Este documento analiza el vínculo entre la mutación del gen FoxP3 y las enfermedades autoinmunes. Se observó que los ratones con mutación FoxP3 tenían una reducción sustancial en la producción de células T en el timo debido a una disminución en la proliferación de timocitos inmaduros. Los experimentos mostraron que esta timopoyesis defectuosa se debía a una mutación de FoxP3 en las células del estroma tímico, no en las células T. Además, la mutación FoxP3 puede prov

1. 8152.
www.elsevier.com/locate/autrev
División de Inmunología del Cáncer, Departamento de Patología, Centro Médico y Centro Oncológico Integral de la Universidad Estatal de Ohio,
Palabras clave: Proliferación homeostática; Timopoyesis; IPEX; Casposo
Dirección de correo electrónico: yang.liu@osumc.edu (Y. Liu).
1645 Neil Avenue, 129 Hamilton Hall, Columbus, OH 43210, EE. UU.
Recibido el 15 de septiembre de 2005; aceptado el 6 de octubre de 2005
1568­9972/$ ­ ver portada D 2005 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.otherv.2005.10.008
Disponible en línea el 7 de diciembre de 2005.
Reseñas de autoinmunidad 5 (2006) 399 – 402
* Autor correspondiente. Tel.: +1 614 292 3054; fax: +1 614 688
La autoinmunidad se define como una reacción inmune excesiva.
coexiste con la autoinmunidad [1–5]. Estudios recientes sobre
respuestas contra los propios tejidos. Paradójicamente, en un
1. Introducción
número de enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencia
FoxP3: un vínculo genético entre la inmunodeficiencia
y enfermedades autoinmunes
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Abstracto
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produce una timopoyesis deficiente. La producción defectuosa de células T puede ser una causa subyacente de la hiperproliferación de células T, que
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No está claro en gran medida por qué se pueden encontrar extremos de inmunidad en el mismo individuo. Aquí revisamos la evidencia de que un defecto FoxP3
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Referencias. . .
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Contenido
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síndromes tanto en humanos como en ratones. Los experimentos con quimeras de médula ósea indican que los defectos de FoxP3 tanto en hematopoyéticos como en
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2. Mutación FoxP3 y enfermedades autoinmunes. . .
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Las células alteran el desarrollo de células T reguladoras (Treg). Nuestros datos demuestran que la mutación en células no hematopoyéticas
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Durante mucho tiempo se ha observado que los pacientes con enfermedades autoinmunes también padecen una inmunodeficiencia. ¿Cómo estos dos opuestos?
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junto con los defectos de Treg, pueden provocar una enfermedad autoinmune mortal en ratones y humanos.
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Mensajes para llevar a casa .
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puede proporcionar un vínculo crítico entre la autoinmunidad y la inmunodeficiencia. La alteración de FoxP3 produce enfermedades autoinmunes graves.
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3. Producción defectuosa de células T causada por una mutación extrínseca de
células T de FoxP3. .
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Se requieren células no hematopoyéticas para el desarrollo de enfermedades autoinmunes graves. Mutación FoxP3 en el sistema hematopoyético.
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1. Introducción. .
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Xing Chang, Pan Zheng, Yang Liu
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2. En nuestro análisis de las bases inmunológicas de las
enfermedades autoinmunes asociadas con la mutación FoxP3,
observamos una reducción muy sustancial en la celularidad tímica.
La reducción fue causada por una reducción en la proliferación de
timocitos inmaduros que carecen de correceptores CD4 y CD8. Para
determinar si la timopoyesis defectuosa estaba asociada con la
activación de las células T en los ratones Scurfy, cruzamos el alelo
mutante FoxP3 con el fondo deficiente en RAG­2. Aunque el
desarrollo de células T se detuvo en una etapa temprana (DN3,
CD25+ CD44), los ratones mutantes FoxP3 deficientes en RAG­2
mostraron defectos en la proliferación temprana de timocitos. Estos
resultados demuestran que la timopoiesis defectuosa no es una
consecuencia secundaria de la activación de las células T en los
ratones Scurfy. Curiosamente, en ratones quiméricos de médula
ósea que constan de células de médula ósea FoxP3 WT o FoxP3
mutantes, la timopoyesis era normal. Por lo tanto, la timopoyesis
defectuosa no se debe a un defecto intrínseco de FoxP3 en las
células T. Por el contrario, una mutación de FoxP3 en las células del
estroma tímico era necesaria y suficiente para provocar una
timopoyesis defectuosa.
La mutación Scurfy se produjo espontáneamente en el Laboratorio
Nacional de Oak Ridge a finales de la década de 1940. Solo se
encontró que el macho estaba afectado y los ratones macho mutantes
generalmente morían dentro de un mes después del nacimiento
debido a una enfermedad autoinmune grave caracterizada por
linfadenpatía, esplenomegalia e infiltraciones masivas de linfocitos
en varios órganos [12] . Los primeros estudios en ratones Scurfy
mostraron que las células T CD4+ CD8 mutantes eran suficientes
para transferir la enfermedad a un huésped inmunodeficiente
singénico, lo que indica que las células T auxiliares CD4 son la causa
principal de la enfermedad autoinmune mortal en los ratones Scurfy
[13] . Estudios genéticos moleculares posteriores revelaron una
mutación por cambio de marco en el octavo exón del gen FoxP3 en
los ratones Scurfy como la causa genética subyacente de la
enfermedad [14]. Se descubrió que una mutación análoga del FoxP3
humano es responsable de la inmunodisregulación, la poliendopatía,
la enteropatía y las enfermedades ligadas al cromosoma X (IPEX)
[15­18]. Tanto en ratones como en humanos, la mutación FoxP3 es
responsable de las enfermedades autoinmunes más agresivas que
resultaron en una letalidad temprana.
La proliferación homeostática inducida por linfopenia, que da como
resultado una generación de células similares a la memoria [6–8],
sugirió un mecanismo para conciliar esta paradoja. Como se
demostró en ratones NOD, un modelo murino de diabetes humana
tipo I [9,10], la linfopenia se asoció con una mayor proliferación de
células T, lo que puede estar relacionado causalmente con el
desarrollo de diabetes tipo I.
La linfopenia puede ser inducida por factores ambientales como
la quimioterapia [11] y la irradiación [6­8] o, en teoría, por una
producción o supervivencia defectuosa de células T. Nuestros
estudios recientes en el modelo de ratón Scurfy demuestran que el
gen FoxP3 puede proporcionar un vínculo genético entre la
inmunodeficiencia y las enfermedades autoinmunes.
La función más claramente dilucidada de FoxP3 es intrínseca a
las células T. Se encuentra que FoxP3 se expresa predominantemente
en las células T reguladoras CD4+ CD25+ (Treg), y la expresión
ectópica de FoxP3 en las células T CD4+ CD25 es suficiente para
convertirlas en Treg con una fuerte actividad supresora [19­21]. Más
importante aún, la mutación dirigida de FoxP3 en células
hematopoyéticas es necesaria y suficiente para eliminar el desarrollo
de Treg [21].
Por lo tanto, FoxP3 ahora se considera un regulador maestro para la
diferenciación del linaje y la función de Treg.
Hemos obtenido varias líneas de evidencia adicionales para
respaldar un papel crítico de FoxP3 en la timopoyesis.
observado en ratones Scurfy y pacientes IPEX. En primer lugar, la
expresión transgénica de FoxP3 de tipo salvaje bajo el promotor lck
no rescató la autoinmunidad en ratones Scurfy, aunque no está claro
si una elevación modesta del gen FoxP3 en el bazo de una línea
fundadora puede restaurar completamente la función Treg [22] . En
segundo lugar, las quimeras de irradiación que utilizan médula ósea
de ratones Scurfy para reconstituir ratones SCID irradiados no
condujeron al desarrollo de enfermedades autoinmunes [23]. Debido
a que la irradiación conduce a la generación de células T a partir de
ratones SCID, hemos reproducido los resultados utilizando huéspedes
deficientes en RAG­1 y RAG­2. En ambos casos, demostramos que
la reconstitución completa de las células T de la médula ósea de
Scurfy no condujo a una enfermedad similar a Scurfy. Los ratones
quimera B6.RAG­1/Scurfy vivieron más de un año después de la
reconstitución. Aunque los ratones RAG­2/Scurfy vivieron menos de
20 semanas, la patogénesis se distinguió de la de los ratones Scurfy
por la falta de linfoproliferación característica. Estos resultados
demuestran una función extrínseca de células T de FoxP3.
Primero, demostramos que FoxP3 se expresaba en niveles elevados
en células epiteliales del timo cortical. Por lo tanto, por célula, las
células epiteliales tímicas clasificadas por FACS tenían niveles más
altos de ARNm de FoxP3 que los timocitos totales.
3. Producción defectuosa de células T causada por una
mutación extrínseca de células T de FoxP3
Sin embargo, varias líneas de evidencia también sugieren que el
desarrollo defectuoso de Treg por sí solo puede ser insuficiente para
iniciar enfermedades autoinmunes tan graves como las
2. Mutación FoxP3 y enfermedades autoinmunes
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3. Agradecimientos
¿Cómo contribuye la timopoyesis defectuosa en los ratones Scurfy
a la patogénesis de la autoinmunidad?
! La producción defectuosa de células T es una característica general
de múltiples enfermedades autoinmunes. FoxP3 es probablemente
el primer vínculo genético entre las enfermedades autoinmunes y
la inmunodeficiencia.
Mensajes para llevar a casa
Referencias
En teoría, una producción reducida de células T puede provocar una
proliferación de células T en la periferia impulsada por la linfopenia.
En apoyo de esta idea, hemos obtenido datos preliminares que
mostraron una fuerte proliferación homeostática de células T en la
periferia de ratones con FoxP3 defectuoso en células no
hematopoyéticas (nuestra observación no publicada). La proliferación
homeostática desregulada se observó en las células CD4 de
pacientes con AR [34]. Asimismo, está bien establecido que los
pacientes con lupus presentan linfopenia grave [35]. Se informó que
el lupus murino asociado al cromosoma Y está asociado con
linfopenia y proliferación homeostática de células T [36]. Por lo tanto,
comprender los puntos de control moleculares de la proliferación
homeostática puede tener una importancia general para las
enfermedades autoinmunes.
El análisis de inmunofluorescencia reveló la expresión de FoxP3 en
los timocitos corticales pero no en los medulares. En segundo lugar,
FoxP3 reprimió la expresión de ErbB2, que estaba implicado en la
inhibición del desarrollo de timocitos [24].
Agradecemos a Lynde Shaw por su ayuda editorial. Este trabajo
cuenta con el apoyo de subvenciones de los Institutos Nacionales de
Salud, el Departamento de Defensa de EE. UU. y el premio BRTT del
estado de Ohio.
! La proliferación homeostática puede ser el mecanismo inmunológico
subyacente que vincula la deficiencia inmune con las enfermedades
autoinmunes.
En conjunto, nuestros datos [25] demuestran que la mutación
FoxP3 tiene un efecto directo sobre la producción de timocitos
además de su función conocida en la generación de Treg. Por tanto,
nuestros datos proporcionan un vínculo genético entre la
inmunodeficiencia y las enfermedades autoinmunes (Fig. 1).
Observamos que la transfección de la línea celular epitelial del timo
reprimió la expresión de ErbB2, al menos en parte al reprimir su
actividad promotora. Por el contrario, demostramos que la expresión
de ErbB2 estaba significativamente elevada en el timo de los ratones
Scurfy. En tercer lugar, demostramos que Herceptin, que reacciona
de forma cruzada con ErbB2 de ratón, puede restaurar parcialmente
la proliferación de timocitos DN.
Los defectos en la producción de células T tímicas también se
observan en algunos otros síndromes autoinmunes. Así, en el ser
humano, el síndrome de DiGeorge puede provocar enfermedades
autoinmunes [1–5]; El timoma se asocia comúnmente con miastenia
gravis [27,28], mientras que la hipoplasia tímica se asocia con anemia
hemolítica autoinmune y penfigoide venil juvenil [29]. También se ha
informado de timopoyesis defectuosa y de la exportación de células
T maduras en pacientes con AR [30] y EM [31] . Las ratas BB
propensas a la diabetes tienen defectos graves en el desarrollo de
timocitos debido a mutaciones de los miembros de la familia del gen
IAN [32,33].
Vale la pena señalar que un elegante estudio realizado por
Fontenot y colegas [26] ha demostrado que la mutación dirigida de
FoxP3 por Cre impulsada por el promotor CD4 parece necesaria y
suficiente para causar enfermedades autoinmunes fatales. Si bien
estos datos plantearon una cuestión grave en cuanto a si el defecto
FoxP3 en el linaje no T es necesario para la patogénesis, cabe
señalar que la expresión específica del linaje de Cre en esta línea
transgénica no se ha establecido completamente. De hecho, hemos
demostrado que el gen CD4 se transcribe activamente en las células
epiteliales del timo [25]. Se necesita más trabajo para conciliar
nuestros datos con los publicados por el grupo Rudensky.
! Las enfermedades autoinmunes asociadas con la mutación FoxP3
requieren tanto defectos intrínsecos de las células T que resultan
en un desarrollo defectuoso de las células T reguladoras como
defectos extrínsecos de las células T en la producción de timocitos.
zorrop3
deficiencia
Enfermedades
autoinmunes
inmuno
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