1. METABOLISMO DE LOS
FÁRMACOS
Dra. Cira Pérez Antúnez
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2. INTRODUCCIÓN
• La capacidad que tiene el ser humano de
metabolizar y eliminar los fármacos es un proceso
natural que comprende las mismas rutas
enzimáticas y sistemas de transporte utilizados para
el metabolismo normal de los componentes de la
alimentación.
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3. ENZIMAS METABOLIZADORAS
Se han agrupado conforme dos tipos de reacciones:
1. Las de fase 1, llamadas oxigenasas, las cuales
realizan oxidación, reducción o reacciones
hidrolíticas; y
2. Las de la fase 2, llamadas transferasas, donde
estas forman un producto generado por la fase 1.
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4. METABOLISMO DE LOS
FÁRMACOS
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5. Enzimas metabolizadoras de Xenobióticos
Oxigenasas de la fase 1 Transferasas de la fase 2
Citocromo P450 (P450 o CYP) Sulfotransferasas (SULT)
Monooxigenasas con flavina
(FMO)
Glucoronosiltransferasas de
UDP
Hidrolasas de epóxido (mEH, sEH) S-transferasas de glutatión
(GST)
N-acetiltransferasas (NAT)
Metiltrasferasas (MT)
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6. SITIOS DEL METABOLISMO
FARMACOLÓGICO
Principalmente en el aparato digestivo:
• Hígado.
• Intestino delgado.
• Intestino grueso.
Éste debe considerase como el sitio inicial del
metabolismo del primer paso.
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7. SITIOS DEL METABOLISMO
FARMACOLÓGICO
• Los tejidos de la mucosa nasal y el pulmón,
participan de manera importante en el
metabolismo de primer paso de los fármacos que se
administran en aerosol.
• Estos tejidos constituyen la primera línea de
contacto con las sustancias químicas peligrosas que
se transmiten a través del aire.
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8. CYP
• Las CYP se denominas con la raíz CYP seguida de un
número que designa a la familia, una letra que
corresponde a la subfamilia y otro número que
indica la forma de la CYP.
• Por lo tanto, CYP3A4 es de la familia 3, subfamilia A
y un numero génico 4.
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9. CYP
• Superfamilia de enzimas que contienen una molécula
de hemo unida de forma no covalente a la cadena de
polipéptidos.
• Utilizan O2 más 𝐻+
derivado del cofactor fosfato de
dinucleótido de nicotinamida y adenina para oxidar los
sustratos.
• Cuando una CYP metaboliza un sustrato, consume una
molécula de oxigeno molecular y produce un sustrato
oxidado y una molécula de agua como subproducto.
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10. CYP
• En el ser humano se conocen más de 50 CYP.
• Las CYP participan en el metabolismo de productos
de la dieta y xenobióticos, así como en la síntesis de
compuestos endógenos como esteroides y el
metabolismo de ácidos biliares, que son
subproductos de la degradación del colesterol.
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11. CYP
• Cuando dos medicamentos se administran
simultáneamente y ambos son metabolizados por la
misma CYP, compiten por adherirse al sitio activo de
la enzima.
• El resultado es la inhibición del metabolismo de uno
o ambos fármacos, con lo que su concentración
plasmática se incrementa.
• Una de las causas principales de las reacciones
adversas son las interacciones entre fármacos.
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12. CYP
• Las CYP más activas para el metabolismo de
fármacos son las subfamilias de CYP2C, CYP2D y
CYP3A, CYP3A4 es la que se expresa con mayor
abundancia e intervine en el metabolismo de casi
50% de los medicamentos utilizados en la clínica.
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13. 13

14. MONOOXIGENASAS CON
FLAVINA (FMO)
• Forman otra superfamilia de enzimas de la fase I. se
expresan con mayor abundancia en el hígado y se
encuentran adheridas al retículo endoplásmico.
• Hay seis familias de FMO y la más abundante en el
hígado es la FMO3.
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15. ENZIMAS HIDROLÍTICAS
• Hay dos variedades de hidrolasa de epóxido que
hidrolizan a los epóxidos producidos por las CYP:
• la hidrolasa soluble de epóxido (sEH) se expresa en el
citosol;
• la hidrolasa de epóxido microsomica (mEH)
permanece en la membrana del retículo
endoplasmico.
• Participan en la desactivación de los derivados
potencialmente tóxicos generados por las CYP.
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16. CARBOXILESTERASAS
• Comprenden a una superfamilia de enzimas que
catalizan la hidrolisis de las sustancias químicas que
contienen grupos èster y amida.
• Se expresan tanto en el retículo endoplàsmico
como en el citosol y participan en la
descodificación o activación metabólica de
diversos fármacos, sustancias toxicas del ambiente y
carcinógenos.
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17. ENZIMAS CONJUGADORAS
• Son enzimas de la fase dos cuya naturaleza se
considera sintética puesto que provocan la
formación de un metabolito de mayor masa
molecular.
• Las reacciones de la fase dos interrumpen la
actividad biológica del fármaco. Dos de estas
reacciones:
• la glucuronidación.
• la sulfatación.
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18. N-ACETILACIÓN
• Las N-acetiltransferasas (NAT) del citosol son las
encargadas de metabolizar fármacos y elementos
ambientales que contienen una amina aromática o
un grupo hidracina.
• De las enzimas que metabolizan productos
xenobióticos en el ser humano, las NAT son de las
mas polimorfas.
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19. METILACIÓN
• Los fármacos y xenobióticos sufren metilación con
O-, N- y S-. El ser humano expresa varias enzimas
metiltransferasas:
• Tres N-metiltransferasas
• Una catecol-O-metiltransferasa (COMT) y una fenol-
O-metiltransferasa (POMT)
• Una S-metiltransferasa de tiopurina (TMPT) y una
tiolmetiltransferasa (TMT)
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20. METILACIÓN
• Los tres N-metiltransferasas son:
• N-metiltransferasas de nicotinamida (NNMT) que
metila serotonina, triptófano, nicotinamida y nicotina
• N-metiltransferasas de feniletanolamina (FNMT) que
metilala noradrenalina formando adrenalina.
• N-metiltransferasas de histamina (HNMT) que metila la
histamina.
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21. FARMACOGENÉTICA
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22. DEFINICION
• Es la rama de la farmacología que se ocupa del
estudio de factores genéticos relacionados con la
respuesta individual a las drogas o fármacos.
• Es el estudio de la base genética de la
farmacología.
• Comprende la farmacogenómica.
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23. HISTORIA
• La variación individual en la acción de los fármacos
tiene en general un origen genético.
• Garrod en 1909 fundador de la bioquímica
genética, fue el primero en sugerir que las
variaciones en el metabolismo eran características
que se heredaban a los descendientes.
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24. HISTORIA
• Motulsky en 1957, enfatizó que ciertas reacciones
adversas pueden ser causadas por variaciones en la
actividad de las enzimas que están genéticamente
determinadas.
• Vogel en 1959, fue el primero en proponer el término
de farmacogenética y en 1962 Kalow escribió la
primera monografía sobre esta disciplina.
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25. 25

26. FARMACOGENÉTICA
• Los factores genéticos son importantes ya que
pueden causar cambios en la estructura de la
enzimas metabolizantes de fármacos, las cuales
llevan a cabo la bio-transformación de los
fármacos; estos cambios pueden ser de carácter:
• poligénico o
• monogénico.
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27. FARMACOGENÉTICA
• En el caso de un solo gen (monogénico) se
conocen dos diferentes clases de polimorfismos
farmacogenéticos:
• los polimorfismos comunes, y
• los polimorfismos raros.
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28. 28

29. POLIMORFISMO GENÉTICO
• Inicialmente la definición de polimorfismo genético
fue establecida por Ford en 1940.
• Un polimorfismo es definido como una característica
monogénica o Mendeliana que se expresa en la
población en al menos 2 fenotipos (por ejemplo
metabolizadores rápidos o lentos), donde ninguno
de los dos es raro y además ninguno de ellos ocurre
con una frecuencia menor del 1-2%.
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30. POLIMORFISMO GENÉTICO
• Algunos polimorfismos genéticos, pueden tener su
principal impacto sobre funciones orgánicas
importantes, o bien, pueden constituir factores de
riesgo, como es el incremento del riesgo en el
desarrollo de ciertos tipos de cáncer, otros
polimorfismos funcionan como mecanismos de
defensa contra algunas enfermedades infecciosas,
como son los casos de la malaria y tuberculosis.
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31. VÍAS METABÓLICAS
• El hígado, es el principal órgano relacionado con el
metabolismo de los fármacos.
• Muchos de ellos (polimorfismos) son los sustratos
para las enzimas o bien pueden alterar la actividad
de éstas a través de la inducción o inhibición de los
sistemas enzimáticos microsomales hepáticos,
localizados también en el riñón, pulmón, mucosa
intestinal, plasma y tejido nervioso.
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32. VÍAS METABÓLICAS
• Los cuales (polimorfismos) contienen enzimas
metabolizantes de fármacos, conocidas como
enzimas del citocromo P450 (CYP), las cuales
promueven la eliminación de sustancias liposolubles
al ser transformadas en compuestos más polares.
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33. VÍAS METABÓLICAS
• Las reacciones que sufren los fármacos durante su
metabolismo se encuentran divididas en dos fases:
• Las reacciones de fase I, son aquellas en las
cuales las enzimas que participan causan un
cambio en la molécula del fármaco; por
ejemplo reacciones de oxidación, reducción o
hidrólisis.
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34. VÍAS METABÓLICAS
• Las reacciones de fase II, las cuales comprenden
todas las enzimas que son transferasas ya que
transfieren grupos como sulfatos, glutatión,
aminoácidos y metilos a los fármacos que han
sido metabolizados por enzimas de fase I.
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35. 35

36. VÍAS METABÓLICAS
• Con respecto a la acción de los fármacos y sus
respuestas, varias estructuras de naturaleza proteica
desempeñan un rol fundamental.
• De ellas por lo menos dos tienen una interrelación
directa con las drogas y están determinados
genéticamente:
• el receptor farmacológico y
• las enzimas metabolizantes.
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37. ENZIMAS METABOLIZANTES
N-ACETILTRANSFERASA
• La metabolización de las drogas por el mecanismo
de la acetilación tiene una determinación
genética.
• La acetilación, es un importante mecanismo
metabólico por el cual muchas drogas son bio-
transformadas, perdiendo su acción farmacológica
con formación de un metabolito inactivo de más
fácil eliminación.
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38. ENZIMAS METABOLIZANTES
N-ACETILTRANSFERASA
• En la acetilación interviene la enzima N-
acetiltransferasa, cuya presencia en las células que
intervienen tiene una determinación genética. Esto
significa que la presencia de esta enzima en mayor
o menor cantidad a nivel celular hepático por
ejemplo, depende de un gen determinado.
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39. ENZIMAS METABOLIZANTES
N-ACETILTRANSFERASA
• Variaciones en la constitución del aparato genético
de las personas, en relación con la cantidad de N-
acetiltransferasa presente en las células, han
determinado que existen individuos que son:
• acetiladores rápidos (40-50% de europeos
blancos y posiblemente latinoamericanos del sur)
y
• acetiladores lentos (10% de los japoneses).
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40. ENZIMAS METABOLIZANTES
N-ACETILTRANSFERASA
• Los acetiladores rápidos tienen disponible una
mayor cantidad de la enzima metabolizadora en
comparación con los acetiladores lentos.
• Esta variación en la rapidez y extensión de la
acetilación es una fuente de problemas
terapéuticos.
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41. ENZIMAS METABOLIZANTES
N-ACETILTRANSFERASA
• Así por ejemplo la administración de una droga que
se metaboliza por acetilación, a un acetilador
rápido resulta una rápida desaparición de los
efectos farmacológicos, una menor respuesta
terapéutica y resultados menos satisfactorios en el
tratamiento de la enfermedad.
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42. ENZIMAS METABOLIZANTES
N-ACETILTRANSFERASA
• Con frecuencia el metabolito acetilado posee
mayores acciones tóxicas que la droga original
(isoniazida, sulfas, etc).
• Por eso en un acetilador rápido, estos tóxicos
pueden ocurrir con mayor incidencia ya que se
alcanzan mayores concentraciones del metabolito
en menor tiempo.
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43. ENZIMAS METABOLIZANTES
N-ACETILTRANSFERASA
• En los acetiladores lentos ocurre lo contrario. Con
frecuencia se observan efectos tóxicos de
sobredosis con el fármaco administrado por
disminución del metabolismo. Sin embargo los
efectos terapéuticos son plenos, debiendo
disminuirse la dosis frecuentemente.
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44. ENZIMAS METABOLIZANTES
N-ACETILTRANSFERASA
• Son numerosas las drogas que se metabolizan por
acetilación, pudiendo mencionarse las siguientes de
gran uso en terapéutica:
• isoniazida,
• fenelzina,
• hidralazina,
• sulfonamidas,
• dapsona,
• sulfonilureas, etc.
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45. ENZIMAS METABOLIZANTES
METILTRANSFERASAS
• Otras enzimas determinadas genéticamente y que
pueden modificar la acción de los fármacos son las
metiltransferasas.
• Siguiendo el mismo esquema anterior los individuos
pueden clasificarse en:
• metiladores rápidos,
• lentos e
• intermedios.
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46. ENZIMAS METABOLIZANTES
METILTRANSFERASAS
• Varias enzimas han demostrado la existencia de
variaciones individuales determinadas
genéticamente, por ejemplo:
• la COMT (catecol-o-metiltransferasa);
• la TPMT o tiopurinametiltransferasa;
• la fenol-O-metiltransferasa;
• la tiol-O-metiltransferasa (estudiada en la
membrana de los eritrocitos) y
• la fenol-sulfo-metil transferasa de las plaquetas.
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47. ENZIMAS METABOLIZANTES
METILTRANSFERASAS
• Con respecto a la COMT, el 25% presenta una
actividad rápida (metiladores rápidos) y un 50% una
actividad intermedia (metabolizadores intermedios).
• La respuesta terapéutica a las drogas que se
metabolizan por metilación, será sin lugar a dudas,
variable en relación a su potencia farmacológica y
a la duración de la acción, según la persona sea un
metilador rápido, lento o intermedio.
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48. 48

49. 49

50. GRACIAS
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