda la cohorte) sin
perder poder estadístico.

Tipos de Diseños
• Analíticos
– Experimentales o de intervención
• Ensayos Clínicos
• Ensayos Clínico N igual a 1
• Ensayos Cruzados
– Quasi-Experimentales
• Estudios de Intervención (ej: Programa de
Cribado)
– Meta-Análisis

Tipos de Diseños
Experimentales
– Laboratorio
• Testar una hipótesis etiológica y estimar efectos
biológicos
• Sugerir la eficacia de una intervención que modifique
factores de riesgo en la población
– Ensayo clínico
• Testar una hipótesis etiológica y estimar efectos a largo
plazo
• Testar la eficacia de las intervenciones
• Sugerir la factibilidad de la intervención en la
comunidad
– Intervención Comunitaria
• Identificar personas a riesgo
• Testar la efectividad de las intervenciones
• Sugerir políticas de salud pública

Tipos de Ensayos Clínicos
• EC randomizado doble ciego
• EC (Run-in Design)
– Aumentar la adherencia al TTO utilizando sólo los sujetos que se
se ajustan a la toma de un placebo durante unas semanas
• Diseño factorial
– Sirve para aumentar la eficiencia al usar dos TTO para cosas
diferentes en los mismos sujetos
• Randomización en Grupos
• Randomización con datos apareados
• Ensayos no ciegos (parcialmente ciegos)
• Diseños en series de tiempos (EC Cruzados)
• N de 1

Formas de Evitar Sesgos

• Randomización
– Evita los sesgos de los grupos pre-
randomizados
• Ciega la intervención
– Evita el sesgo de intervenciones no
intencionadas
• Ciego el resultado
– Elimina el sesgo de reclutamiento

Ensayos Clínicos de bajo
número: Propiedades y riesgos
Propiedades
• Debe evaluar una pregunta científica importante
• Métodos rigurosos
• Consideraciones éticas, minimización de riesgos
Riesgos debido al bajo número de casos
• La validez de los resultados podría ser cuestionable
• Pueden fallar en la demostración de los efectos (error tipo
2)
• Está más sujeto a la variabilidad interindividuos (baja
precisión)

ECBN: Ventajas

• Es más probable que compartan muchas cosas
(exposiciones y características)
• Estrecha relación (casi familiar) con los investigadores
(mayor participación, adherencia al tratamiento y deseo de
colaborar, facilidad del seguimiento)
• Existen posibilidades de establecer una buena
comunicación (es más un problema de cara a cegar el
estudio)
• Cuando no es posible desarrollar un ensayo debido a la
falta de poder es justificable abandonar los métodos
estadísticos tradicionales y utilizar métodos alternativos

Asuntos a tener en cuenta
• Representatividad “Screening log”
– Se documentan todos los casos elegibles (participantes, no
participantes y los que rehusan) y se evalúan las diferencias entre
estos grupos
• Grupo de control interno:
– Placebo; tratamiento de referencia; Tratamiento actual; no
intervención; comparación de dosis.
• Validez interna:
– Randomización
– Ciego
– Apareado por variables basales
• Pre-especificación de los objetivos:
– Objetivos principales y secundarios fijados previamente
– Factibles
– Reproducibles
– Sensibles al cambio

Asuntos a tener en cuenta-II

• Pre-especificación de los análisis:
– Hipótesis nula y alternativa prefijada
– De forma cuantitativa
– Una cola o dos colas
– Superior o inferior
– Distribución estadística de las variables
• Control de los riesgos de falsos positivos y falta de poder
estadístico
– Es preferible relajarse metodológicamente hablando en la parte
prospectiva que en datos restrospectivos

Asuntos a tener en cuenta-III

• Variables continuas en lugar de discretas
• Aproximaciones estadísticas No paramétricas que
no requieren la asunción de normalidad
• Debido a la falta de aplicabilidad de la teoría
asintótica, es recomendable aplicar métodos
exactos en lugar de asintóticos

Tipos de diseños
• Adaptive Randomisation “play-the-winner
designs”
– La probabilidad de colocar a un sujeto cambia
en función de la respuesta a la intervención,
dando más ventaja a la mejor respuesta a los
nuevos pacientes que entren en el estudio.
• Group Sequential (Adaptive) Designs
– No se fija el tamaño muestral a priori, se van
obteniendo pacientes y analizando cada cierto
tiempo.

Tipos de diseños- II
• Repeated Measurement Designs
– Se incluyen múltiples observaciones
• Secuenciales en el tiempo
• Dentro de un mismo sujeto
– Permite comparar entre sujetos y también
dentro de un mismo sujeto entre dos tiempos
diferentes (cada paciente es su control)
– Se aumenta el número de variables a comparar
• n-of-1 design

Estrategias alternativas en
el diseño y análisis de ECBN
• Risk-Based Allocation Designs.
– Pacientes de alto riesgo son incluidos en la más alta
dosis frente a los de bajo riesgo que se randomizan en
baja y alta dosis
• Statistical Prediction Designs.
– Implica una predicción de las medidas y observaciones
• Si sobrepasan esas medidas, se da por exitoso
• Aplicable a medidas de endpoints grandes y poco número de
casos
• Ranking and Selection Designs
– Se aplica a varios tratamientos explorados al mismo
tiempo y se opta por un conjunto de ellos en lugar de
uno solo
• Bayesian Statistics

Tipos de Diseños
Quasi-Experimentales
– Clínica-Laboratorio
• Testar una hipótesis etiológica y estimar efectos
a largo plazo
• Testar la eficacia de las intervenciones
• Sugerir la factibilidad de la intervención en la
comunidad
– Programa-Política de salud
• Evaluar que objetivos de salud han sido
conseguidos
• Determinar problemas de forma anticipada
• Comparar coste y beneficio de las
intervenciones
• Sugerir cambios en las políticas y/o programas

Revisiones Sistemáticas
de la Literatura

Tipos de Revisiones

• Revisiones Narrativas
• Revisiones Sistemáticas de la
Literatura
– Meta-Análisis

Características

Revisiones Narrativas Revisones Sistemáticas
• No hay pregunta o es • Pregunta específica
general • Estrategia de
• No se definen búsqueda diseñada a
estrategias de priori
búsqueda • Criterios de selección
• No describen los específicos
criterios de selección
de los artículos

Características II
Revisiones Narrativas Revisones Sistemáticas
• Apreciación crítica de • Apreciación crítica de
artículos arbitraria artículos pre-definida
• No exploran la • Exploran la
heterogeneidad de los heterogeneidad de los
artículos artículos y su grado de
• No existe una comparabilidad
evaluación • Puede incluir una
cuantitativa evaluación
• Discusión de tipo cuantitativa
general • Discusión crítica

Revisiones Sistemáticas
de la Literatura
Aplicaciones
• Dan respuestas a preguntas Limitaciones
concretas • La inclusión de
• Mejor precisión del tamaño estudios con sesgos
del efecto puede conducir a
• Frecuencia del evento en decisiones incorrectas
diferentes poblaciones • Posibilidad de
• Se conocen sus límites introducir errores
• Actualiza el conocimiento sistemáticos (sesgo de
profesional publicación)
• Fuentes de nuevas preguntas
• Sólo son una fuente de
• Evalúan consistencia de los
estudios información
• Definen aquello sobre lo que
susceptible de:
– Alcanzar conclusiones
no es necesario seguir inadecuadas
investigando – Introducir sesgos

Metanálisis
El uso de técnicas estadísticas en una
revisión sistemática para integrar los
resultados de los estudios incluidos.
También se utiliza para referirse a las
revisiones sistemáticas que utilizan
metanálisis.

Heterogeneidad y Sesgos
• Clinica y metodológica :
– Diferencias clínicas en los estudios con
respecto a los pacientes, las
intervenciones y los outcomes de salud
• Estadística

• Sesgo de Publicación

Epidemiología Molecular
Epidemiología Genética

Estudios de Asociación
• Estudios de base poblacional
– Grupos de individuos donde hay afectados y personas
sanas
– Tests estadísticos estándares que comparan la
frecuencia del alelo marcador entre grupos
• Estudios en familias
– Familias con pedigrees no grandes en donde hay
afectados y no afectados
– Enfocados al análisis de la transmisión de alelos
marcadores entre padres e hijos
– Test estadísticos que comparan la frecuencia del alelo
marcador entre descendientes

Estudios Epidemiológicos no
Tradicionales
• Estudio sólo de casos
• Estudios caso-padres
• Estudios de pares-familiares afectados
• Estudios caso-control de agregación
familiar
• Estudio de ligamientos en un Estudio
epidemiológico
– Caso-control
– Cohortes

Características
• La EG y EM usan los mismos métodos que la
epidemiología clásica, pero adaptados a:
– Tipos de herencia
– Tipo de transmisión de la enfermedad
– Tipo de población estudiada
• Añade métodos para estudios de agregación
familiar
• Precisa de controles estrictos para estudios de
grandes volúmenes de datos

Conclusiones

La investigación en Enfermedades Raras
utiliza la misma metodología que el resto
de la investigación

En ocasiones debe modificar las técnicas
de análisis en general debido al número de
casos

Encuentro Médico Internacional
Guatemala – Colombia

MUCHAS GRACIAS

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