Introducción a la Farmacología- Metabolismo

1. 1
Goodman & Gilman – 13ª edicion
Cpitulo 6: Metabolismo de las drogas
-Xenobiotico: sustancia química extraña a un orgbismo biológico.
-Los humanos entran en contacto con xenobióticos por: la dieta y contaminantes ambientales.
-Las plantas son fuente de xenobióticos en la dieta: algunos de ellos se asocian con la producción de
pigmentos y otros son toxinas (llamadas fitoalexinas) que protegen a las plantas de los depredadores.
-Los animales deben ser capaces de metabolizar y eliminar dichos químicos para consumir vegetación.
-La capacidad de metabolizar sustancias químicas inusuales en plantas y otras fuentes de alimentos, es
fundamental para la adaptación a un entorno cambiante y la supervivencia de los animales.
-En los animales han evolucionado múltiples enzimas para metabolizar los xenobioticos.
-Las enzimas que metabolizan xenobióticos: son de xenobioticos a los que los humanos están expuestos.
-Los humanos, han desarrollado un medio para eliminar xenobióticos, para que no se acumulen y dañen.
-Las diferencias dietéticas entre especies, en el transcurso de la evolución, explicaria la marcada variación
de las enzimas metabolizadoras de xenobióticos.
-La diversidad adicional de estos sistemas enzimáticos deriva de la necesidad de “desintoxicar” sustancias
endógenas que, serían perjudiciales al organismo: bilirrubina, hormonas esteroides y catecolaminas.
-Muchos productos endógenos son destoxificados por las enzimas metabolizadoras de xenobióticos.
-Las drogas son xenobióticos, y la capacidad de metabolizar y eliminar fármacos implica las mismas vías
enzimáticas y sistemas de transporte para el metabolismo normal de componentes de la dieta.
-Muchas drogas se derivan de los productos químicos que se encuentran en las plantas, algunos de los
cuales han sido utilizados en la medicina tradicional, durante miles de años.
-La capacidad de metabolizar los xenobióticos, aunque en gran medida resulta beneficiosa, ha conllevado
a que el desarrollo de los fármacos consuma más tiempo y sea más costoso debido en parte a:
• diferencias entre especies en la expresión de enzimas que metabolizan fármacos y limitan la utilidad de
modelos animales para predecir los efectos de los fármacos en los humanos,
• variaciones interindividuales, en la capacidad de los humanos para metabolizar las drogas,
• interacciones medicamentosas que implican las enzimas metabolizadoras de xenobióticos,
• activación metabólica de productos químicos, en derivados tóxicos y carcinogénicos.
-La mayoría de xenobióticos en humanos, provienen de fuentes que incluyen la contaminación ambiental,
aditivos para alimentos, productos cosméticos, agroquímicos, alimentos procesados y fármacos.
-La mayoría de los xenobióticos son sustancias químicas lipofílicas que, en ausencia de metabolismo, no
se eliminarían de manera eficiente y se acumularían en el cuerpo, lo que podría resultar en toxicidad.
-Los xenobióticos están sujetos a múltiples vías enzimáticas: fase 1 de oxidación y fase 2 de conjugacion.
-El metabolismo sirve para convertir: estos productos químicos hidrofóbicos, en derivados más hidrófilos.
-Muchos medicamentos son hidrofóbicos, lo que permite la difusión a través de la membrana célular.
-Con algunos compuestos, los transportadores en la membrana plasmática facilitan la entrada.
-La hidrofobicidad hace que los fármacos sean difíciles de eliminar y se acumulan en la grasa y membrana.
-Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos los convierten, en derivados más hidrófilos, se eliminan
con facilidad a través de la excreción en los compartimentos acuosos de los tejidos y, al final, en la orina.
-El metabolismo de un fármaco puede comenzar antes de que sea absorbido: las bacterias intestinales
representan la primera fase metabólica entre los medicamentos administrados por vía oral y el cuerpo.
-El microbioma GI puede metabolizar xenobióticos; las diferencias interindividuales en la composición de
la flora intestinal podrían influir en la acción del fármaco y contribuir a las diferencias en la respuesta.
-Las oscilaciones diurnas en las bacterias GI y su capacidad metabólica, superpuestas a las oscilaciones del
gen del reloj del anfitrión, parecen afectar la disposición y el efecto del fármaco (FitzGerald et al., 2015).

2. 2
-El proceso del metabolismo de los medicamentos que conduce a la eliminación de sustancias, también
juega un papel importante en la disminución de la actividad biológica de un medicamento.
-El metabolismo por los CYP de fase 1, seguidos por las enzimas UGT de fase 2, produce un metabolito de
alta solubilidad en agua que es eliminado con facilidad del cuerpo.
-El metabolismo también termina la actividad biológica de la droga.
-Debido a que los conjugados son por lo general hidrofílicos, la eliminación a través de la bilis o la orina
depende de las acciones de muchos transportadores de eflujo para facilitar el paso transmembrana.
-Las mismas enzimas metabolizadoras de xenobióticos pueden convertir ciertos productos químicos en
metabolitos, muy reactivos, tóxicos y cancerígenos.
-Ocurre cuando forma un intermediario inestable con reactividad hacia otros compuestos en la célula.
-Los productos químicos convertidos por metabolismo xenobiótico en cancerígenos: carcinógenos.
-Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos pueden producir metabolitos electrofílicos que reaccionan
con las macromoléculas celulares nucleofílicas como el DNA, RNA y la proteína.
-La reacción de estos electrófilos con el DNA, a veces puede provocar cáncer a través de la mutación de
genes, como los oncogenes o los genes supresores de tumores.
-Se cree que la mayor parte de los cánceres humanos se deben a la exposición a carcinógenos químicos.
-Este potencial carcinogénico, hace que la prueba de seguridad a fármacos sea de vital importancia.
-La prueba del potencial carcinogénica es crucial para fármacos de enfermedades crónicas.
-Cada especie ha desarrollado una combinación única de enzimas metabolizadoras de xenobióticos, no se
puede usar sólo modelos roedores para probar la seguridad de nuevos candidatos a fármacos.
-Sin embargo, pruebas en modelos de roedores en general pueden identificar carcinógenos potenciales.
-No hay instancias de drogas que resulten negativos en roedores, pero causen cáncer en humanos.
-Muchos medicamentos contra el cáncer citotóxico tienen potencial para causar cáncer; y este riesgo se
minimiza con su uso agudo, en lugar de crónico, en la terapia contra el cáncer.
Las fases del metabolismo de los medicamentos
-Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos se han categorizado, a lo largo de la historia, como:
• reacciones de fase 1, que incluyen oxidación, reducción o reacciones hidrolíticas.
• reacciones de fase 2, en las que las enzimas catalizan la conjugación del sustrato.
Las enzimas de la fase 1
-Conducen a introducción de lo que se denomina grupos funcionales: como -OH, -COOH, -SH, -O- o NH2.
-La adición de grupos funcionales puede alterar, de forma dramática, sus propiedades biológicas.
-Las reacciones originadas por las enzimas de fase 1, por lo general llevan a la inactivación de un fármaco.
-En ciertos casos, la hidrólisis de un enlace éster o amida, resulta en la bioactivación de un fármaco.
-Los fármacos inactivos que se metabolizan a uno activo, se denominan profármacos (Huttenen 2011).
-Ejemplo: el fármaco antitumoral ciclofosfamida, se bioactiva a un derivado electrofílico que destruye las
células; el antitrombótico clopidogrel, que activado es inhibidor irreversible de receptores plaquetarios.
Las enzimas de fase 2
-Producen un metabolito con solubilidad mejorada en agua y facilitan la eliminación del fármaco del
tejido a través de los transportadores de salida.
-La fase 1 provocan la inactivación biológica de un fármaco y la fase 2 facilitan la eliminación del fármaco
y la inactivación de los metabolitos electrófilos, tóxicos en potencia, producidos por la oxidación.
-Las superfamilias de enzimas y receptores, relacionadas en su evolución, son comunes en el genoma de
los mamíferos; los responsables del metabolismo de los medicamentos, son buenos ejemplos.
-Las reacciones de oxidación de la fase 1: son por CYP, FMO (superfamilias, multiples genes) y EH.
-Las enzimas de la fase 2: son por varias superfamilias de conjugación, GST, UGT, SULT, NAT y MT.

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-Estas reacciones de conjugación requieren sustrato tenga átomos de oxígeno (grupos hidroxilo o
epóxido), nitrógeno y azufre que sirven como sitios aceptores para un resto hidrofílico, como glutatión,
ácido glucurónico, sulfato, grupo acetilo, que es conjugado a un sitio aceptor en la molécula.
Enzimas metabolizadoras de xenobióticos
Enzimas Reacciones
Enzimas de fase 1 (CYP, FMO, EH)
Citocromo P450 (P450 o CYP) Oxidación C y O, desalquilación,
otros
Monooxigenasas que contienen flavina (FMO) Oxidación de N, S y P
Hidrolasas de epóxido (EH) Hidrólisis de epóxidos
“Transferasas” fase 2
Sulfotransferasas (SULT) Adición de sulfato
UDP-glucuronosiltransferasas
(UGT)
Adición de ácido glucurónico
Glutatión-S-transferasas (GST) Adición de glutatión
N-acetiltransferasas (NAT) Adición de grupo acetilo
Metiltransferasas (MT) Adición de grupo metilo
Otras enzimas
Deshidrogenasas de alcohol Reducción de alcoholes
Deshidrogenasas de aldehído Reducción de aldehídos
Oxidorreductasa de NADPH-quinona
(NQO)
Reducción de quinonas
Sitios del metabolismo de los medicamentos
-Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos están presentes en la mayoría de los tejidos del cuerpo,
con los mayores niveles localizados en el tracto GI (hígado, intestino delgado y grueso).
-El intestino delgado juega un papel crucial en el metabolismo de los medicamentos.
-Los fármacos por vía oral están expuestos primero a la flora GI, que puede metabolizar algunas drogas.
-Durante la absorción, los fármacos se exponen a las enzimas metabolizadoras de los xenobióticos en las
células epiteliales del tracto GI, que constituye el sitio inicial del metabolismo de los medicamentos.
-Absorbidas, las drogas ingresan a la circulación portal y son trasladadas al hígado, donde pueden ser
metabolizadas en extensión (“efecto de primer paso”).
-El hígado es la principal “cámara de compensación metabólica” tanto para productos químicos
endógenos (colesterol, hormonas esteroides, ácidos grasos y proteínas) como xenobióticos.
-Una porción del fármaco activo escapa al metabolismo en el tracto gastrointestinal y el hígado, los pases
posteriores, a través del hígado, dan un mayor metabolismo del fármaco original, hasta que se elimina.
-Los fármacos que se metabolizan mal, permanecen en el cuerpo por periodos más largos, muestran vidas
medias de eliminación más prolongadas que los medicamentos que se metabolizan con rapidez.
-Durante el desarrollo del fármaco, se busca un perfil farmacocinético favorable, en el que se eliminen, a
lo largo de las 24 horas posteriores a la administración, lo que permite el uso de dosis única diaria.
-Si un compuesto con una eficacia favorable no puede modificarse para mejorar su perfil farmacocinético,
se debe utilizar una dosificación de dos veces al día o incluso tres veces al día.
-Otros órganos que contienen importantes enzimas metabolizadoras de xenobióticos: mucosa nasal y
pulmón, que desempeñan un papel relevante en metabolismo de drogas que se administran en aerosol.
-Estos tejidos también son la primera línea de contacto con los productos químicos peligrosos, del aire.
-Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos se localizan en las membranas intracelulares y el citosol.
-Los CYP, FMO y EH de fase 1 y algunas de fase 2, (UGT), están en el retículo endoplasmático de la célula.

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-Esta red tiene un lumen interno que es, distinto del resto de los componentes citosólicos de la célula y
tiene conexiones con la membrana plasmática y la envoltura nuclear.
-Las moléculas hidrófobas entran en la célula y se incrustan en la bicapa lipídica, entran en contacto
directo con las enzimas de fase 1.
-Una vez oxidados, los fármacos pueden conjugarse, directamente, con las UGT (retículo endoplasmático)
o mediante las transferasas citosólicas, como GST y SULT.
-Los conjugados de glucurónido deben ser transportados fuera del retículo endoplasmático.
-Los metabolitos se transportan a través de la membrana plasmática y al torrente sanguíneo, luego se
transportan al hígado y a la bilis a través del canalículo biliar, desde donde se depositan en el intestino.
Figura 6-2 Ubicación de los CYP en la célula. Se muestran niveles de detalle cada vez más microscópicos.
Reacciones de fase 1
-CYP (citocromo P450): enzimas con molécula hemo unida no covalente, a la cadena polipeptídica.
-Muchas enzimas que usan O2 como sustrato para sus reacciones, contienen hemo.
-El hemo contiene un átomo de hierro en una jaula de hidrocarburos que funciona para unir el O2 en el
sitio activo del CYP, como parte del ciclo catalítico de estas enzimas.
-Los CYP usan O2 más H+, del NADPH reducido por el cofactor, para la oxidación de los sustratos.
-El H+ se suministra a través de la enzima oxidorreductasa NADPH-CYP.
-El metabolismo de un sustrato por un CYP consume una molécula de O2 y produce un sustrato oxidado y
una molécula de H2O como subproducto.
-La mayoría de los CYP, en dependiendo del sustrato, la reacción se “desacopla”, y el consumo de O2 es
mayor que la generación de sustrato metabolizado, produciendo: oxígeno activado u O2
–
.
-El O2
–
, por lo general, es convertido en agua por la enzima superoxido dismutasa.
-Cuando se eleva, el O2
–
, llamado especie de oxígeno reactivo (ROS), puede causar estrés oxidativo que es
perjudicial para la fisiología celular y se asocia con enfermedades como la cirrosis hepática.
-Reacciones llevadas a cabo por los CYP de mamíferos: la N-desalquilación, O-desalquilación, hidroxilación
aromática, N-oxidación, S-oxidación, desaminación y deshalogenación.
-Se han identificado más de 50 CYP individuales en humanos.

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-Los CYP están involucrados en:
1-Metabolismo de los productos químicos dietéticos y xenobióticos.
2- síntesis endógena de esteroides y moléculas de señalización de ácidos grasos.
-Los CYP también participan en la producción de ácidos biliares, a partir del colesterol.
-Los CYP que catalizan síntesis de esteroides y ácidos biliares tienen preferencia por sustratos específicos.
-Ejemplo: el CYP que produce estrógeno a partir de testosterona, CYP19 (aromatasa), sólo puede
metabolizar testosterona o androstenediona y no metaboliza xenobióticos.
-Se han desarrollado inhibidores específicos de la aromatasa, como el anastrozol, para su uso en el
tratamiento de tumores dependientes de estrógenos.
-La síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol se produce en hígado, donde, después de la oxidación
catalizada por CYP, los ácidos biliares se conjugan con aminoácidos y se transportan a la vesícula biliar.
-Los ácidos biliares son emulsionantes que facilitan la eliminación de los fármacos conjugados del hígado.
-Más del 90% de ácidos biliares son reabsorbidos por el intestino y transportados, a los hepatocitos.
-Los CYP biosintéticos con esteroides, los CYP implicados en la producción de ácidos biliares tienen
requisitos estrictos de sustrato y no participan en el metabolismo xenobiótico o de los fármacos.
-Los CYP que llevan a cabo el metabolismo xenobiótico tienen una capacidad enorme para metabolizar
una gran cantidad de productos químicos, diversos en su estructura.
-Se debe a las múltiples formas de CYP y capacidad de un CYP para metabolizar muchos productos.
-También hay una especificidad de sustrato superpuesta, significativa, entre los CYP.
-Un solo compuesto puede ser metabolizado, aunque a diferentes tasas, por distintos CYP.
-Los CYP pueden metabolizar un solo compuesto en diferentes posiciones en la molécula.
-A diferencia de las enzimas corporales que llevan a cabo reacciones altamente específicas, en las que hay
un único sustrato y uno o más productos, o dos sustratos simultáneos, los CYP se consideran promiscuos
por su capacidad para unir y metabolizar múltiples sustratos.
-Esta propiedad, debido a los sitios grandes y fluidos de unión al sustrato en el CYP, sacrifica las tasas de
renovación metabólica: los CYP metabolizan los sustratos a una fracción de la tasa de las enzimas más
típicas, involucradas en el metabolismo intermediario y la transferencia mitocondrial de electrones.
-Como resultado de esto por lo general: los medicamentos tienen vidas medias en el orden de 3-30 h,
mientras que los compuestos endógenos tienen vidas medias en el rango de segundos o minutos.
-Aunque los CYP tienen tasas catalíticas lentas, sus actividades son suficientes para metabolizar fármacos
que se administran en altas concentraciones, en el cuerpo.
-Esta característica inusual, de especificidades de sustrato, superpuestas, extensas, que tienen los CYP es
una de las razones subyacentes del predominio de interacciones medicamentosas.
-Cuando dos medicamentos coadministrados son metabolizados por un único CYP, compiten por la unión
al sitio activo de la enzima.
-Esto puede provocar la inhibición del metabolismo de uno o ambos fármacos, lo que conduce a niveles
plasmáticos elevados.
-Si existe un índice terapéutico estrecho para los medicamentos, los niveles séricos elevados pueden
provocar toxicidades indeseadas.
-Las interacciones medicamentosas se encuentran entre las principales causas de las ADR.

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El nombramiento de los CYP
-Los CYP, que metabolizan a los medicamentos terapéuticos, se estudian, de manera más activa.
-La secuenciación del genoma ha revelado 102 genes CYP y 88 pseudogenes en los ratones.

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-Se presume en los humanos, la existencia de 57 genes y 58 pseudogenes funcionales.
-Estos genes están agrupados, en base a la similitud de secuencia de los aminoácidos, en una superfamilia
compuesta por familias y subfamilias, con una creciente similitud de secuencia.
-Los CYP se nombran con: un número que designa a la familia, una letra que denota la subfamilia y otro
número que designa la forma CYP (gen).
-Por tanto, CYP3A4 es la familia 3, la subfamilia A y el gen número 4.
Un pequeño número de CYP metaboliza la mayoría de las drogas
-Un número limitado de CYP (15 en humanos) que pertenecen a las familias 1, 2 y 3 están involucrados,
de forma cardinal, en el metabolismo xenobiótico.
-Debido a que un CYP puede metabolizar una gran cantidad de compuestos, pueden metabolizar grandes
cantidades de sustancias presentes en la dieta, el medio ambiente y los productos farmacéuticos.
-En humanos 12 CYP (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 y 3A5) son importantes.
-Los CYP más activos en el metabolismo de los fármacos son los de las subfamilias CYP2C, CYP2D y CYP3A.
-El CYP3A4, participa en el metabolismo de más del 50% de los medicamentos utilizados clínicamente.
-Las subfamilias CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B y CYP2E no tienen participación en el metabolismo de los
fármacos, pero catalizan la activación de protoxinas y procarcinógenos a sus metabolitos reactivos finales.
-El hígado tiene mayor abundancia de CYP antixenobióticos: metabolismo de primer paso de los fármacos.
-También se expresan en tracto GI y en cantidades menores en pulmón, riñón e incluso en el SNC.
-Existen grandes diferencias en los niveles de expresión de cada CYP, entre los individuos evaluados
mediante estudios farmacológicos clínicos y el análisis de expresión en muestras de hígado humano.
-Esta variabilidad interindividual se debe a polimorfismos genéticos y diferencias en la regulación génica.
-Varios genes CYP humanos, incluidos los CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, muestran polimorfismos.
Figura 6-3 La fracción de fármacos utilizados, clínicamente, que son metabolizados por las principales
enzimas de fase 1 y fase 2.

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Interacciones medicamentosas
-Las diferencias en tasa del metabolismo de un fármaco pueden deberse a interacciones medicamentosas.
-Esto ocurre cuando dos fármacos se administran en conjunto y son metabolizados por la misma enzima.
-Como la mayor parte de estas interacciones medicamentosas se deben a CYP, determinar la identidad
del CYP que metaboliza un fármaco y evitar coadministración de los metabolizados por la misma enzima.
-Algunos medicamentos también pueden inhibir los CYP de ser sustratos para un CYP.
-Ejemplo: ketoconazol es un potente inhibidor del CYP3A4 y su administración con los inhibidores de la
proteasa viral antiHIV, reduce la eliminación, aumenta su concentración plasmática y riesgo de toxicidad.
-Algunas drogas son inductores de CYP y no sólo pueden aumentar sus propias tasas de metabolismo, sino
que también pueden inducir el metabolismo de otras drogas administradas en su conjunto.
-Las hormonas esteroides y productos herbales, pueden aumentar los niveles hepáticos de CYP3A4, lo que
incrementa el metabolismo de muchos medicamentos administrados por vía oral.
-Inhibidores e inductores de CYP están presentes en los alimentos, influyendo en la toxicidad o eficacia.
-Para la mayoría de los medicamentos, la información descriptiva que se presenta en el prospecto
enumera el CYP que la metaboliza y el potencial de interacciones medicamentosas.
-El polimorfismo de CYP2D6 ha llevado a retirada del mercado de varios fármacos utilizados clínicamente
y al uso prudente, de otros que son sustratos conocidos de CYP2D6.
Monooxigenasas que contienen flavina
-Las FMO son otra superfamilia de enzimas de fase 1, implicadas en el metabolismo de los fármacos.
-Se expresan en niveles elevados en el hígado y se unen al retículo endoplasmático, un sitio que favorece
la interacción y el metabolismo de los sustratos de fármacos hidrófobos.
-Hay seis familias de FMO, y la FMO3 es la que más abunda en el hígado.
-La FMO3 puede metabolizar: nicotina, antagonistas del receptor H2, antipsicóticos y antieméticos.
-El N-óxido de trimetilamina (TMAO) se produce hasta 15% en peso, en animales marinos.
-En humanos, la FMO3 metaboliza el TMAO a TMA, una deficiencia genética de FMO3 causa el síndrome
del olor a pescado, en el cual el TMAO, no metabolizado, se acumula y origina un olor a pescado.
-Las FMO son contribuidores menores del metabolismo de farmacos y producen metabolitos benignos.
-Las FMO no se inhiben, fácilmente, y no son inducidas por receptores xenobióticos; a diferencia de los
CYP, no se esperaría que las FMO estuvieran implicadas en las interacciones medicamentosas.
-Es posible que las FMO sean importantes en el desarrollo de nuevos medicamentos.
-Un fármaco candidato podría diseñarse mediante la introducción de un sitio para la oxidación de FMO,
con el conocimiento de que el metabolismo seleccionado y las propiedades farmacocinéticas podrían
calcularse, con precisión, para obtener una eficacia biológica, basada en los medicamentos.
Enzimas hidrolíticas
-Dos formas de EH llevan a cabo la hidrólisis de epóxidos, la mayoría de los cuales son producidos por CYP.
-El sEH se expresa en el citosol, y el mEH se localiza en la membrana del retículo endoplasmático.
-Los epóxidos son electrófilos muy reactivos que se pueden unir a los nucleófilos celulares de las
proteínas, el RNA y el DNA, dando como resultado la toxicidad y la transformación de las células.
-Los EH participan en la desactivación de metabolitos, en potencia tóxicos, generados por los CYP.
-La inhibición de mEH puede causar una elevación en las concentraciones plasmáticas del metabolito
activo, con los consiguientes efectos secundarios: El anticonvulsivo valproato inhiben el mEH, dando
como resultado interacciones medicamentosas, significativas en lo clínico, con la carbamazepina.
-Esto ha conducido a esfuerzos encaminados a desarrollar nuevos fármacos antiepilépticos, como
gabapentina y levetiracetam, que son metabolizados por CYP y no por EH.
-El sEH complementa el mEH en selectividad del sustrato: con el mEH, degradando los epóxidos en
sistemas cíclicos y el sEH presentando Vm alto y un Km bajo, para los epóxidos de ácidos grasos.
-Los epóxidos de ácidos grasos son mediadores químicos en CYP, de la cascada de ácido araquidónico.

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-Los epóxidos del ácido araquidónico y el ácido docosahexaenoico reducen la inflamación, la hipertensión
y el dolor, se degradan por el sEH a dioles vecinales, por lo general menos activos en su biología.
-Por tanto, al inhibir el sEH se pueden obtener efectos biológicos dramáticos.
-Las carboxilesterasas comprenden una superfamilia de enzimas que catalizan la hidrólisis de productos
químicos que contienen ésteres y amidas.
-Estas enzimas se encuentran tanto en el retículo endoplasmático como en el citosol de muchos tipos de
células y están involucradas en la desintoxicación o la activación metabólica de diversos fármacos, tóxicos
ambientales y carcinógenos.
-Las carboxilesterasas también catalizan la activación de profármacos en sus respectivos ácidos libres.
Reacciones de fase 2: enzimas de conjugación
-Hay un gran número de enzimas de conjugación de fase 2, todas las cuales se consideran de naturaleza
sintética porque dan como resultado la formación de metabolitos con masa molecular incrementada.
-Las reacciones de fase 2 terminan la actividad biológica del fármaco, aunque hay excepciones.
-Dos de las reacciones de fase 2: la glucuronidación y la sulfatación, dan como resultado la formación de
metabolitos con un aumento significativo de los coeficientes de partición agua-lípido.
-La sulfatación y la acetilación, generalmente, terminan la actividad biológica de las drogas.
-La hidrofilia mejorada facilita transporte de metabolitos a compartimentos acuosos de célula y el cuerpo.
-Los grupos funcionales reactivos, son generados por los CYP de fase 1, aunque hay fármacos para los que
la glucuronidación y la sulfatación se producen, de manera directa, sin un metabolismo oxidativo previo.
-Todas las reacciones de la fase 2 se producen en el citosol de la célula, con la excepción de la
glucuronidación, que se localiza en el lado luminal del retículo endoplasmático.
-Las tasas cataliticas de las reacciones de fase 2 son, significativamente, mas rapidas que las de los CYP.
-Por conjugación rápida y aumento de la hidrofilia del fármaco, entonces se considera que las reacciones
de la fase 2 aseguran la eliminación y la desintoxicación eficientes de la mayoría de las drogas.
Glucuronidación
-Catalizan la transferencia de ácido glucurónico del cofactor UDP-GA, a un sustrato para formar ácidos β-
d-glucopiranosidurónicos (glucurónidos), metabolitos sensibles a la escisión por β-glucuronidasa.
-Los glucurónidos se pueden formar a través de grupos: hidroxilo alcohólicos y fenólicos; restos carboxilo,
sulfurilo y carbonilo y aminas primarias, secundarias y terciarias.
-La diversidad estructural de los medicamentos, que se procesan a través de la glucuronidación, aseguran
que la mayoría de los agentes terapéuticos, clínicamente eficaces, sean excretados como glucurónidos.
-Las UGT se expresan de forma muy coordinada, específica de los tejidos y, a menudo, inducible, con la
mayor concentración en el tracto GI y el hígado.
-Por peso de tejido, hay un mayor número y una mayor concentración de las UGT en el intestino delgado,
en comparación con el hígado, por lo que el metabolismo de primer paso eficiente, desempeña un papel
en la predicción de la biodisponibilidad de muchos medicamentos, administrados por vía oral.
-La formación de glucurónidos y su mayor polaridad pueden dar lugar a su paso, a la circulación, de la cual
se excretan en la orina.
-De manera alternativa, a medida que los xenobióticos ingresan al hígado y son absorbidos por los
hepatocitos, la formación de glucurónidos proporciona sustratos para la transportación activa hacia los
canalículos biliares y la excreción final, con los componentes de la bilis.
-Muchos glucurónidos que se excretan en la bilis y se convierten en sustratos para la β-glucuronidasa
microbiana, en intestino grueso, resultando la formación de ácido glucurónico libre y el sustrato inicial.
-En dependencia de su solubilidad, el glucurónido o el sustrato original pueden ser reabsorbidos por
difusión pasiva o, por transportadores apicales en el colon y reingresar a la circulación sistémica.
-Este proceso, llamado recirculación enterohepatica, puede prolongar la vida media de un xenobiótico
que se conjuga en el hígado, porque la excreción final del compuesto se retrasa.
-Hay 19 genes humanos que codifican las proteínas UGT.
-Nueve están codificados por el locus UGT1A, en 2q37 (1A1, 1A3, 1A4, 1A5, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9 y 1A10).

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-Otros 10 están en genes UGT2 en 4q13.2 (2B17, 2B15, 2B10, 2A3, 2B7, 2B11, 2B2, 2B4, 2A1, 2A2 y 2A3).
-Las principales UGT implicadas en el metabolismo de fármacos son UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 y 2B7.
-Aunque ambas familias de proteínas están asociadas con el metabolismo de fármacos y xenobióticos, al
parecer, la familia UGT2 tiene una mayor especificidad para la glucuronidación de sustancias endógenas.
-La UGT1A1 asume un papel importante en el metabolismo de los fármacos porque la glucuronidación de
la bilirrubina, por la UGT1A1, garantiza la eliminación eficaz de la bilirrubina, y esta tasa puede verse
afectada, tanto por la variación genética como por la competencia de los sustratos (drogas).
-La actividad UGT reducida, por mutaciones alélicas en exones 2 a 5, afecta a todas las proteínas UGT1A.
-Las mutaciones inactivantes, en exón 1 conducen a la glucuronidación reducida, sólo UGT1A afectada.
-Se han identificado más de 100 variantes alélicas dirigidas a las regiones divergentes del exón 1, muchas
de las cuales dan como resultado una reducción en la actividad de la UGT.
-La bilirrubina es el producto de la degradación del hemo, 80% de la cual procede de la hemoglobina
circulante y 20% de otras proteínas que contienen hemo, como los CYP.
-La bilirrubina es hidrofóbica, se asocia con la albúmina sérica y debe metabolizarse aún más mediante la
glucuronidación para garantizar su eliminación.
-La incapacidad de metabolizar la bilirrubina, de manera eficiente mediante la glucuronidación, conduce a
niveles séricos elevados y un síntoma clínico llamado hiperbilirrubinemia o ictericia.
-El gen UGT1A1 es el único gen asociado con el metabolismo xenobiótico que es esencial para la vida,
porque la eliminación diaria de la bilirrubina sérica es una necesidad absoluta.
-Las variantes alélicas asociadas con otros genes metabolizadores de xenobióticos pueden realzar la
enfermedad y toxicidad asociada con uso de fármacos, pero muestran pocos o ningún efecto fenotípico.
Sulfatación
-Las SULT, localizadas en el citosol, conjugan el sulfato derivado de PAPS a hidroxilo y, con menor
frecuencia, a grupos amino de compuestos aromáticos y alifáticos.
-En humanos se han identificado 13 isoformas SULT en las familias:
SULT1 (SULT1A1, SULT1A2, SULT1A3 / 4, SULT1B1, SULT1C2, SULT1C3, SULT1C4, SULT1E1)
SULT2 (SULT2A1, SULT2B1a, SULT- 2B1b)
SULT4 (SULT4A1)
SULT6 (SULT6A1).
-La SULT2B1b: es una forma predominante expresada en la piel, que realiza la catálisis del colesterol.
-Sulfato de colesterol: metabolito esencial para diferenciación de queratinocitos y el desarrollo de la piel.
-La SULT2A1: en glándula suprarrenal fetal, produce sulfato de dehidroepiandrosterona que se requieren
para la biosíntesis de estrógenos placentarios, durante la segunda mitad del embarazo.
-Las SULT 1A3 y 1A4: para catecolaminas, los estrógenos (17β-estradiol) son sulfatados por SULT1E1.
-Los miembros de la familia SULT1 son las principales isoformas involucradas en el metabolismo
xenobiótico, siendo la SULT1A1 la más importante en el hígado, en lo cuantitativo y cualitativo.
-La SULT1A1 muestra una gran diversidad en su capacidad para catalizar la sulfatación de una amplia
gama de xenobióticos, en su estructura heterogéneos con alta afinidad.
-La SULT1E cataliza la sulfatación de esteroides endógenos y exógenos y se localiza en el hígado y en
tejidos sensibles a las hormonas, como los testículos, las mamas, la glándula suprarrenal y la placenta.
-Las SULT1A3/4 y SULT1B1 son en lo particular abundantes en el tracto gastrointestinal superior.
-La conjugación de fármacos se considera, en principio, como un paso de desintoxicación, lo que garantiza
que los metabolitos entren en los compartimentos acuosos del cuerpo y sean blanco de la eliminación.
-El metabolismo del fármaco por sulfatación, conduce a la generación de metabolitos, químicamente
reactivos en los que el sulfato elimina electrones y origina la formación de un catión electrófilo.
-Es importante comprender si se pueden establecer vínculos genéticos asociando los polimorfismos SULT
humanos conocidos, con cánceres que se cree que se originan a partir de fuentes ambientales.

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-El conocimiento de la estructura, las actividades, la regulación y los polimorfismos de la superfamilia
SULT ayudarán a comprender los vínculos existentes entre la sulfatación y la susceptibilidad al cáncer.
Conjugación del glutatión
-Las GST catalizan transferencia de glutatión a electrófilos reactivos, una función que sirve para proteger
las macromoléculas celulares de la interacción con electrófilos que contienen heteroátomos electrofílicos
(-O, -N y -S) y, a su vez, protegen el ambiente celular contra daños (Hayes et al., 2005).
-El cosustrato es el glutatión, un tripéptido compuesto por: ácido γ-glutámico, cisteína y glicina.
-El glutatión está en forma oxidada (GSSG) y reducida (GSH), y la relación GSH:GSSG es vital para
mantener el entorno celular en estado reducido.
-Además de afectar la conjugación de los xenobióticos con GSH, una reducción del contenido de GSH
predispone a la célula al daño oxidativo, un estado relacionado con una serie de problemas de salud.
-Formación de conjugados de glutatión: la reacción de GST genera un enlace de tioéter con fármaco.
-La concentración de glutatión en célula suele ser alta, en su tipicidad 7 μmol/g de hígado o en el rango de
10 mM, muchos fármacos y xenobióticos pueden reaccionar de forma no enzimática con el glutatión.
-Se ha observado que las GST ocupan hasta 10% de la concentración total de la proteína hepatocelular,
una propiedad que asegura la conjugación eficiente del glutatión a electrófilos reactivos.
-La alta concentración de GST proporciona un sumidero de proteína citosólica, propiedad que facilita las
interacciones no covalentes y covalentes, con compuestos que no son sustratos para el glutatión.
-El GST citosólico, una vez identificado como ligandina, se une a los esteroides, ácidos biliares, bilirrubina,
hormonas celulares y tóxicos ambientales, además de formar complejos con otras proteínas celulares.
-Hay más de 20 GST humanas, divididas en dos subfamilias: las formas citosolica y microsomal.
-Citosólicas: tienen más importancia en el metabolismo de fármacos y xenobióticos.
-Microsomal: son importantes en el metabolismo endógeno de leucotrienos y prostaglandinas.
-Las GST citosólicas se dividen en siete clases denominadas: alfa (GSTA1 y 2), mu (GSTM1 a 5), omega
(GSTO1), pi (GSTP1), sigma (GSTS1), theta (GSTT1 y GSTT2) y zeta (GSTZ1).
-Las clases alfa y mu pueden formar heterodímeros, que forma gran número de transferasas activas.
-Las formas citosólicas de GST catalizan las reacciones de conjugación, reducción e isomerización.
-La concentracion de GSH en célula, significan que pocas moléculas reactivas escapan a la desintoxicación.
-Si bien es difícil reducir los niveles de GSH celular, los agentes terapéuticos que requieren grandes dosis,
para ser eficaces en su clínica, tienen el mayor potencial para reducir los niveles de GSH celular.
-Acetaminofén, metabolizado con glucuronidación y sulfatación, también es sustrato CYP2E1 y CYP3A4,
que genera NAPQI, el cual, en dosis normales, se neutraliza muy fácil, a través de la conjugación con GSH.
-Una sobredosis de acetaminofén reduce los niveles celulares de GSH y, por tanto, aumentar el potencial
de que NAPQI interactúe con otros componentes celulares, lo que resulta en toxicidad y muerte celular.
-Los genotipos mu y theta expresan un fenotipo nulo; por tanto, los individuos que son polimórficos en
estos loci están predispuestos a la toxicidad por agentes que son sustratos selectivos para estas GST.
-La expresión del genotipo nulo puede llegar a 60% en las poblaciones chinas y coreanas.
-Los polimorfismos de GST pueden influir en la eficacia y la gravedad de los efectos secundarios adversos.
-Muchos medicamentos contra el cáncer son efectivos porque inician la muerte celular o la apoptosis, que
está vinculada a la activación de los MAPK tales como JNK y p38.
-La sobreexpresión de GST está asociada a resistencia a apoptosis y la inhibición de la actividad de MAPK.
-Aprovechando los niveles relativamente altos de GST en las células tumorales, se ha explotado la
inhibición de la actividad de GST como una estrategia terapéutica para modular la resistencia a los
fármacos, sensibilizando los tumores a fármacos anticancerosos.