El documento describe los procesos de metabolismo de fármacos en el cuerpo. Los xenobióticos como fármacos se metabolizan a través de las mismas vías enzimáticas que los constituyentes de la dieta para facilitar su eliminación. El metabolismo convierte los xenobióticos hidrófobos en derivados más hidrófilos a través de reacciones de fase 1 y fase 2. Estas reacciones ayudan a eliminar los fármacos y reducir su actividad biológica, pero también pueden convertir algunas sust

1. n _________________________
METABOLISMO DE FÁRMACOS
Las sustancias extrañas al cuerpo, o xenobióticos, se metabolizan por las mismas vías enzimáticas y siste­
mas de transporte que se utilizan para los constituyentes de la dieta. Los xenobióticos a los que se expone
el hombre incluyen contaminantes ambientales, aditivos de alimentos, productos cosméticos o químicos
agrícolas, alimentos procesados y fármacos.
Muchos xenobióticos son sustancias químicas lipofilícas que, si no se metabolizaran, no se eliminarían
con eficiencia, se acumularían en el organismo y tal vez tendrían efectos tóxicos. Casi todos los xenobióticos
se someten a vías metabólicas que convierten estos elementos químicos hidrófobos en derivados más hidró­
filos que se eliminan con facilidad por la orina o la bilis.
Los procesos del metabolismo de fármacos que ayudan a eliminarlos también contribuyen de manera
importante a disminuir su actividad biológica. Por ejemplo, la fenitoína, un anticonvulsivante que se utili­
za en el tratamiento de la epilepsia, es prácticamente insoluble en agua. Su metabolismo por enzimas del
citocromo P450 de la fase 1 forma 4-OH-fenitoína, que es un sustrato para las glucuronosiltransferasas de
difosfato de uridina (UGT) de la fase 2 que producen un 4-glucuronato hidrosoluble que se elimina con
facilidad. El metabolismo también termina la actividad biológica del fármaco.
Estas mismas enzimas también convierten ciertas sustancias químicas en metabolitos tóxicos y car-
cinogénicos altamente reactivos. Según la estructura del sustrato químico, las enzimas que metabolizan
xenobióticos producen metabolitos electrofllicos que pueden reaccionar con macromoléculas nucleofílicas
celulares como DNA, RNA y proteínas.
La reacción de estos electrofllicos DNA origina en ocasiones cáncer a través de mutaciones genéticas
como los oncogenes o genes suptesores de tumores. Este potencial de actividad carcinogénica determina
la importancia vital de los estudios relacionados con la seguridad de fármacos candidatos, en particular de
medicamentos que se utilizarán durante mucho tiempo.
FASES D E L M ETABO LISM O D E FÁRM ACOS El metabolismo de xenobióticos consiste en reac­
ciones de fase 1 (oxidación, reducción o reacciones hidrofílicas) y de fase 2 , en las que las enzimas forman
un conjugado del producto de la fase 1 (cuadro 3-1). Las enzimas de la fase 1 introducen grupos funcio­
nales (p. ej., -OH, -COOH, -SH, -O-, o NH2) en el compuesto; estas moléculas incrementan muy poco la
hidrosolubilidad del fármaco pero suelen inactivarlo. El metabolismo, por lo general la hidrólisis de un
enlace éster o amida, origina en ocasiones la bioactivación de un medicamento. Los fármacos inactivos
que se metabolizan en un compuesto activo se denominan profármacos. El medicamento antitumoral ciclo-
fosfamida se bioactiva en un derivado electrofflico que destruye células (véase cap. 51). Las enzimas de la
fase 2 facilitan la eliminación de fármacos y la inactivación de metabolitos electrofllicos y potencialmente
tóxicos que se producen en la oxidación. Si bien muchas reacciones de la fase 1 inactivan fármacos, las de
la fase 2 producen un metabolito más hidrosoluble y de mayor peso molecular, y en consecuencia facilitan
la eliminación del fármaco.
Las reacciones de oxidación de la fase 1 son catalizadas por las superfamilias de CYP, microoxigenasas
que contienen flavina (FMO) e hidrolasas epóxido (EH). Las CYP y las FMO comprenden superfamilias que
contienen múltiples genes. Las enzimas de la fase 2 incluyen varias superfamilias de enzimas conjugadas,
como S-transferasas de glutatión (GST), glucuronosiltransferasas-UDP (UGT), sulfotransferasas (SULT),
Aí-acetiltransferasas (NAT) y metiltransferasas (MT).
En estas reacciones de conjugación suele ser necesario que el sustrato contenga átomos de oxígeno (gru­
pos hidroxilo o epóxido), nitrógeno o azufre que sirven como sitios aceptores para una molécula hidrófila (p.
ej., glutatión, ácido glucurónico, sulfato o un grupo acetilo) que es conjugado de manera covalente a un sitio
aceptor en la molécula, como en el ejemplo de la fenitoína. En general, la oxidación por enzimas de la fase
1 añade o expone un grupo funcional y permite así que los productos sirvan como sustratos para las enzimas
de conjugación o síntesis de la fase 2 .
SITIO S D EL M ETABO LISM O D E FÁRM ACOS Casi todos los tejidos del organismo expresan enzi­
mas que metabolizan xenobióticos; las mayores concentraciones se encuentran en el tubo gastrointestinal
(GI) (p. ej., hígado, intestino delgado y colon). La concentración más alta de estas enzimas en el epitelio
GI media el procesamiento metabòlico inicial de la mayor parte de los medicamentos orales y es el sitio
inicial del metabolismo de primer paso de fármacos. A continuación, el medicamento absorbido ingresa a
la circulación portal y se lleva al hígado, que es el principal “sitio de depuración metabòlica” de sustancias
químicas endógenas (p. ej., colesterol, hormonas esferoides, ácidos grasos y proteínas) y xenobióticos. Si
bien es posible que una parte del fármaco escape al metabolismo de primer paso en el tubo GI y el hígado,
pasos subsecuentes a través de este último dan por resultado un metabolismo adicional del fármaco original
hasta que se elimina.
Otros órganos que contienen enzimas que metabolizan xenobióticos importantes comprenden la mucosa
nasal y el pulmón, que tienen acciones fundamentales en el metabolismo de primer paso de contaminantes
de origen aéreo y de fármacos que se administran en aerosoles.
43

2. 44 SECCIÓN I Principios generales
C uadro 3-1
Enzim as que m etabolizan xenobióticos
Enzimas Reacciones
Fase 1, "oxigenasas"
Citocromo P450 (P450 o CYP) Oxidación C y 0 , desalquilación, otras
Monooxigenasas con flavina (FMO) Oxidación N, S y P
Hidrolasas epóxido (mEH, sEH) Hidrólisis de epóxidos
Fase 2, "transferasas"
Sulfotransferasas (SULT) Adición de sulfato
UDP-glucuroniltransferasas (UGT) Adición de ácido glucurónico
Glutatión-S-transferasas (GST) Adición de glutatión
A-acetiltransferasas (NAT) Adición de grupo acetilo
Metiltransferasas (MT) Adición de grupo metilo
Otras enzimas
Deshidrogenasas de alcohol Reducción de alcoholes
Deshidrogenasas de aldehido Reducción de aldehidos
Oxidorreductasa de NADPH-quinona (NQO) Reducción de quinonas
mEH y sEH son hidrolasas epóxido microsómicas y solubles. UDP, difosfato de uridina; NADPH, fosfato de dinucleótido de nicotinamida y
adenina.
Las CYP, FMO y EH de la fase 1 y algunas enzimas conjugadas de la fase 2, en especial las UGT, se
localizan en el retículo endoplásmico (ER) de las células (figura 3-1). La luz del ER es distinta desde el pun­
to de vista físico del resto de los componentes citosólicos e idealmente adecuada para la función metabólica
de estas enzimas: las moléculas hidrófobas penetran en la célula y se incrustan en la doble capa lipídica,
en la que encuentran a las enzimas de la fase 1. Una vez que los fármacos se oxidan, son conjugados en
la membrana por las UGT o transferasas citosólicas como GST y SULT. A continuación se transportan los
Complejo
oxidorreductasa-CYP NADPH- Hierro-protoporfirina IX
(Hemo)
Oxidorreductasa
NADPH-450
P M
FIGURA 3-1 Localización de las CYP en la célula. La figura muestra niveles de detalles cada vez más microscópicos,
ampliando secuencialmente las áreas dentro de los cuadros negros. Las CYP están incrustadas en la capa doble de fosfo-
lípido del retículo endoplásmico (ER). Casi toda la enzima se localiza en la superficie citoplásmica del ER. Una segunda
enzima, oxidorreductasa de NADPH del citocromo P450, transfiere electrones a la CYP en donde, en presencia de 0 2,
pueden oxidar sustratos xenobióticos, muchos de los cuales son hidrófobos y están disueltos en el ER. Una especie aislada
de oxidorreductasa de NADPH-CYP transfiere electrones a todas las isoformas de CYP en el ER. Cada CYP contiene una
molécula de hierro-protoporfirina IX cuya función es unir y activar 0 2. Los radicales en el anillo de porfirina son grupos
metilo (M), propionilo (P) y vinilo (V).

3. CAPÍTULO 3 Metabolismo de fármacos 45
metabolitos al exterior de la célula y al torrente sanguíneo. Los hepatocitos, que constituyen >90% de las
células del hígado, llevan a cabo casi todo el metabolismo de fármacos y producen sustratos conjugados que
también pueden transportarse a través de la membrana de los canalículos biliares hacia la bilis para elimi­
narse en el intestino (véase cap. 2 ).
LA S CYP. Las CYP son proteínas hemo (figura 3-1). El hierro hemo une oxígeno en el sitio activo
de la CYP en donde se lleva a cabo la oxidación del sustrato. La enzima oxidorreductasa de NADPH del
citocromo P450 y su cofactor NADPH proporcionan electrones. El metabolismo de un sustrato por una CYP
consume una molécula de 0 2 y produce un sustrato oxidado y una molécula de agua. Según la naturaleza
del sustrato, la reacción por algunas CYP es “desacoplada” parcialmente, consume más 0 2 que sustrato
metabolizado y produce “oxígeno activado” u 0 2~. Este último suele convertirse en agua por la enzima
dismutasa de superóxido.
Entre las diversas reacciones que llevan a cabo las CYP de los mamíferos se encuentran: A-desalquila-
ción, O-desalquilación, hidroxilación aromática, A-oxidación, S-oxidación, desaminación y deshalogenación
(cuadro 3-2). Las CYP participan en el metabolismo de productos dietéticos y xenobióticos y asimismo en
la síntesis de compuestos endógenos derivados del colesterol (p. ej., hormonas esteroides y ácidos biliares).
Las CYP que metabolizan xenobióticos tienen capacidad para metabolizar un gran número de sustancias
químicas de diversas estructuras. Ello se debe tanto a las múltiples formas de CYP como a la capacidad de
una CYP aislada para metabolizar sustancias de diferente estructura. Un compuesto puede ser metabolizado
por múltiples CYP y es posible que estas últimas metabolicen un compuesto aislado en múltiples posiciones.
Esta propiedad de las CYP (cuadro 3-2), debida a sus sitios de unión de sustrato grandes y fluidos, ocurre a
cambio de ritmos catalíticos relativamente lentos. Las CYP eucariotas metabolizan sustratos a una fracción
de la velocidad de las enzimas más típicas que participan en el metabolismo intermedio y la transferencia
mitocondrial de electrones. Como resultado, los fármacos suelen tener vidas medias entre 3 y 30 h, en tanto
que las vidas medias de compuestos endógenos son de segundos a minutos.
La amplia especificidad de sustratos de las CYP es una de las razones de la gran frecuencia de interaccio­
nes farmacológicas. Cuando se administran al mismo tiempo dos medicamentos y ambos son metabolizados
por una CYP aislada, compiten por la unión al sitio activo de la enzima. Ello puede dar por resultado la
inhibición del metabolismo de uno o los dos fármacos y concentraciones plasmáticas altas. Con medica­
mentos cuyo índice terapéutico es pequeño, las concentraciones séricas elevadas pueden originar toxicidades
indeseables. Las interacciones farmacológicas son una de las principales causas de reacciones adversas a
los medicamentos.
DENOMINACIÓN DE LAS CYP
En el hombre existen 57 genes funcionales de CYP y 58 seudogenes. Estos genes están agrupados en
familias y subfamilias. Las CYP se denominan con la raíz “CYP” seguida de un número que designa
la familia, una letra que indica la subfamilia y un segundo número que señala la isoforma de CYP. En
consecuencia, CYP3A4 es de la familia 3, subfamilia A y número gènico 4. En el hombre, las 12 CYP
en las familias 1 a 3 (CYP1A1, 1A2, IBI, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 y 3A5) se encar­
gan principalmente del metabolismo de xenobióticos. El hígado es el órgano en donde más abundan
CYP que metabolizan xenobióticos; las CYP se expresan en todo el tubo G l y en menores cantidades
en pulmón, riñón y sistema nervioso central (SNC). Las CYP más importantes para el metabolismo de
fármacos son de las subfamilias CYP2C, CYP2D y CYP3A. La CYP3A4 — que se expresa con mayor
abundancia —participa en el metabolismo de casi 50% de los fárm acos que se utilizan en clínica
(figura 3-2A). Las subfamilias CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B y CYP2E rara vez intervienen en el
metabolismo de los medicamentos, pero catalizan la activación metabòlica de muchas protoxinas y
procarcinógenos.
Existen grandes variaciones interindividuales en la actividad de las CYP debido a sus polimorfismos
genéticos y diferencias en la regulación de genes (véase más adelante). Varios genes CYP de! hombre
que muestran polimorfismos incluyen: CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.
INTERACCIONES E N T R E FÁRMACOS Las interacciones en el metabolismo de fármacos son la
base de muchas interacciones farmacológicas. Con mayor frecuencia, una interacción ocurre cuando dos
fármacos (p. ej., una estatina y un antibiótico o antimicótico macrólido) son metabolizados por la misma
enzima y afectan su metabolismo entre sí. En consecuencia, es importante identificar la CYP que metaboliza
un fármaco particular y evitar administrar en forma concurrente medicamentos que son metabolizados por la
misma CYP. Algunos fármacos también pueden inhibir ciertas CYP independientemente de que constituyan
sustratos. Por ejemplo, el antimicótico común, cetoconazol (n i z o r a l ), es un inhibidor potente de CYP3A4
y otras CYP. La administración concurrente de cetoconazol con inhibidores de la proteasa vírica de VIH
reduce la depuración de esta última y aumenta su concentración plasmática y el riesgo de toxicidad. En casi
todos los medicamentos el inserto del empaque indica la CYP que los metaboliza y la posibilidad de inte­
racciones farmacológicas. Algunos fármacos inducen CYP que no sólo estimulan su metabolismo propio,

4. Cuadro 3-2
Principales reacciones en el m etabolism o de fárm acos
Reacción Ejemplos
I. Reacciones oxidativas
At-desalquilación
O-desalquilación
RNHCH3 r n h 2 + c h 2o
ROCH3 — ROH + CH20
Imipramina, diazepam, codeina, eritromicina, morfina,
tamoxifén, teofilina, cafeína
Codeina, indometacina, dextrometorfán
Hidroxilación alifática
Hidroxilación
aromática
IV-oxidación
Tolbutamida, ibuprofén, fenobarbital, meprobamato,
ciclosporina, midazolam
Fenitoína, fenobarbital, propranolol, etinilestradiol,
anfetamina, warfarina
Clorfeniramina, dapsona, meperidina
S-oxidación R1-
R2'
: s — o
Cimetidina, clorpromazina, tiorídazina, omeprazol
Desaminación
RCHCH3
NH,
OH
I
R — C — CH, -
I
NHo
R — C — CH.
+ n h 3
Diazepam, anfetamina
II. Reacciones de hidrólisis
Carbamazepina
R,COR2
O
II -
R-|CNHR2
R,COOH + R2OH
R^O O H + R2 NH2
Procaína, ácido acetilsalicflico, clofibrato, meperidina,
enalapril, cocaína
Xilocaína, procainamida, indometacina
in. Reacciones de conjugación
Glucuronidación
R +
COOH
fhO h H 0
O HX UDP
UDP-ácido glucurónico
COOH
+ UDP
Paracetamol, morfina, oxazepam, lorazepam
Sulfatación
Acetilación
Metilación
Conjugación con
glutatión
PAPS + ROH R — O— S 0 2— OH + PAP
5'-fosfosulfato de
3'-fosfoadenosina
CoAS— CO—CH3 + RNH2 -
5'-fosfato de
3'-fosfoadenosina
>RNH—CO—CH , + CoA-SH
RO-, RS-, RN- + AdoMet RO-CH3 + AdoHomCys
GSH + R -> G-R
Paracetamol, esferoides, metildopa
Sulfonamidas, isoniacida, dapsona, clonazepam
(véase cuadro 3-3)
L-Dopa, metildopa, mercaptopurina, captopril
Adriamicina, fosfomicina, busulfán
46SECCIÓNIPrincipiosgeneralesCAPÍTULO3Metabolismodefármacos47

5. 48 SECCIÓN I Principios generales
sino también el de medicamentos que se administran en forma concurrente (véanse más adelante y la figura
3-5). Las hormonas esteroides y los productos herbarios, como la hierba de San Juan, pueden aumentar las
concentraciones hepáticas de CYP3A4 y en consecuencia incrementar el metabolismo de muchos fármacos.
Este último también puede influirse por la dieta. Los alimentos contienen con frecuencia inhibidores e induc­
tores de CYP y en algunos casos pueden influir en la toxicidad y eficacia de los medicamentos. Algunos
componentes del jugo de toronja son inhibidores potentes de CYP3A4; en consecuencia, es posible que los
insertos de fármacos adviertan que el consumo de un medicamento conjugo de toronja puede aumentar su
biodisponibilidad. El antihistamínico terfenadina se retiró del mercado porque su metabolismo era bloquea­
do por sustratos de CYP3A4, como la eritromicina y el jugo de toronja. La terfenadina es un profármaco que
debe ser oxidado por CYP3A4 hasta su metabolito activo, y a dosis altas el compuesto original causa arrit­
mias. Por esta razón, concentraciones plasmáticas altas del fármaco original, por la inhibición de CYP3A4,
causaron taquicardia ventricular en algunas personas. Las diferencias interindividuales en el metabolismo
de fármacos se influyen de manera importante por polimorfismos en las CYP. El polimorfismo CYP2D6
originó la supresión de varios fármacos (p. ej., debrisoquina y perhexilina) y el uso cauteloso de otros que
son sustratos de CYP2D6 (como ecainida y flecainida [antiarrítmicos], desipramida y nortriptilina [antide­
presivos] y codeina).
M O NO O XIG ENASAS CON FLAVINA (FMO) Las FMO son otra superfamilia de enzimas de la
fase 1 que se expresan a valores altos en el hígado y se localizan en el retículo endoplásmico (ER). Hay seis
familias de FMO y FM 03 abunda más en el hígado. Las FMO contribuyen poco al metabolismo de fármacos
y suelen producir metabolitos benignos. Las FMO no se inducen por ninguno de los receptores xenobió­
ticos (véase más adelante) ni se inhiben con facilidad; en consecuencia, a diferencia de las CYP, las FMO
participan menos en interacciones farmacológicas. Esta distinción tiene consecuencias prácticas, como lo
ilustran dos fármacos que se usan para controlar la motilidad gástrica, itoprida y cisaprida. La itoprida es
metabolizada por FM 03 y la cisaprida por CYP3A4. En consecuencia, es menos probable que la itoprida
participe en interacciones farmacológicas que la cisaprida. La CYP3A4 interviene en estas alteraciones por
inducción e inhibición del metabolismo, en tanto que FM 03 no se induce o inhibe por ningún medicamento
de uso clínico (aunque es posible que las FMO resulten importantes a medida que se desarrollan nuevos
fármacos). Las FMO metabolizan nicotina y también antagonistas del receptor H2 (cimetidina y ranitidina),
antipsicóticos (clozapina) y antieméticos (itoprida).
E N Z IM A S H ID RO LÍTIC AS Los epóxidos son electrofllicos altamente reactivos que pueden unirse
a nucleófilos celulares que se encuentran en proteínas, RNA y DNA, y causar toxicidad y transformación
celulares. Dos formas de hidrolasas de epóxidos (EH) hidrolizan epóxidos producidos por CYP: una forma
soluble (sEH) se expresa en el citosol y otra microsómica (mEH) se localiza en la membrana del retículo
endoplásmico (ER). Estas EH participan en la desactivación de derivados potencialmente tóxicos genera­
dos por las CYP. El fármaco antiepiléptico carbamacepina (cap. 19) es un profármaco que se convierte
en su derivado farmacológicamente activo, carbamacepina-1 0 ,11-epóxido por la CYP3A4. Este metabolito
es hidrolizado con eficiencia por mEH en un dihidrodiol y como resultado se inactiva el fármaco. El tran­
quilizante valnoctamida y el anticonvulsivante ácido valproico inhiben mEH y ello origina interacciones
farmacológicas clínicamente importantes con la carbamacepina por incrementos del derivado activo. Este
hecho condujo al desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos (p. ej., gabapentina y levetiracétal) que son
metabolizados por CYP pero no por las EH.
La superfamilia carboxilesterasa cataliza la hidrólisis de compuestos que contienen grupos éster y ami­
da. Estas enzimas se encuentran en el ER y el citosol de muchos tipos de células y participan en la destoxi-
ficación o activación metabòlica de fármacos, toxinas ambientales y carcinógenas. Las carboxilesterasas
también catalizan la activación de profármacos en sus ácidos libres respectivos. Por ejemplo, el profármaco
y quimioterapéutico contra el cáncer irinotecán es bioactivado por carboxilesterasas plasmáticas e intrace-
lulares hasta formar el inhibidor potente de la topoisomerasa SN-38.
M ETABO LISM O FASE 2: E N Z IM A S CONJUGADAS Las reacciones de conjugación de la fase 2
son de naturaleza sintética. En la figura 3-2B se muestran las contribuciones de diferentes reacciones de la
fase 2 al metabolismo de fármacos; dos de ellas, glucuronidación y sulfatación, originan la formación de
metabolitos con mucho mayor hidrofilicidad. La glucuronidación también aumenta de manera importante el
peso molecular del compuesto, lo que favorece la excreción biliar. Las reacciones de la fase 2 se caracterizan
por la participación de cofactores como ácido glucurónico-UDP (UDP-GA) en las de UGT y 5'-fosfosulfato
de 3'-fosfoadenosina (PAPS) en las de SULT; estos cofactores reaccionan con grupos funcionales en los
sustratos que con frecuencia son generados por las CYP de la fase 1. Con excepción de la glucuronidación,
que se localiza en el lado luminal del ER, todas las reacciones de la fase 2 se llevan a cabo en el citosol. Los
ritmos catalíticos de las reacciones de la fase 2 son significativamente más rápidos que los de las CYP. En
consecuencia, si un fármaco es el blanco para oxidación de fase 1 a través de CYP y en seguida una reacción
de conjugación de la fase 2 , el ritmo de eliminación suele depender de la reacción de la fase 1 .

6. CAPÍTULO 3 Metabolismo de fármacos 49
C YP2C10
C YP2D6
C YP3A4/5
CYP2E1
CYP1A1/2
CYP1B1
CYP2A6
CYP2B6
C YP2C8/9
Este rasas
Hidrolasa
de epóxido
DPYD
B TPM T NAT
SULT UGT
FIGURA 3-2 Fracción de fárm acos utilizados en clínica que son metabolizados por las principales enzimas de las
fases 1 y 2. El tamaño relativo de cada sección de la tableta redonda representa el porcentaje estimado de fármacos metabo­
lizados por las principales enzimas de la fase 1 (dibujo A) y de la fase 2 (dibujo B). En algunos casos, varias enzimas meta-
bolizan un solo fármaco. CYP, citocromo P450; DPYD, deshidrogenasa de dihidropirimidina; GTS, glutatión-S-transferasa;
NAT, N-transferasa; SULT. sulfotransferasa: TPMT. metiltransferasa de tiopurina; UGT, UDP-glucuronosiltransferasa.
GLUCURONIDACIÓN Las UGT catalizan la transferencia de ácido glucurónico del cofactor UDP-
GA a un sustrato para formar ácidos p-D-glucopiranosidurónicos (glucuronidas), que son metabolitos sensi­
bles a segmentación por P-glucuronidasa. La generación de glucuronidas puede formarse a través de grupos
hidroxilo alcohólicos y fenólicos, carboxilo, sulfurilo y moléculas carbonilo, y de enlaces con aminas prima­
rias, secundarias y terciarias. En el cuadro 3-2 se muestran ejemplos de reacciones de glucuronidación. La
especificidad amplia de las UGT asegura que casi todos los fármacos que se utilizan en clínica se excretan en
forma de glucurónidos. En el hombre hay 19 genes que codifican las proteínas UGT; nueve son codificados
por los locus UGTI en el cromosoma 2 y diez por el grupo génico UGT2 en el cromosoma 4. Las dos fami­
lias de proteínas participan en el metabolismo de fármacos y xenobióticos, en tanto que, al parecer, la familia
UGT2 tiene mayor especificidad para la glucuronidación de sustancias endógenas como los esteroides.
Las UGT se expresan en una forma específica de tejido y con frecuencia inducible, y la mayor concentra­
ción se encuentra en el tubo GI y el hígado. Basándose en sus propiedades fisicoquímicas, las glucuronidas
se excretan por los riñones en la orina o mediante procesos de transporte activo a través de la superficie
apical de los hepatocitos hacia los conductos biliares y en consecuencia al duodeno con la bilis. Muchos
fármacos que se glucuronizan y excretan en la bilis, ingresan de nuevo a la circulación por '‘recirculación
enterohepática”: los ácidos p-D-glucopiranosidurónicos son blancos para la actividad de la p-glucuronidasa
que se encuentra en cepas de bacterias comunes en el tubo GI bajo, y ello da por resultado la liberación de
fármaco libre hacia la luz intestinal; el fármaco libre se transporta de nuevo a las células epiteliales intestina­
les por difusión pasiva o mediante transportadores apicales e ingresa en la circulación portal (figura 3-3).

7. 5 0 SECCIÓN I Principios generales
cooh r o
SN-38G
H O | f H N I H< 0 °
H OH I I
P-glucuronidasa
bacteriana
Excreción biliar de
glucurónido SN-38
(SN-38G )
FIG U R A 3-3 Rutas del transporte de SN-38 y exposición a células epiteliales intestinales. SN-38 se transporta a la bilis
después de su glucuronidación por UGT1A1 hepática y UGT1A7 extrahepática. Una vez que se segmenta el glucurónido
SN-38 (SN-38G) luminal por P-glucuronidasa bacteriana, puede reabsorberse a las células epiteliales por difusión pasiva
(indicada por las flechas con guiones que penetran en la célula) y asimismo por transportadores apicales. También puede
llevarse de la sangre a las células epiteliales por transportadores basolaterales. El SN-38 intestinal puede salir hacia la luz
por medio de la glucoproteína P (P-gp) y la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos (MRP2) y a la sangre mediante
MRP1. La acumulación excesiva de SN-38 en células epiteliales intestinales, por glucuronidación reducida, puede causar
daño celular y toxicidad.
La UGT1AI es muy importante en el metabolismo de fármacos. Por ejemplo, la glucuronidación de la
bilirrubina por la UGT1A1 es el paso que limita el ritmo para asegurar la depuración eficiente de
la bilirrubina; este ritmo puede afectarse por variación genética y sustratos competitivos (fármacos). La
bilirrubina es el producto del catabolismo de hemo, 80% del cual proviene de la hemoglobina circu­
lante y 20% de otras proteínas que contienen hemo como las CYP. La bilirrubina debe metabolizarse
adicionalmente por glucuronidación a fin de asegurar su eliminación. El metabolismo ineficiente de la
bilirrubina por glucuronidación origina concentraciones séricas altas (hiperbilirrubinemia). Existen
más de 50 lesiones genéticas en el gen UGT1A1que pueden producir hiperbilirrubinemia no conjugada
hereditaria. Dos deficiencias de UGT1A1 son el síndrome de Crigler-Najjar tipo I que se diagnostica
por la falta total de glucuronidación de la bilirrubina, y el síndrome de Crigler-Najjar tipo II, que
se diferencia por la detección de cantidades bajas de glucurónidos de bilirrubina en las secreciones
duodenales. Estos síndromes raros resultan de mutaciones en el gen UGT1 A l y la consiguiente produc­
ción de proteína UGTIAI baja o no funcional.
El síndrome de Gilbert suele ser un trastorno benigno, que se encuentra hasta en 10% de la pobla­
ción, y se diagnostica clínicamente porque las concentraciones de bilirrubina circulante son 60 a 70%
más altas que en personas normales. El polimorfismo genético más común relacionado con el síndrome
de Gilbert es una mutación en el gen promotor U G TIAI, que conduce a una expresión reducida de
UGTIAI. Las personas con síndrome de Gilbert pueden estar predispuestas a reacciones farmacológi­
cas adversas que resultan de una disminución de la capacidad para metabolizarfármacos por UGTIAI.
En estos pacientes, compite el metabolismo de fármacos con la glucuronidación de la bilirrubina y da
por resultado hiperbilirrubinemia intensa, así como una disminución de laformación de los metabolitos
glucurónidos de fármacos. El síndrome de Gilbert altera las respuestas de los pacientes al irinotecán;
este último, un profármaco que se utiliza en la quimioterapia de tumores sólidos (véase cap. 51), es
metabolizado a su forma activa SN-38 por carboxilesterasas séricas. SN-38, un inhibidor potente de la
topoisomerasa, es inactivado por UGTIAI y excretado por la bilis (figura 3-3). Una vez que el glucuró-

8. CAPÍTULO 3 Metabolismo de fármacos 51
nido SN-38 se encuentra en la luz del intestino es segmentado por fi-glucuronidasa bacteriana e ingresa
nuevamente a la circulación por absorción intestinal. Las concentraciones sanguíneas altas de SN-38
causan toxicidades hematológicas caracterizadas por leucopenia y neutropenia, así como daño de las
células epiteliales intestinales que da por resultado diarrea. Los pacientes con síndrome de Gilbert.que
se tratan con irinotecán están predispuestos a toxicidades hematológicas y GI debidas a concentracio­
nes séricas altas de SN-38, el resultado neto de la actividad insuficiente de UGT1A y la acumulación
consiguiente de unfármaco tóxico en el epitelio gastrointestinal.
SULFATACIÓN Las sulfotransferasas (SULT) se encuentran en el citosol y conjugan derivados sul­
fato de 5'-fosfosulfato de 3'-fosfoadenosina (PAPS) con los grupos hidroxilo de compuestos aromáticos y
alifáticos. En el hombre se han identificado isoformas 11 SULT. Las SULT metabolizan una gran variedad
de sustratos endógenos y exógenos y tienen funciones importantes en la homeostasia normal del hombre.
Por ejemplo, SULT1B1 es la forma predominante que se expresa en la piel y el cerebro y tiene a su cargo
la sulfatación del colesterol y de hormonas tiroideas; el sulfato de colesterol es un regulador esencial de la
diferenciación de queratinocitos y el desarrollo de la piel. SULT1A3 es muy selectiva para catecolaminas, en
tanto que SULT1E1 sulfata estrógenos y SULT2A1 la dehidroepiandrosterona (DHEA); por consiguiente,
fracciones importantes de catecolaminas, yodotironinas y DHE circulan en forma sulfatada.
Las isoformas de la familia SULT1 son tas principales form as de SULT que participan en el metabo­
lismo de fármacos y SULT1A1 es la más importante. SULT1C2 y SULT1C4 se expresan en abundancia
en tejidos fetales y disminuyen en adultos; se sabe poco sobre sus especificidades de sustratos. SULT1E
cataliza la sulfatación de esteroides endógenos y exógenos y se ha localizado en el hígado, así como
en tejidos que responden a hormonas o las producen, como testículo, mama, glándula suprarrenal y
placenta.
El metabolismo de fármacos por sulfatación suele generar metabolitos químicamente reactivos, en
los que el sulfato separa electrones y puede segmentarse heterolíticamente y originar laformación de un
catión electrofílico. En las valoraciones sobre mutagenicidad se encuentran ejemplos de la generación
de un carcinógeno o una respuesta tóxica por sulfatación de sustancias químicas derivadas del ambiente
o de mutágenos alimentarios generados por carne muy cocida. En consecuencia, es importante saber si
los polimorfismos de SULT se asocian con cánceres relacionados con exposiciones ambientales. Debido
a que SULT1AJ es la form a que más abunda en los tejidos humanos y muestra una especificidad de sus­
trato amplia, son muy interesantes los perfiles polimórficos asociados con este gen y el inicio de varios
cánceres en el hombre.
CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN Las glutatión-S-transferasas (GST) catalizan la transferencia
de glutatión a electrofflicos reactivos, una función que tiene como fin proteger macromoléculas celulares de
su interacción con heteroátomos electrofflicos (-O, -N y -S). El cosustrato en la reacción,es el glutatión
tripéptido (ácido "/-glutámico, cisteína y glicina) (véase figura 3-4). El glutatión celular puede ser oxidado
(GSSG) o reducido (GSH) y es crítica la relación GSHrGSSG para conservar un ambiente celular en estado
FIGURA 3-4 Glutatión como un cosustrato en la conjugación de un fármaco o xenobiótico (X) por la glutatión-S-
transferasa (GST).

9. 52 SECCIÓN I Principios generales
reducido. Además de afectar la conjugación de xenobióticos con GSH, una disminución importante de GSH
puede predisponer a las células a daño oxidativo, un estado que se relaciona con varias enfermedades.
La formación del conjugado glutatión genera un enlace tioéter del fármaco o xenobiótico a la molécula
de cisterna del tripéptido. Debido a que la concentración de glutatión en células hepáticas es alta, típicamen­
te en el límite de 10 mM, muchos fármacos o xenobióticos pueden reaccionar con glutatión en forma no
enzimàtica. Sin embargo, se encontró que las GST comprenden hasta 10% del total de proteínas celulares, lo
que asegura la conjugación enzimàtica eficiente de glutatión con electrofílicos reactivos. La concentración
alta de las GST proporciona un reservorio de sitios de unión intracelulares que facilita interacciones no
covalentes y en ocasiones covalentes con compuestos que no son sustratos para conjugación con glutatión.
Se demostró que el fondo común citosólico de GST une esteroides, ácidos biliares, bilirrubina, hormonas
celulares y tóxicos ambientales, además de formar complejos con otras proteínas celulares.
Las 20+ GST del hombre se dividen en dos subfamilias que difieren en sus especificidades de sustrato.
Lasform as citosólicas predominan en el metabolismo defármacos y xenobióticos, en tanto que las GST
microsómicas metabolizan compuestos endógenos como leucotrienos y prostaglandinas. A pesar de la
capacidad excesiva aparente de las GST y GSH, siempre preocupará que no se destoxifiquen ciertos
intermedios reactivos, se unan a compuestos celulares y causen toxicidad. La posibilidad de que ello
ocurra es mayor cuando se agota GSH o es menos activo un polimorfismo de GSH específico. Si bien es
difícil que se agoten las concentraciones celulares de GSH, la posibilidad de que disminuyan es mayor
cuando se administran fármacos que requieren dosis altas para su eficacia clínica.
El paracetamol, que normalmente se metaboliza por glucuronidación y sulfatación, también es un
sustrato para metabolismo oxidativo por CYP2E1 que genera el metabolito tóxico N-acetil-p-benzoqui-
nona imina (NAPQI). Una sobredosis de paracetamol puede agotar las concentraciones celulares de
GSH, incrementar las de NAPQI y aumentar la posibilidad de que interactúe NAPQI con otros compo­
nentes celulares.
Todos los GST son polimorfos y varias de lasform as polimorfas expresan unfenotipo nulo. Quienes
llevan estos polimorfismos están predispuestos a toxicidades por sustancias que son sustratos selectivos
para las GST. En 50% de la población caucásica se observa el alelo GSTM1 *0 y se ha relacionado con
afecciones malignas de pulmón, colon y vejiga en el hombre. La actividad nula del gen GSTT1 se ha
relacionado con los efectos adversos y la toxicidad en la quimioterapia del cáncer con fármacos cito-
tóxicos; las toxicidades se deben a la depuración insuficiente del fármaco por conjugación con GSH.
La expresión del genotipo nulo puede llegar al 60% en poblaciones chinas y coreanas. Las actividades
de GST en tejidos cancerosos se han relacionado con el desarrollo de resistencia farmacológica a los
quimioterapéuticas.
N-ACETILACIÓN Las N-acetiltransferasas (NAT) citosólicas se encargan de metabolizar fármacos
y sustancias ambientales que contienen una amina aromática o un grupo hidracina. La adición del grupo
acetilo del cofactor acetil-coenzima A suele formar un metabolito menos hidrosoluble porque se neutraliza
la amina ionizable por la adición covalente de un grupo acetilo. De todas las enzimas del hombre que meta­
bolizan xenobióticos y fármacos las NAT son las más polimorfas. En humanos existen dos genes NAT fun­
cionales, NATI y NAT2. Se han caracterizado más de 25 variantes alélicas de NATI y NAT2, y se requieren
genotipos homocigotos cuando menos para dos variedades alélicas a fin de predisponer a una disminución
del metabolismo de fármacos. Los patrones de acetilación lenta se atribuyen principalmente a polimorfismos
de NAT2.
Después de introducirse la isoniacida para el tratamiento de la tuberculosis, se observaron toxicidades en
5 a 15% de los pacientes (véase cap. 47). Quienes presentaban los efectos tóxicos de la isoniacida excretaban
grandes cantidades del fármaco sin modificar y bajas de isoniacida acetilada. Estudios farmacogenéticos
establecieron la clasificación de acetiladores “rápidos” y “lentos”, con predisposición a toxicidad en el feno­
tipo “lento”. Análisis moleculares del gen NAT2 revelaron polimorfismos que corresponden a los fenotipos
de acetilador “lento” y “rápido”. Los polimorfismos del gen NAT2 y su asociación con la acetilación lenta
de la isoniacida proporcionaron el primer vínculo entre el fenotipo farmacogenético y un polimorfismo
genético.
En el cuadro 3-3 se incluye una lista de los fármacos que se someten a acetilación y sus toxicidades
conocidas. Muchas clases de medicamentos que se utilizan en clínica contienen una amina aromática o un
grupo hidracina que puede acetilarse. Si se sabe que un fármaco está sujeto a dicha modificación, puede ser
importante el fenotipo de acetilación de un paciente individual. Las reacciones adversas en un acetilador
lento semejan una sobredosis farmacológica; en consecuencia, en un acetilador lento es necesario reducir las
dosis o incrementar el intervalo de administración. Se han relacionado varios fármacos que se acetilan (p.
ej., sulfonamidas) con reacciones de hipersensibilidad idiosincrásica. Las sulfonamidas se transforman en
hidroxilaminas que interactúan con proteínas celulares, generando haptenos que pueden estimular respues­
tas autoinmunitarias. Los acetiladores lentos están predispuestos a estas reacciones inducidas por fármacos.
En consecuencia, a fin de evitar toxicidad farmacológica puede ser importante conocer el fenotipo de ace­
tilación del paciente.

10. CAPÍTULO 3 Metabolismo de fármacos 53
C uadro 3-3
Indicaciones y efectos secundarios indeseables de fárm acos
metabolizados por N -acetiltransferasas
Fürmaco Indicación Principales efectos secundarios
Acebutolol Arritmias, hipertensión Somnolencia, debilidad, insomnio
Amantadina Influenza A, parkinsonismo Pérdida del apetito, mareo, cefalea,
pesadillas
Aminobenzoico, acido Trastornos cutáneos, bloqueadotes Trastornos gástricos, hipersensibilización
solares de contacto
Aminoglutedmida Carcinoma de corteza suprarrenal,
cáncer de mama
Torpeza, náusea, mareo, agranulocitosis
Aminosalicfiico, äcido Colitis ulcerosa Fiebre alérgica, prurito, leucopenia
Amonafida Cáncer de próstata Mielosupresión
Amrinona Insuficiencia cardíaca avanzada Trombocitopenia, arritmias
Benzocaina Anestesia local Dermatitis, prurito, exantema,
metahemoglobinemia
Cafefna Síndrome de insuficiencia
respiratoria neonatal
Mareo, insomnio, taquicardia
Clonazepam Epilepsia Ataxia, mareo, lenguaje farfullante
Dapsona Dermatitis, lepra, complejo Náusea, vómito, hiperexcitabilidad,
relacionado con sida metahemoglobinemia, dermatitis
Dipirona (metamizol) Analgésico Agranulocitosis
Hidralazina Hipertensión Hipotensión, taquicardia, rubor, cefalea
Isoniacida Tuberculosis Neuritis periférica, hepatotoxicidad
Nitrazepam Insomnio Mareo, somnolencia
Fenelzina Depresión Excitación del SNC, insomnio, hipotensión
ortostática, hipotensión, hepatotoxicidad
Procainamida Taquiarritmia ventricular Hipotensión, lupus eritematoso sistèmico
Sulfonamidas Antimicrobianos Hipersensibilidad, anemia hemolítica,
fiebre, síndromes parecidos a lupus
La expresión de NAT específica de tejido puede afectar la toxicidad de contaminantes ambientales.
NATI se expresa en los tejidos del hombre, en tanto que NAT2 se encuentra en el hígado y el trac­
to gastrointestinal (GI). Las dos enzimas pueden form ar metabolitos N-hidroxi-acetilados a partir de
hidrocarbonos aromáticos bicíclicos, una reacción que conduce a la liberación no enzimàtica del grupo
acetilo y la generación de iones nitrenio muy reactivos. Por esta razón, se piensa que la acetilación
N-hidroxi activa ciertos elementos tóxicos ambientales. En contraste, la N-acetilación directa de las
aminas aromáticas bicíclicas generadas en el ambiente es estable y permite la destoxificación. Los ace-
tiladores rápidos NAT2 metabolizan y destoxifican aminas aromáticas bicíclicas mediante acetilación
hepática. Los acetiladores lentos (con deficiencia de NAT2) acumulan aminas aromáticas bicíclicas, un
proceso que conduce a desacetilación y formación del ion nitrenio mutagénico. Los acetiladores lentos
por deficiencia de NAT2 están predispuestos a cáncer de la vejiga si se exponen a aminas aromáticas
bicíclicas ambientales.
M ET1LACIÓN En el hombre, los xenobióticos pueden someterse a mediación O-, N- y S-.
Las metiltransferasas (MT) se identifican por el sustrato y el conjugado metilo. El hombre expresa tres
N-metiltransferasas, una catecol-O-metiltransferasa (COMT), una fenol-O-metiltransferasa (POMT), una
tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT) y una tiol metiltransferasa (TMT). Todas las MT utilizan S-adeno-
sil-metionina como donador de metilos. Con excepción de una secuencia característica que no cambia, en
las MT se conserva muy poco la secuencia total, lo que indica que cada M T evolucionó hasta mostrar una
función catalítica única. Aunque todas las M T generan productos mediados, es muy alta la especificidad de
sustrato de cada una.
La N-metiltransferasa de nicotinamida (NNMT) media compuestos que contienen serotonina, triptófa-
no y piridina, como la nicotinamida y la nicotina. La N-metiltransferasa de feniletanolamina (PNMT)

11. 5 4 SECCIÓN I Principios generales
se encarga de metilar la noradrenalina para form ar adrenalina; la N-metiltransferasa de histamina
(HNMT) metaboliza sustancias que contienen un anillo imidazol (p. ej., histamina). La COMT melila
neurotransmisores que contienen una molécula catecol (como dopamina y noradrenalina, metildopa
y drogas de abuso, por ejemplo, éxtasis). La M T más importante en clínica puede ser la TPMT, que
cataliza la S-metilación de compuestos aromáticos y sulfhidrilo heterocíclicos, incluyendo losfármacos
de la tiopurina azatioprina (ATA), 6-mercaptopurina (6-MP) y tioguanina. ATA y 6-MP se utilizan en
enfermedades inflamatorias del intestino (véase cap. 38) y trastornos autoinmunitarios como lupus eri-
tematoso sistèmico y artritis reumatoide. La tioguanina se administra en leucemia mieloide aguda y la
6-MP se usa en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de la niñez (véase cap. 51). Debido
a que la TPMT destoxifica la 6-MP, su deficiencia genética puede causar toxicidades graves en pacientes
que reciben estos fármacos. Los efectos secundarios tóxicos se presentan cuando la falta de metilación
de 6-MP por TPMT origina la acumulación de 6-MP que da por resultado concentraciones tóxicas de
nucleótidos 6-tioguanina. Las pruebas para actividad de TPMT permiten en la actualidad identificar a
las personas predispuestas a los efectos secundarios tóxicos de la terapéutica con 6-MP, que por consi­
guiente deben recibir dosis más bajas.
INDUCCIÓN DEL M ETABO LISM O D E FÁRMACOS Los xenobióticos pueden influir en el grado
de metabolismo de un fármaco al activar la transcripción e inducir la expresión de genes que codifican
enzimas que lo metabolizan. Por consiguiente, un medicamento puede inducir su metabolismo. Una posible
consecuencia de ello es una disminución de la concentración plasmática del fármaco, ya que el metabolismo
autoinducido de un medicamento excede el ritmo al que ingresa el nuevo fármaco en el organismo, lo que
origina pérdida de eficacia. En el cuadro 3-4 se incluyen los ligandos y receptores a través de los que indu­
cen el metabolismo de un fármaco. En la figura 3-5 se muestra el esquema por el cual puede interactuar un
medicamento con receptores nucleares para inducir su metabolismo. Cuando un ligando activa un receptor
particular, puede inducir la transcripción de un grupo de genes blanco, incluyendo CYP y transportadores
del fármaco. Cualquier medicamento que constituye un ligando para un receptor que induce CYP y transpor­
tadores puede alterar el metabolismo del fármaco y causar interacciones farmacológicas.
El receptor de aril hidrocarbono (ARH) es un factor de transcripción básico hélice-asa-hélice que induce
la expresión de genes que codifican CYP 1A 1 y CYP 1A2, que activan metabòlicamente carcinógenos quími­
cos, incluyendo contaminantes ambientales y carcinógenos derivados de alimentos. Muchas de estas sustan­
cias son inertes a menos que las metabolicen CYP. La inducción de estas últimas por AHR incrementaría la
toxicidad y carcinogenicidad de estos procarcinógenos. Por ejemplo, el omeprazol, un inhibidor de la bomba
de protones que se utiliza en el tratamiento de úlceras (véase cap. 36), es un ligando de AHR y puede inducir
CYP1 Al y CYP1A2, activando posiblemente toxinas y carcinógenos.
Otro mecanismo de inducción incluye miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Muchos de
ellos se denominaron originalmente “receptores huérfanos” porque carecían de ligandos endógenos cono­
cidos. Los receptores nucleares importantes para el metabolismo de fármacos y la farmacoterapia incluyen
el receptor X de pregnano (PXR), el receptor constitutivo de androstano (CAR) y el receptor de peroxisoma
activado por proliferadores (PPAR). El PXR es activado por varios fármacos que incluyen antibióticos (rifam-
picina y troleandomicina), bloqueadores del canal del Ca2+(nifedipina), estatinas (mevastatina), antidiabéti­
cos (rosiglitazona), inhibidores de proteasa de VIH (ritonavir) y fármacos contra el cáncer (paclitaxel). La
hiperforina, un componente de la hierba de San Juan, también activa PXR. Se piensa que esta activación es la
base de la disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales en quienes consumen hierba de San Juan:
el PXR activado induce CYP3A4, que puede metabolizar los esteroides que se encuentran en los anticoncep­
tivos orales. El PXR también induce la expresión de genes que codifican ciertos transportadores y enzimas
C uadro 3-4
Receptores nucleares que inducen m etabolism o de fárm acos
Receptor Ligandos
Receptor de aril hidrocarbono (AHR) Omeprazol
Receptor constitutivo de androstano (CAR) Fenobarbilal
Receptor X de pregnano (PXR) Rifampicina
Receptor X farsenoide Acidos biliares
Receptor de vitamina D Vitamina D
Receptor de peroxisoma activado por proliferadores (PPAR) Fibratos
Receptor de ácido retinoico (RAR) Acido retinoico todo trans
Receptor X retinoide (RXR) Acido retinoico 9-c/s

12. CAPÍTULO 3 Metabolismo de fármacos 55
FIGURA 3-5 Inducción del metabolismo de fárm acos por transducción de señales nucleares mediada por receptor.
Cuando penetra un fármaco, por ejemplo atorvastatina (ligando), en la célula, puede unirse a un receptor nuclear como el
receptor X del pregnano (PXR). A continuación, este último forma un complejo con el receptor X de retinoide (RXR), se
une a DNA corriente arriba de genes blanco, incorpora coactivador (que se une a la proteína de unión de la caja TATA, TBPI
y activa la transcripción. Entre los genes blanco de PXR se encuentra CYP3A4, que puede metabolizar la atorvastatina y
disminuir su concentración celular. En consecuencia, la atorvastatina induce su metabolismo y se somete a hidroxilaciones
orto y para.
de la fase 2, incluyendo SULT y UGT. Por consiguiente, el PXR facilita el metabolismo y la eliminación de
xenobióticos, entre ellos fármacos, con consecuencias notables (véase el texto de la figura 3-5).
El receptor nuclear CAR se descubrió basándose en su capacidad para activar genes en ausencia de
ligandos. Los esteroides como el androstanol, el antimicótico clotrimazol y el antiemético meclizina son
agonistas inversos que inhiben la activación de genes por CAR, en tanto que el pesticida l,4-bis(2-[3,5-
dicloropiridiloxi]) benceno, el esteroide 5(3-pregnano-3,20-diona y probablemente otros compuestos endó­
genos son agonistas que activan la expresión génica cuando se enlazan a CAR. Los genes inducidos por
CAR incluyen los que codifican CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4, varias enzimas de la fase 2 (incluyendo
GST, UGT y SULT) y transportadores de fármacos y endobióticos. PXR y CAR inducen CYP3A4; por
consiguiente, su concentración se influye mucho por varios fármacos y otros xenobióticos. Además de su
posible participación en la inducción de la degradación de fármacos, CAR puede controlar la degradación de
la bilirrubina, que es el proceso por el cual el hígado descompone el grupo hemo. Igual que en las enzimas
que metabolizan xenobióticos, en estos receptores nucleares también existen diferencias de especie en las
especificidades de ligandos. Por ejemplo, la rifampicina activa PXR humano pero no el del ratón o la rata,
en tanto que la meclizina activa de manera preferencial CAR de ratón pero inhibe la inducción génica por
CAR humano.
La familia PPAR tiene tres miembros: a, (3 y y. PPARa es el blanco de fármacos hiperlipidémicos del
fibrato (p. ej., gemfibrozil y fenofibrato). Si bien la activación de PPARa induce genes blanco que codifican
enzimas que metabolizan ácidos grasos y disminuyen los triglicéridos séricos, también induce enzimas que
oxidan ácidos grasos y fármacos con cadenas laterales que contienen estos últimos, como leucotrienos y
análogos del ácido araquidónico.
M ETABOLISMO. DESARROLLO Y USO SEGURO Y EFIC A Z D E FÁRMACOS El metabolismo
de un fármaco influye en su eficacia y seguridad. Un porcentaje importante (-50% ) de medicamentos que se
acompañan de respuestas adversas es metabolizado por enzimas que metabolizan xenobióticos, en especial
CYP. Muchas de estas CYP están sujetas a inducción e inhibición por fármacos, factores dietéticos y otros
elementos ambientales, que pueden disminuir la eficacia y vida media del medicamento: por el contrario, los
cambios en la actividad de CYP pueden originar su acumulación hasta concentraciones tóxicas. En conse­
cuencia, antes de llenar la solicitud de un nuevo fármaco con la EDA, es necesario establecer las vías meta-
bólicas y las enzimas que participan en este metabolismo, de tal manera que se identifiquen polimorfismos
importantes de enzimas metabólicas y sea factible predecir y evitar posibles interacciones farmacológicas.

13. 5 6 SECCIÓN I Principios generales
Históricamente, losfármacos candidatos se han administrado a roedores en dosis bastante mayores de
las dosis blanco para humanos afin de predecir la toxicidad aguda. Enfármacos candidato que se utili­
zarán por tiempo prolongado en el hombre, se llevan a cabo estudios de carcinogenicidad a largo plazo
en modelos de roedores. Para determinar el metabolismo, se somete el compuesto a interacciones con
células hepáticas humanas o extractos de ellas que contienen las enzimas que metabolizan fármacos.
Estos estudios determinan la forma en que el hombre metabolizará un fármaco en particular y, en un
grado limitado, predicen su ritmo metabòlico. Si interviene una CYP, puede utilizarse un grupo de CYP
recombinantes para determinar la CYP que predomina en el metabolismo delfármaco. Si se encuentra
que sólo una CYP, como CYP3A4, metaboliza elfármaco, a continuación debe decidirse la probabilidad
de interacciones farmacológicas, que se presentan cuando se administran múltiples fármacos al mismo
tiempo, por ejemplo, en pacientes de edad avanzada que deben tomar todos los días antiinflamatorios,
hipocolesterolémicos, antihipertensivos, un supresor de la acidez gástrica o anticoagulantes prescritos
y varios medicamentos de venta libre. Como ideal, unfármaco candidato lo metabolizarán varias CYP,
de tal manera que la variabilidad en los grados de expresión de una CYP o las interaccionesfarmacoló­
gicas no afectarán de manera importante su metabolismo y farmacocinética totales.
Es posible llevar a cabo estudios similares con enzimas y transportadores defármacos de lafase 2 a
fin de predecir el destino metabòlico de unfármaco. Además de utilizar enzimas humanas recombinantes
que metabolizan xenobióticos a fin de predecir el metabolismo delfármaco, también deben usarse siste­
mas humanos basados en receptores (PXR y CAR) para determinar si un fármaco candidato particular
sería un ligando para PXR, CAR o PPARcl
Para una lista completa de la bibliografía, véase Goodman <6 Gilman: Las bases farmacológicas de la
terapéutica, undécima edición.