Introducción a Farmacología - genética molecular

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Todas las características fisiológicas o patológicas del individuo, son resultado de la interacción entre
su estructura genética y el ambiente en que se desarrolla.
Para unas, son más importantes los factores hereditarios y para otras predominan las ambientales.
Nueva genética (genética molecular)
Acuñado por Comings (1980) en referencia al uso de nuevas técnicas de biología molecular, para:
diagnóstico prenatal de patologías en particular y para el estudio del genoma humano en general:
1) Enzimas de restricción (endonucleasas), componentes de bacterias, se caracterizan por cortar el
DNA, en los sitios donde reconocen una secuencia dada de nucleótidos (sitios de restricción),
permitió fabricar moléculas híbridas de DNA procedentes de especies diferentes, e identificar sitios
de restricción del genoma, lo que se utiliza para el diagnóstico prenatal de diversas enfermedades.
2) la técnica de Southern desarrollada por un investigador británico, permite seleccionar in vitro
dentro de muchos fragmentos de DNA producidos de forma experimental, aquel que es de interés.
3) Reacción en cadena de la polimerasa que permite amplificar con rapidez fragmentos cortos de
DNA que han resultado de gran ayuda para el diagnóstico de muchas enfermedades genéticas.
Éstas y otras tecnologías en 1990, iniciaron el proyecto internacional del genoma humano (PIGH)
Participaron seis países: Alemania, Francia e Inglaterra de Europa, China y Japón de Asia y USA.
Sus dos objetivos principales fueron:
1) conocer la ubicación cromosómica de todos los genes (elaborar un mapa genético).
2) averiguar la secuencia completa de los 3 200 millones de pares de bases que integran el genoma.
La farmacogenética, estudia las variaciones (polimorfismos) de los genes encargados de codificar
enzimas necesarias para el metabolismo de ciertos fármacos.
La farmacogenómica, estudia a todos los genes involucrados en el metabolismo de un fármaco, y no
sólo a uno de ellos. Analiza la variación genética de receptores de medicamentos en las células.
Una vía metabólica que tiene que ver con el metabolismo de uno o varios grupos de medicamentos.
Terapia génica
Manipulación del DNA de células vivas con el fin de curar enfermedades. Se puede realizar en:
Células somáticas: las complicaciones afectan solo al sujeto en que se realizó el procedimiento.
Células germinales: las complicaciones podrían afectar a una o más generaciones de individuos.
Hasta hace poco había 907 proyectos de terapia génica aprobados a nivel mundial.
En eucariontes: las regiones codificantes de polipéptidos y ncRNA se denominan exones, separados
por secuencias no codificantes llamadas intrones.
Ambos son transcritos a partir de la secuencia del gen formando los transcritos primarios, los cuales
son procesados para obtener las moléculas de RNA maduras o funcionales.
Los transcritos primarios para polipéptidos, también son llamados RNA heteronucleares (hnRNA).
2 Bases moleculares

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Los transcritos primarios son procesados en el núcleo para remover los intrones y empalmar a los
exones, generando RNA maduros (mRNA) que en el citoplasma son traducidos a polipéptidos.
Visión clásica del gen: unidad hereditaria, constituida por secuencia nucleotídica de DNA o RNA, que
contiene información biológica para codificar un producto de RNA o un polipéptido, e incluye las
regiones que están implicadas en regular su transcripción y traducción.
En una región genómica, pueden ser transcritas ambas cadenas de la molécula del DNA, lo que
implica que haya genes traslapados con direcciones opuestas de transcripción.
Una cadena puede emplear varios ORF generando diferentes productos y por uso alternativo de
exones, los genes por lo común codifican para productos funcionales: ncRNA, polipéptidos o ambos.
Por ello: la definición de gen debe permanecer como término flexible y adaptarse a nuevos datos.
ESTRUCTURA DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS: DNA Y RNA
El DNA y RNA están formadas por cadenas de nucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster.
Cada nucleótido consta de una base nitrogenada, un azúcar y un grupo fosfato.
Las bases nitrogenadas son derivadas de:
la purina, adenina (A) y guanina (G) o de la pirimidina, citosina (C), timina (T) y uracilo (U).
Las cuatro primeras se encuentran en el DNA; la timina es reemplazada por el uracilo en el RNA.
Las bases nitrogenadas se unen con una pentosa formando un nucleósido.
En RNA, el azúcar es ribosa y en DNA es la 2’-desoxirribosa.
Los átomos del anillo pentosa se designan con números primos para distinguir de los de las bases.
Enlace N-glucosídico: entre N1 de pirimidinas o N9 de las purinas y la posición 1’ de la pentosa.
Nucleótido: unión de un grupo fosfato a cada nucleósido en el carbono 5’ del azúcar.
Cadena polinucleótidos: el grupo 5’- fosfato de un nucleótido se une de manera covalente formando
un enlace fosfodiéster con el grupo 3’- hidroxilo de la pentosa de otro nucleótido.
Cadena polinucleótido tendrá: un grupo 5’-fosfato libre en un extremo y 3’-hidroxilo libre en otro.
Esto permite determinar la polaridad de cada cadena que puede ir de: 5’ → 3’ ó de 3’ → 5’.
Por lo general las moléculas de RNA existen como moléculas de una sola cadena, mientras que la
estructura del DNA es una doble hélice compuesta por dos cadenas antiparalelas de polinucleótidos.
En la doble hélice de DNA: los azúcares y fosfatos quedan en el exterior, formando un polianión por
las cargas negativas de los fosfatos; las bases nitrogenadas hidrofóbicas quedan en el interior,
orientadas paralelas entre sí y perpendiculares con respecto a un eje central de la molécula del DNA.
Las cadenas se mantienen unidas por puentes de hidrógeno entre las bases nitrogenadas
complementarias: A con T mediante dos puentes de hidrógeno y C con G formando tres.
RNA: forma estructuras de doble hélice intracadena por apareamiento entre A-U y G-C, generando
estructuras tallo-asa; se observa en todos los RNA, y son necesarias para que realicen sus funciones.
El RNA puede aparearse con el DNA (transcripción) o RNA (remoción de intrones).
ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO
El genoma humano está compuesto por dos genomas: un genoma nuclear (99.9995%) de la
información genética total y un genoma mitocondrial simple que aporta el 0.0005% restante.
Genoma nuclear
Dividido en 24 moléculas lineales de DNA de doble cadena, la más corta de 50 Mb y la más larga de
263 Mb, contenida en un cromosoma diferente.
Cromatina: estructura macromolecular formada de DNA, RNA y proteínas que forma cromosomas.
Eucromatina: relativamente descondensada, con secuencias transcripcionalmente activas.
Heterocromatina: altamente condensada y puede ser constitutiva o facultativa.
Pares G-C promedio eucromático del genoma nuclear humano: 41%, con una variación entre
cromosomas, desde 38% en cromosomas 4 y 13 hasta 49% en el cromosoma 19.
La proporción del dinucleótido CpG, (citosina adyacente a guanina en dirección 5’→3’, se encuentra
con una frecuencia cinco veces menor a la esperada de acuerdo al contenido de G-C.
En el DNA de mamíferos: las citosinas de los dinucleótidos CpG están metiladas en el carbono 5,
produciendo 5-metil citosina (5mC) en ambas cadenas del DNA.

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A través de la evolución la desaminación gradual de los residuos de 5mC llevó al cambio de CpG por
TpG, lo que explica su baja frecuencia.
Estos dinucleótidos metilados: son puntos calientes para mutaciones en el genoma humano.
Ciertas regiones del genoma tienen mayor secuencia CpG y reciben el nombre de islas CpG.
Éstas por lo general se encuentran en los extremos 5’ (promotor) de la mayoría de los genes de
mantenimiento celular; tienen GC mayor de 50%, abarcan 1 a 2 kb y se encuentran desmetiladas
para permitir la transcripción de los genes adyacentes.
En el genoma nuclear la densidad génica varía considerablemente en las regiones cromosómicas.
Existen cromosomas ricos en genes como el 19 y el 22, y otros pobres como el 4. 18, X e Y.
El genoma humano nuclear: tiene 20 000 genes codificantes para proteínas y 6 000 genes
codificantes para moléculas funcionales de ncRNA, dando un total de 26 000 genes.
Sin embargo, este número debe ser tomado de manera provisional.
Aunque la porción traducida del genoma es muy pequeña, una parte importante de él se transcribe,
incluye intrones de genes que codifican proteínas y otras secuencias cuya función aún se desconoce.
Los genomas eucariontes contienen DNA con secuencias de bases que se repiten en grado variable y
que van desde secuencias de copia única, hasta secuencias altamente repetitivas.
Las secuencias de copia única o de bajo número de copias comprenden cerca de 40% del genoma.
El resto, corresponde a secuencias de DNA moderada o altamente repetitivas.
Éstas pueden repetirse: en tándem, agrupadas en una región o dispersas por todo el genoma.
Genes que codifican para polipéptidos
La mayoría de genes codificantes de cadenas polipeptídicas se hallan en secuencias de copia única.
Pocos polipéptidos humanos están codificados por dos o más copias de un gen.
Cuando esto ocurre, con frecuencia están codificados por genes que se han duplicado y tienen
estructuras y funciones similares por la subsecuente divergencia evolutiva.
Algunos se agrupan en regiones cromosómicas específicas (clusters), mientras que otros están
dispersos en el genoma constituyendo las familias multigénicas.
Éstas pueden ser de dos tipos:
Familias génicas clásicas que muestran un alto grado de homología en sus secuencias y funciones.
Superfamilias génicas con limitada homología en sus secuencias, pero funcionalmente relacionadas.
Genes que codifican para moléculas de ncRNA
Algunos genes nucleares codifican para moléculas maduras de ncRNA con diversas funciones:
RNA ribosomales (rRNA) y los RNA de transferencia (tRNA), implicados en la traducción del mRNA.
Hay múltiples genes para rRNA: las moléculas 28S, 18S y 5.8S de rRNA citoplásmicos está codificados
en una unidad transcripcional que se repite en tándem 250 veces, en cinco grupos de 50 repetidos
localizados en brazos cortos (p) de todos los cromosomas acrocéntricos humanos 13, 14, 15, 21 y 22.
El rRNA 5S: codificado por cientos de copias génicas en 3 regiones brazo largo (q) del cromosoma 1.
Los genes de tRNA son una gran familia génica dispersa que comprende más de 49 subfamilias
diferentes, cada una con varios miembros que codifican para las diferentes especies de tRNA.
Los ncRNA: RNA pequeños nucleares (snRNA) implicados en proceso de remoción de intrones, un
gran número de microRNA (miRNA) y RNA pequeños nucleolares (snoRNA), otros RNA pequeños
reguladores (< 200 nt), y miles de trascritos largos (> 200nt), incluyendo patrones complejos de
transcritos sentidos y antisentido superpuestos, se ignora su función y se les conoce como TUF.
Otros genes codifican ncRNA con funciones diferentes: RNA 7SL componente de la partícula de
reconocimiento del péptido señal requerido para la exportación de proteínas y TERC que codifica el
componente de RNA de la telomerasa, la enzima necesaria para la síntesis de DNA en los telómeros.
Los ncRNA, incluyendo derivados de intrones, componen una plataforma oculta de señales internas
que controlan la expresión génica desde la arquitectura de la cromatina a la memoria epigenética.
MUTACIÓN Y REPARACIÓN
El DNA es una molécula estable que tiene la capacidad de mantener la información genética.
Los trastornos que se producen por lo general son corregidos a través de diferentes mecanismos

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de reparación; no obstante, pueden generarse cambios estables en la secuencia de nucleótidos,
proceso conocido como mutación.
Las mutaciones se producen por dos mecanismos principales: trastornos químicos de las bases que
llevan a la incorporación de nucleótidos erróneos, o por errores en la replicación y reparación del
DNA que se traducen en la incorporación incorrecta de un nucleótido o en pérdida o adición de
nucleótidos.
En la mutación puntual: si una purina es reemplazada por otra purina o una pirimidina por otra
pirimidina, este cambio se conoce como transición, mientras que si una purina es reemplazada por
una pirimidina o viceversa se genera una transversión.
Los agentes físicos (rayos ultravioletas, X, gamma, etc), químicos (agentes alquilantes, oxidantes,
etc) y biológicos (virus, transposones, etc) son capaces de producir mutaciones.
Las células tienen diversos sistemas de protección: membranas celular y nuclear, agrupación de
genes en cromosomas y enzimas donde los mutágenos son destruidos antes de lesionar al DNA.
En caso de que éste resulte dañado todavía existen procesos capaces de repararlo de una manera
exacta, permitiendo recuperar su estructura original.
De forma contraria, si el tipo y la cantidad de alteraciones fueran tan graves que los mecanismos
protectores resulten insuficientes se produce muerte celular.
Los trastornos en el DNA reparados no provocan muerte celular, originan una mutación directa.
El DNA puede ser reparado en forma inexacta, con lo que se establece una mutación indirecta.
Mientras algunas mutaciones son deletéreas, otras por el contrario resultan benéficas y permiten
que haya variabilidad y selección natural, lo que conduce a cambios evolutivos.
Los cambios en la secuencia de nucleótidos pueden producirse en regiones codificantes y no
codificantes de los genes y en las regiones intergénicas del genoma.
En genética médica por lo general se utiliza el término mutación para definir los cambios que
afectan la función de los genes y alteran el fenotipo o producen enfermedad.
Se utiliza polimorfismo para referir a los cambios heredables en la secuencia de nucleótidos que
no producen enfermedad y constituyen parte de la variación normal entre los individuos.
Dado que los polimorfismos constituyen cambios estables en el genoma, su frecuencia debe ser de
al menos 1% en la población, esto es parte de la variación normal.
Si el cambio generado por una transición cae dentro de la redundancia del código genético, este
cambio se denomina mutación silenciosa o sinónima y se considera polimorfismo de un solo
nucleótido o SNP sinónimo; sin embargo, este cambio puede afectar la estructura del DNA o el
mRNA y tener consecuencias en su función.
Cuando una transición o transversión resulta en un codón que determina otro aminoácido se le
llama mutación de sentido erróneo y puede ser conservativa o neutra; si un aminoácido es
reemplazado por otro del mismo tipo, este cambio puede corresponder a un SNP no sinónimo. Si el
cambio de aminoácido es por uno completamente diferente que se produjo una mutación de
sentido equivocado no conservativa y es mucho más probable que tenga consecuencias en la
función de la proteína.
Se produce una mutación sin sentido, cuando el cambio origina que un codón codificante se vuelva
de paro, lo cual generará una proteína truncada o la degradación del mRNA.
También puede ocurrir lo contrario, que un codón de alto se vuelva codificante, lo que generará
que la síntesis continué hasta el siguiente codón de paro, lo que producirá proteínas de mayor
tamaño, que por lo general se pliegan mal y se acumulan en las células.
Los sistemas de reparación son tan complejos como la maquinaría misma de replicación y tienen
una participación importante en la sobrevivencia celular.
Es sistema de reparación es capaz de reconocer diferentes distorsiones del DNA como señales para
activar su acción y cada célula cuenta con varios sistemas capaces de lidiar con el daño.
En el genoma humano se han identificado > 130 genes cuyos productos participan en los diferentes
mecanismos de reparación.

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Éstos pueden dividirse en varios tipos de acuerdo al tipo de daño que reconocen y a la forma en que
éste es reparado.
Los sistemas de reparación pueden actuar de forma directa, es decir corrigiendo la alteración en
las bases nitrogenadas o por escisión del fragmento dañado y resíntesis de DNA, reparación por
escisión de base (BER) o reparación por escición de nucleótidos (NER).
De manera adicional las roturas de doble cadena (DSB) en la molécula del DNA pueden ser
reparadas por recombinación homóloga (HR) o unión de extremos no homólogos (NHEJ).
Reparación directa. Este sistema revierte el daño al DNA, en humanos una enzima específica es
capaz de desalquilar la O6-metil-guanosina de manera directa.
En las bacterias y muchos otros organismos, los dímeros de timina pueden ser removidos en una
reacción de fotorreactivación que depende de la luz de onda visible y de una enzima, la fotoliasa.
En mamíferos se han encontrado enzimas relacionadas con la fotoliasa, aunque su función es
diferente, ya que participan en el control del reloj circadiano.
Reparación por escisión de base (BER). Este es el mecanismo de reparación predominante contra las
lesiones a bases producidas por hidrólisis, desaminación, radiaciones ionizantes, especies reactivas
de oxígeno (ROS), agentes alquilantes y análogos de bases.
La eficiencia y especificidad de este mecanismo está determinado por la existencia de diferentes
formas de DNA glucosidasas que remueven diferentes tipos de bases modificadas por corte del
enlace N-glucosídico creando un sitio abásico (AP) o una ruptura de cadena sencilla (SSB).
Los sitios AP son eliminados por acción de la endonucleasa AP (AP1), quien junto con una
fosfodiesterasa rompen el DNA 5’ o 3’ del sitio AP respectivamente.
El hueco generado puede ser de un solo nucleótido (SP-BER, short patch) o de dos o más (LP-BER).
A continuación el hueco es llenado por una DNA pol de reparación, la DNA pol β, y por último una
DNA ligasa III o I sella de acuerdo al tamaño, SP o LP respectivamente.
Reparación por escisión de nucleótidos (NER). Este mecanismo es muy importante en la reparación
del daño producido por la radiación ultravioleta, así como también en la generación de aductos
grandes y enlaces cruzados entre las bases.
La NER puede dividirse en dos clases, la reparación global del genoma (GGR) y la reparación
acoplada a transcripción (TCR).
Ambos sistemas remueven de manera eficiente el daño y utilizan algunos elementos comunes; sin
embargo, las moléculas que detectan el daño son diferentes.
La GGR es un proceso al azar que ocurre de forma gradual, mientras que la TCR está íntimamente
ligada a la RNA pol II y es altamente específica y eficiente. Cuando la maquinaria de transcripción de
la RNA pol II encuentra una lesión se detiene y la polimerasa es desplazada lo cual lleva a la unión
de dos proteínas CSA (Cockayne syndrome A, MIM 216400) y CSB (Cockayne syndrome B, MIM
133540) a la lesión, esta última perteneciente a la familia de remodeladores de cromatina SWI/SNF y
con actividad de ATPasa estimulada por DNA. Esta actividad parece ser indispensable para el
reclutamiento de la maquinaria de reparación. En la GGR el daño es reconocido por XPC (xeroderma
pigmentosum C) y la proteína HR23B, con la unión posterior del complejo D formado por DDB1 y
DDB2 (XPE). A continuación ambas vías comparten la maquinaria de reparación, las actividades de
helicasas XPB y XPD que forman parte del TFIIH y la unión de XPA y RPA que reclutan las actividades
de endonucleasas, XPG y XPF/ERCC1, lo cual remueve el fragmento dañado, alrededor de 30 nt, el
hueco será llenado por las DNA pol δ/ε acompañadas de PCNA y RFC y sellado por la DNA ligasa III.
Reparación de bases mal apareadas (MMR). Los errores en la replicación pueden generar
apareamientos de bases erróneos y pequeñas asas por inserciones o deleciones de nucleótidos.
Éstos son reconocidos por HMUTSα, un dímero formado por las proteínas MSH2 y MSH6, o en
ocasiones por hMUTSβ formado por MSH2 y MSH3. Las proteínas localizadas en el DNA unen a
hMUTLα, dímero formado por MLH1 y PMS2 con lo que se ensambla el complejo de reparación, que
escinde la base mal apareada de la cadena recién sintetizada y permite la resíntesis por una DNA pol.
Reparación por recombinación homóloga (HR). Éste es un mecanismo eficiente para reparar las DSB
generadas por reacciones bioquímicas complejas, radiaciones ionizantes o ROS.

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El primer paso para reparar las DSB por HR es la resección del extremo 5’ para producir un extremo
3’ libre de cadena sencilla. En humanos esto se realiza por el complejo MRN, formado por
MRE11/RAD50/NBS. La proteína central para realizar la recombinación es RAD51, quien forma un
nucleofilamento capaz de invadir a la otra molécula, posterior a esto hay síntesis de DNA y
formación de uniones de Holliday que deben ser resueltas por resolvasas y ligasas.
Unión de extremos no homólogos (NHEJ). Éste es un mecanismo alternativo a la HR para reparar las
DSB, el cual es propenso a error, por lo que por lo general sólo se emplea cuando no es posible usar
HR, ambos mecanismos comparten proteínas de señalización y localización como BRCA1 y BRCA2. La
mayoría de las DSB no generan extremos ligables, por lo que estos tienen que ser generados. El
proceso se inicia por la unión de proteínas específicas a los extremos rotos, el complejo Ku, un
heretodímero formado por KU70/KU80, que tiene propiedades para formar un puente proteico.
Además se requiere la actividad catalítica de la DNA protein cinasa (DNA PK) para acercar los
extremos del DNA a través de su interacción con las proteínas, a continuación es reclutado otro
grupo de proteínas que incluye a la DNA ligasa IV/XRCC4, artemisa, PINK y polimerasas de la familia
X como pol λ y pol μ. También parecen necesitarse las proteínas ATM y el complejo MNR así como el
recambio de la histona H2A por su variante H2AX, todas ellas participantes también en el proceso de
HR, para que la unión de los extremos no homólogos se realice en forma adecuada.
Síntesis sobre lesión (TLS). Éste es un mecanismo de tolerancia de daño y altamente mutagénico. La
síntesis sobre lesión implica el paso sobre la lesión incorporando nucleótidos en la cadena opuesta.
Las DNA polimerasas de síntesis sobre lesión son propensas a error y actúan cuando las polimerasas
replicativas se detienen ante daño generado por radiación UV o ionizante y por diferentes agentes
químicos. Una excepción tal vez la constituye la DNA pol η quien inserta adeninas en posiciones
opuestas a dímeros de timidina generados por luz UV Esta polimerasa también puede replicar sobre
sitios AP y lesiones generadas por cisplatino. Las DNA pol de síntesis sobrelesión pertenecen en
especial a la familia Y, aunque también hay miembros de las familias A y X con esta capacidad.
EXPRESIÓN GÉNICA Y SU REGULACIÓN
La información del DNA de las células se expresa en dos pasos: transcripción y traducción.
Cada célula de un organismo contiene la misma información genética y la forma en que se expresa,
determina sus características y funciones. La regulación de la expresión génica ocurre en diferentes
niveles, desde la estructura de la cromatina hasta la vida media de los productos funcionales.
En general se consideran tres niveles principales de control o regulación de la expresión génica:
• Control del inicio de transcripción. Está determinado por las secuencias del promotor localizadas
corriente arriba (5’) a una distancia fija del inicio del primer exón del gen (nt +1).
Requiere modificaciones en la estructura de cromatina para entrada de la maquinaria transcripcional
a la secuencia promotora y de la unión de proteínas específicas llamadas factores de transcripción
(TF) a sus secuencias blanco en el DNA.
• Control postranscripcional. Implica el procesamiento de las moléculas de RNA, su transporte y
localización, la traducción del mRNA, estabilidad y degradación de los RNA, síntesis de proteínas,
procesamiento y localización de proteínas, estabilidad y degradación de estas últimas.
• Control epigenético. Cambios heredables en la expresión génica, que no dependen de alteraciones
en la secuencia del genoma y que están determinados por la estructura de la cromatina.
Esta regulación puede actuar sobre un gen o en regiones específicas del genoma, o en cromosomas
completos y ser transitoria o tener una larga duración y transmitirse de una generación a otra.
Transcripción y su regulación
El RNA es sintetizado por las RNA polimerasas (RNApol) utilizando DNA como molde o templado y
ribonucleósidos trifosfatados como precursores (ATP, CTP, GTP y UTP). El transcrito primario surge
como una cadena sencilla en dirección 5’→3’, que se va elongando por adición de residuos de
nucleósido monofosfato al extremo 3’-OH libre, en forma complementaria a la cadena molde de
DNA, lo que elimina un grupo pirofosfato de los ribonucleótidos trifosfatados. El extremo 5’ de la
molécula recién sintetizada siempre conserva un grupo trifosfato. Los transcritos recién sintetizados
son procesados en el núcleo para formar las moléculas de RNA maduras.

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Existen tres tipos diferentes de RNA pol en eucariontes, con 12 subunidades proteicas en promedio.
Para iniciar la transcripción se unen a sus promotores mediante la formación de un complejo basal
con TF específicos. En el cuadro 2-7 se muestran las características de las tres RNA pol, sus TF
basales, así como los tipos de genes que transcribe cada una. Los promotores de los genes que
transcriben las RNA pol I y II se ubican corriente arriba del inicio del gen, mientras que los que
transcribe la RNA pol III pueden estar corriente-arriba o corriente abajo, dentro del gen mismo. Pero
todos ellos a una distancia fija del nt +1. Los promotores contienen diferentes tipos de secuencias
conservadas evolutivamente que influyen en la eficiencia de la transcripción. En los genes
humanos, unas de las más frecuentes son las “cajas” TATA (TATAAA o sus variantes), localizadas a 25
nt corriente arriba (-25) del inicio de la transcripción y las ricas en GC (GGGCGGG), ambas
características de los genes de mantenimiento celular. Algunos genes transcritos por la RNA pol II,
tienen además cajas CAAT localizadas a -80 nt, que incrementan la eficiencia del promotor y otros
elementos corriente abajo conocidos como DPE (down stream promoter element) en +28 a +32 nt.
Los TF que forman los complejos basales de transcripción por lo general son ubicuos, un ejemplo es
la proteína de unión a la caja TATA (TBP) (TATA binding protein) que forma parte del TFIID y se une a
la región principal de los promotores con dicha caja, para permitir la unión de la RNA pol II. El control
del inicio de la transcripción incluye mecanismos que regulan la incorporación del primer nucleótido
por las RNA polimerasas. Por ejemplo, la RNA pol II necesita la fosforilación del extremo carboxilo de
su subunidad catalítica por el factor TFII H, una vez que se ha unido a su promotor para poder iniciar
la síntesis, en lo que se conoce como limpieza o abandono del promotor (figura 2-6).
Los niveles de expresión pueden modificarse por la participación de TF específicos que regulan en
trans (codificados por secuencias de DNA que están en moléculas diferentes del gen) al
interaccionar con elementos reguladores o secuencias específicas en el DNA. Cuando los TF se unen
a elementos potenciadores aumentan el nivel de transcripción y ésta se evita cuando se unen a
silenciadores. Existen otro tipo de secuencias de DNA que funcionan como aislantes o límites para
impedir que los genes adyacentes sean transcritos o por el contrario silenciados. Potenciadores,
silenciadores, elementos de respuesta y aislantes regulan en cis la expresión génica (es decir sobre la
misma molécula de DNA donde se encuentran) y pueden localizarse incluso a miles de pares de
nucleótidos de los promotores basales, tanto corriente arriba (5’), como corriente abajo (3’) o en
intrones.
Las secuencias de nucleótidos de los elementos reguladores están conservadas evolutivamente,
repetidas a lo largo del genoma y son reconocidas por TF con dominios específicos.
Los TF tienen dominios conservados para unirse al DNA y dominios de activación. Estos últimos son
diversos y se activan por diferentes mecanismos que incluyen adición y eliminación de grupos que
modifican su estructura como fosforilación, metilación, acetilación, entre otros, interacción con
otros factores formando homodímeros, heterodímeros o tetrámeros, unión a ligandos, localización
celular, entre otros. La acción de los TF modifica la expresión génica en los diferentes tejidos y en las
diferentes etapas de la vida.
En los diferentes tejidos la regulación de la transcripción de un gen incluye mecanismos de control
por proteínas y ncRNA que seleccionan transcritos alternativos de un mismo gen.
El uso de promotores diferentes puede resultar en isoformas con distintas propiedades.
Con frecuencia se generan transcritos con un primer exón diferente que pueden traducirse en un
mismo polipéptido si se unen a los mismos exones subsecuentes; sin embargo, los mRNA tendrán
estabilidad, unión a ribosomas y vidas medias diferentes. Por otra parte, se pueden generar
proteínas diferentes si cambia el marco de lectura. En otros casos, la presencia de promotores
internos originará productos proteicos más pequeños con el mismo o diferente ORF.
Durante la elongación y terminación de la transcripción existen también mecanismos de control, en
especial por interacción de proteínas específicas y ncRNA con estructuras secundarias en el
transcrito, en el DNA molde o ambos. En el control de la elongación participan complejos
remodeladores de cromatina que facilitan el desplazamiento de las RNA pol por los nucleosomas y

9. 9
proteínas chaperonas de histonas como SSRP1 (structure specific recognition protein), también
llamada FACT, Ésta interactúa específicamente con las histonas H2A/H2B para permitir el
desensamblado de los nucleosomas y la elongación de los transcritos.
Procesamiento del RNA y su regulación
Las modificaciones postranscripcionales a los transcritos primarios de la RNA pol II, incluyen
modificaciones en sus extremos, la remoción de los intrones y empalme de exones, edición,
transporte y degradación. En cuanto surge el transcrito primario, se adiciona al extremo 5’ un
nucleótido, 7-metil-guanosina trifosfato (7’mG), llamado Cap o caperuza que le sirve de protección
contra la degradación por exonucleasas 5’→ 3’, facilita la subsecuente eliminación de intrones y el
transporte del núcleo al citoplasma (figura 2-7).
Como parte del mecanismo de terminación de la transcripción, en el extremo 3’ del transcrito
primario la secuencia AAUAAA es reconocida por un complejo proteico que corta 15-20 nt corriente
abajo para liberarlo del heterodúplex DNA-RNA. Inmediatamente después es poliadenilado (unión
de 200 adeninas aproximadamente) por la proteína unidora de poliadenilato (polyA binding
protein). Esta modificación es necesaria para permitir el transporte del mRNA al citoplasma, evitar su
degradación y aumentar el reconocimiento por los ribosomas para su traducción. Una excepción a
esta modificación la constituyen los genes de histonas cuyos mRNA no son poliadenilados y la
terminación implica un corte en el extremo 3’ del transcrito primario dependiente de una estructura
secundaria formada al interactuar con el extremo 5’ del snRNA U7.
El mecanismo de eliminacion de intrones y unión de exones es dependiente de secuencias
conservadas en los límites exón-intrón. Por lo general el intrón inicia con el dinucléotido GT (GU a
nivel de RNA) y termina con AG. Además se requiere de una tercera secuencia intrónica, el sitio
ramificador, localizada a aproximadamente 40 nt del extremo 3’ del intrón (figura 2-7).
El mecanismo de eliminación de intrones y reunión de exones sigue la siguiente secuencia:
a) Rotura en el extremo 5’ del intrón, ataque nucleofílico por el nucleótido G terminal del sitio
donador a la adenina (A) del sitio ramificador para formar una estructura en asa.
b) Corte en el extremo 3’ de la unión intrón-exón, liberando el RNA intrónico como un asa.
c) Reunión de los exones (figura 2-8).
Estas reacciones son mediadas por el complejo removedor de intrones y empalmador de exones,
de naturaleza ribonucleoproteíca, compuesto de cinco tipos de snRNA y más de 100 proteínas. Los
snRNA participantes en la mayoría de
los intrones de genes que codifican para polipéptidos son: U1, U2, U4, U5 y U6.
Este proceso está mediado por la complementaridad de bases tanto entre las secuencias
conservadas en la unión exón-intrón y los snRNA, como entre ellos. Un segundo tipo de complejo
participa para eliminar una clase de intrones poco frecuentes donde los dinucleótidos
conservados GT y AG son reemplazados por las secuencias AT y AC respectivamente. En este caso los
snRNA U11 y U12 reemplazan las funciones de los snRNA U1 y U2 (figura 2-8 y cuadro 2-9).
A partir de alrededor de 21 000 genes en el humano se generan más de 200 000 proteínas
diferentes. La mayoría de nuestros genes presenta uso alternativo de exones que produce diferentes
RNA maduros y un gran número de proteínas con propiedades y funciones diferentes, de acuerdo al
tejido y etapa del desarrollo; este proceso está regulado por ncRNA y proteínas.
Los ncRNA recién sintetizados también son procesados de manera postranscripcional. Por ejemplo,
los rRNA son transcritos en el nucleolo por la RNA pol I como una molécula 45S que es procesada
para generar los rRNA 18S, 5.8S y 28S. El procesamiento lo inicia el snRNA U3 con una serie de
acciones de endo y exonucleasas para generar las moléculas individuales. En el nucleolo, numerosos
ncRNA que forman dos grupos de snoRNA son responsables de aparear con los rRNA en los sitios en
que serán modificados. El grupo C/D identifica sitios blanco para metilación y el grupo H/ACA
especifica sitios donde la uridina es convertida a seudouridina, estas modificaciones son necesarias
para que los rRNA interactúen con las proteínas ribosomales y formen ribosomas funcionales. Asi
mismo los tRNA requieren de un procesamiento que implica la acción de reacciones separadas

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de endonucleasa y ligasa. La endonucleasa reconoce la estructura secundaria/terciaria del precursor
y corta a ambos lados del intrón. Las dos mitades del tRNA generadas al eliminar el intrón pueden
ser unidas por la ligasa de tRNA en presencia de ATP. La maduración de los tRNA es regulada por la
vía de respuesta a las proteínas no plegadas generada en el retículo endoplasmático.
Edición del mRNA. Es una forma de procesamiento postranscripcional que consiste en la inserción,
eliminación o cambio de nucleótidos mediante enzimas. Las inserciones o eliminaciones en el RNA
parecen ser exclusivas de las mitocondrias de protozoarios como los tripanosomas. En mamíferos no
se han encontrado evidencias de inserciones o eliminaciones, aunque sí se hanobservado algunas
sustituciones en un número limitado de genes. Éstas se producen por desaminasas dependientes
de RNA que actúan sobre residuos de C y A. Por ejemplo, la edición C-U ocurre en el mRNA humano
del gen APOB (apolipoproteína B). En el hígado se produce una proteína de 4536 aminoácidos,
APOB100, mientras que en el intestino, la desaminasa de citosina APOBEC1, convierte la citosina
6666 en uridina, generando un codón de paro y una proteína de 2152 aminoácidos, APOB48, que es
indispensable para convertir en quilomicrones los lípidos de la dieta.
Transporte y degradación del mRNA.
La estructura de un mRNA es modificada por elementos actuando en cis y proteínas de unión a RNA
actuando en trans para permitir su interacción con otras proteínas, poniendo en contacto secuencias
remotas. Esto genera señales de localización o tráfico para transportar a los mRNA como partículas
ribonucleoproteicas (RNP) a lugares celulares
específicos. Por ejemplo, la proteína FMRP participa en la localización de algunos mensajeros en los
axones, en donde son traducidos. Este mecanismo permite que las proteínas lleguen en menos
tiempo, que el generado por su transporte, al sitio en que ejercerán su función en una célula. La
mayor parte de los elementos que regulan este mecanismo se localizan en los UTR 3’ de los mRNA.
Tanto la unión del complejo de pre-iniciación al mRNA, como su migración hasta el codón de inicio
son procesos dependientes de energía que requieren la hidrólisis de ATP. A continuación se une la
subunidad ribosómica 60S por hidrólisis de GTP mediada por el factor eIF-5 que libera a otros
factores como el eIF-6 que se encontraba asociado con la subunidad ribosómica grande libre,
previniendo la unión de las subunidades 40S en el citoplasma.
Resulta en la formación del complejo de inicio 80S, donde el tRNAi met ocupa el sitio P del ribosoma.
Subsecuentemente, el sitio A es ocupado por el aminoacil- tRNA especificado por el segundo codón
del mRNA, comenzando la etapa de elongación. La entrada de los diferentes aminoacil-tRNA al sitio
A es mediada por el factor de elongación eEF-1, un complejo de 4 subunidades con actividad de
proteína G, e implica la hidrólisis de GTP. La formación del enlace peptídico entre la metionina del
RNAti met en el sitio P y el aminoácido del segundo tRNA en el sitio A, es catalizada por la actividad
de peptidiltransferasa de la subunidad ribosómica grande, cuya actividad incluye la deacilación del
tRNA. Esta acción requiere de la hidrólisis de GTP unido al factor eEF-1. Una vez que se forma el
dipéptido correspondiente a los dos primeros codones del ORF, el siguiente paso es la translocación,
que ocurre en tres etapas: 1) el ribosoma se mueve en dirección 5 →3 , a lo largo de tres nucleótidos
de manera que el siguiente codón ocupa el sitio A, 2) el tRNA-dipéptido en el sitio A se desplaza al
sitio P y 3) el tRNA deacilado en el sitio P se mueve a la tercera posición o sitio E, siendo a
continuación expulsado del ribosoma. La translocación requiere de hidrólisis de GTP, mediada por el
factor eEF- 2, dejando el sitio A libre para permitir la entrada del siguiente aminoacil-tRNA. El ciclo
de elongación se repite continuamente hasta llegar al codón de terminación donde se une alguno de
los factores de liberación, eRF, que reconoce cualquiera de los tres codones de terminación.
La hidrólisis de GTP es necesaria para la liberación del polipéptido recién sintetizado, del tRNA y
para la disociación del complejo de traducción. Las subunidades ribosómicas regresan a la poza
citoplasmática para ser utilizadas nuevamente, mientras que los mRNA se degradan una vez
traducidos. En la figura 2-10 se muestra un esquema general de la síntesis proteica y en el cuadro 2-
10 un resumen de los factores proteicos que intervienen en ella.
Los mecanismos de control de la traducción son, después del control transcripcional y la estabilidad
del mRNA, los principales determinantes de los niveles finales de proteína. Tanto el UTR 5’ como el

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UTR 3’ del mRNA pueden tener elementos que modulen la eficiencia de la traducción Un punto
importante de la regulación del inicio de la traducción se establece entre las secuencias en el UTR 3’
y su interacción con la proteína de unión a la cola de poli A y el factor de inicio de la traducción
eIF4F, llevando a circularizar al mRNA y facilitar el inicio de la traducción o por el contrario, por la
unión proteínas que impiden esta interacción. El control de la traducción dependiente del Cap
ocurre en especial durante su inicio, implicando a los eIF y proteínas accesorias.
El inicio es afectado por diversos estímulos que modifican el estado de fosforilación de los factores
eIF4E y eIF2 y a través de la unión de las proteínas de unión a eIF4E, lo cual por último inhibe el inicio
de la traducción dependiente del Cap. Bajo condiciones donde la traducción dependiente del Cap es
abolida, la traducción de transcritos con sitios de unión internos para ribosomas (IRS) puede
realizarse en forma independiente del Cap.
Por ejemplo durante el ciclo celular, en la transición G1- S, la traducción se realiza
predominantemente en forma dependiente del Cap, mientras que durante el paso de G2 a M, la
traducción dependiente del Cap es inhibida y los transcritos se traducen preferentemente en forma
independiente. Otro ejemplo interesante de control de la traducción se realiza en los ovocitos,
donde los mRNA presentan colas de poli (A) cortas y una vez ocurrida la fertilización, éstas son
alargadas en el citoplasma para activar su traducción. Otros mecanismos de regulación de la
traducción incluyen la interacción de proteínas con estructuras clave del mRNA y la formación de
RNA de doble cadena por la complementaridad de bases de moléculas antisentido y por último los
mecanismos por RNA interferente, mediada en especial por miRNA, que reprimen la traducción,
llevan a la degradación del mensajero o ambos (Anexo Regulación epigenética y por ncRNA).
Modificaciones postraduccionales, localización y degradación de proteínas
El polipéptido que emerge del ribosoma por lo general no es activo por lo que sufre modificaciones
postraduccionales que incluyen su plegamiento, ruptura proteolítica, modificaciones químicas tales
como unión a carbohidratos, a lípidos, a grupos fosfato, hidroxilo, acetilo, entre otras, o eliminación
de aminoácidos e interacción con otras moléculas para formar la proteína activa.
La función de una proteína depende de su estructura final, la cual está determinada por cuatro
niveles: La primaria o secuencia lineal de aminoácidos; la secundaria o conformación que adopta el
polipéptido por la interacción entre sus aminoácidos, por lo general como α-hélice o β-plegada,
estabilizada por puentes de hidrógeno entre los grupos carboxilo y amino de sus aminoácidos. La
terciaria que resulta del plegamiento de diferentes secciones de α-hélice, β-plegada y otras
estructuras secundarias menores, estabilizado por puentes de hidrógeno, fuerzas hidrofóbicas que
determinan que aminoácidos con grupos no polares queden en la región interna de la proteína, o
enlaces covalentes como puentes disulfuro entre residuos de cisteína. Por último la estructura
cuaternaria donde se asocian dos o más polipéptidos, cada uno plegado en su estructura terciaria,
en una proteína multimérica. Cada proteína adquiere su propia estructura por lo general terciaria o
cuaternaria, dependiendo de su función, para el plegamiento participan proteínas chaperonas, como
ejemplo las proteínas de choque térmico (Hsp70) que promueven el plegamiento cotraduccional.
Las proteasas eliminan segmentos de uno o ambos extremos del polipéptido, mediante la actividad
de amino o carboxipeptidasas, resultando en una forma más corta de la proteína. Si las ruptura
proteolíticas ocurren internamente se generan diferentes segmentos proteicos a partir del
polipéptido recién sintetizado, y cada uno de ellos puede constituir una proteína activa. Por otra
parte, es frecuente la eliminación de la metionina inicial del producto primario de traducción, por
ejemplo durante la síntesis de la β-globina. Algunas proteínas son sintetizadas desde el inicio como
poliproteínas con copias múltiples unidas extremo a extremo; por ejemplo la ubicuitina, es
sintetizada como poliproteína. Las proteínas de secreción y las de exportación requieren de una
señal de localización intracelular específica, la cual es una secuencia peptídica corta o secuencia
señal o líder, que es eliminada por una peptidasa una vez alcanzado su objetivo.
Por ejemplo, las hormonas sintetizadas en un tejido (hipófisis) son cortadas para generar moléculas
individuales que son exportadas y actúan en otros, o las proteínas enviadas a compartimentos
intracelulares como el núcleo (histonas, polimerasas, factores de transcripción, entre otras), la

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mitocondria (proteínas ribosomales, componentes de la cadena respiratoria, entre otras), los
peroxisomas, lisosomas, entre otras. En el caso de las proteínas de secreción, el péptido señal
contiene 20 aminoácidos en especial hidrofóbicos en el extremo amino. La secuencia señal se
transporta al retículo endoplásmico por una partícula de reconocimiento de la señal SRP
(signal recognition particle), un complejo que contiene ncRNA (citoplásmicos pequeños), RNA 7SL y
seis proteínas específicas. El complejo SRP se une tanto al extremo creciente de la proteína como al
ribosoma y los dirige a una proteína receptora de SRP en la superficie del lado citosólico de la
membrana del retículo endoplásmico rugoso. De allí, el polipéptido puede pasar al lumen del
retículo si su destino es exportarse de la célula, o es detenido si tiene segmentos hidrofóbicos
adicionales, como en el caso de las proteínas transmembranales. Las proteínas mitocondriales,
codificadas en núcleo, requieren de un péptido señal mitocondrial con aminoácidos hidrofóbicos y
con carga positiva, que forman una α-hélice anfipática. Las señales de localización nuclear pueden
estar localizadas casi en cualquier sitio de la secuencia polipeptídica y consisten en segmentos de 4 a
8 aminoácidos con carga positiva, junto con residuos de prolina; la señal es bipartita y los
aminoácidos positivos se encuentran en dos bloques de 2 a 4 residuos, separados por alrededor de
10 aminoácidos. Algunas proteínas nucleares carecen de señales de localización propias, pero son
transportadas al núcleo con la asistencia de otras proteínas nucleares. Así mismo, para salir del
núcleo las proteínas requieren de una señal de exportación nuclear propia o la adquieren por unión
a otra proteína que la posea. En cuanto a las proteínas lisosomales, la secuencia señal es un residuo
de manosa 6-fosfato que se adiciona en el lado cis del aparato de Golgi y es reconocida por una
proteína en el lado trans del Golgi. Un ejemplo de modificaciones postraduccionales que regulan
la actividad de una proteína es el procesamiento de la insulina en la que se eliminan los primeros 24
aminoácidos de la preinsulina-proinsulina para dar proinsulina, seguida por dos cortes adicionales
que eliminan un segmento central dando las dos partes activas de la proteína, las cadenas A y B, que
son unidas por dos puentes disulfuro para formar la insulina madura.
Una vez que las proteínas han cumplido su función, son degradadas o modificadas para tener nuevas
funciones en respuesta a los requerimientos de la célula. El concepto de recambio proteico en una
célula no sólo requiere de la síntesis de proteínas de novo, si no de eliminación de proteínas cuya
función ya no se requiera, de manera selectiva y rápida para contender con los cambios abruptos
que ocurren bajo ciertas condiciones, por ejemplo en las transiciones claves del ciclo celular. Así
cada proteína tiene una vida media particular. En eucariontes se ha observado que los aminoácidos
del extremo- N tienen un papel crítico en la estabilidad inherente de la proteína, por ejemplo, la
presencia de ocho aminoácidos (Ala, Cys, Gly, Met, Pro, Ser, Thr, Val) se correlaciona con estabilidad
(t 1/2 > 20 h), otros ocho (Arg, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Trp, Tyr) con una vida media corta (t 1/2 2 a 3
min) y la de cuatro (Asn, Asp, Gln, Glu) con una desestabilización posterior a la modificación química.
Una proteína dañada, modificada o con residuo N-terminal desestabilizante es ubicuitinada por una
enzima con jugante de ubicuitina, UBCE.
La unión covalente de la ubicuitina, se realiza entre la glicina en el C-terminal de ésta y en los
residuos de lisina de la proteína a degradar; de manera subsecuente son adicionados más residuos
formando una cadena de poliubicuitina.
La proteína poliubicuitinada es reconocida por un complejo múltiple de proteasas, el proteasoma
26S. La proteína es digerida en una reacción que requiere ATP y libera péptidos cortos de 4 a 10
aminoácidos y ubicuitinas intactas para su reutilización. Los proteasomas se localizan tanto en el
citoplasma como en el núcleo de todas las células, pero no en el lumen de los organelos celulares de
secreción. Las células cuentan además con otro mecanismo de degradación de proteíca, que actúa
sobre proteínas de membrana, receptores y ligandos, la endocitosis y unión a lisosomas.
La degradación de proteínas constituye el último eslabón en la cadena de eventos que regulan la
expresión de un gen y determinan las características de una célula.
BIBLIOGRAFÍA

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¿Qué es la genética molecular?
Es la disciplina que estudia la estructura y fisiología del gen.
¿Qué es el gen?
Es un segmento del ADN, que codifica la estructura de una molécula funcional.
¿Qué es una molécula funcional?
Una molécula que cataliza reacciones químicas.
¿Qué moléculas funcionales se conocen?
Las proteínas y los ácidos ribonucleicos (ARN).
¿Qué es el ADN?
Una cadena de nucleótido desoxirribosa, enlazados por enlaces fosfodiester.
¿Qué es un nucleótido desoxirribosa?
Es una molécula constituido por una base nitrogenada, una desoxirribosa y un grupo fosfato.
¿Cuáles son las bases nitrogenadas del ADN?
Las pirimidinas Timina y citosina; y las purinas Adenina y Guanina.
¿Que caracteriza a una base pirimidica?
Es una diazina cuyos nitrógenos tienen las posiciones 1 y 3.
¿Que caracteriza a una base purica?
Es una diazina condensada a un diazol, cuyos nitrógenos tienen las posiciones 1, 3, 7 y 9.
¿Cómo se diferencia la adenina de la guanina?
La adenina tiene un grupo amino en posición 6. La guanina tiene amino en 2 y carbonilo en 6.
¿Cómo se diferencia la citosina de la timina?
La citosina tiene grupo amino en 4. La timina tiene carbonilo en 2, carbonilo en 4 y metilo en 5.
¿Qué importancia tiene la descripción de las bases nitrogenadas?
Establecer la complementariedad química entre una base purica y una pirimidica.
¿Cómo es esta complementariedad química?
La timina con la adenina se unen mediante dos puentes de hidrogeno entre ellas.
La citosina con la guanina se unen mediante tres puentes de hidrogeno entre ellas.
¿Qué es la desoxirribosa?
Aldo pentosa que tiene: grupo carbonilo en carbono 1, oxidrilo en 3, 4, 5. No tiene oxidrilo en 2.
¿Cómo es la estructura de la desoxirribosa según la proyección de Haworth?
Es un pentágono de 4 carbonos y un oxígeno, por la reacción y unión del carbono 2 con el 4.
En esta forma el carbono 5 es un radical. Solo los carbonos 1, 3 y 5 tienen oxidrilos funcionales.
¿Cómo se unen las bases nitrogenadas con la desoxirribosa?
El carbono 1 de la desoxirribosa con el nitrógeno 1 de la pirimidina, formando nucleosidos.
El carbono 1 de la desoxirribosa con el nitrógeno 9 de la purina, formando nucleosidos.
¿Cómo se llaman los nucleosidos de acuerdo a su base nitrogenada?
Respectivamente son: Adenosina, Guanosina, Timidina y Citidina.
¿Cómo se unen los nucleosidos al grupo fosfato?
El oxidrilo del carbono 5 de la desoxirribosa de los nucleosidos, reacciona con uno de los tres grupos
funciones del fosfato, produciendo enlace fosfoester-5, formando el nucleótido.
¿Cómo se llaman los nucleótidos de acuerdo a su base nitrogenada?
Respectivamente: Acido Adenilico, Acido Guanidilico, Acido Timidilico y Acido Guanidilico.
¿Cómo se producen los enlaces fosfodiester que une a los nucleótidos formando cadenas?
Uno de los dos grupos funcionales que quedan del fosfato del enlace fosfoester-5, reacciona con el
oxidrilo del carbono 3 de la desoxirribosa de otro nucleótido formando enlace fosfodiester 5,3.
¿Cómo codifica un gen a la estructura primaria de las proteínas?
Mediante un triplete de nucleótido denominado “Codón”, se codifica a un aminoácido especifico.
¿Cuantos codones diferentes pueden haber de acuerdo a los diferentes nucleótidos estudiados?

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Son 4 nucleótidos diferentes, según la ley de las combinaciones (nn-1
) deben ser 64 codones.
¿Qué significa el que haya 64 codones para 20 aminoácidos diferentes de las proteínas?
De acuerdo a la ley de la proporción, cada aminoácido es codificado por 3 codones diferentes.
¿Cómo se denominan entre si los codones de acuerdo al aminoácido que codifican?
Codones “sinónimos” si codifican el mismo aminoácido y “no sinónimos” si codifican diferentes.
¿Qué importancia tiene conocer los codones sinónimos de un aminoácido?
El aminoácido codificado es de igual estructura, pero con diferente fuerza funcional.
¿Qué propósito tiene la codificación de un aminoácido con diferente fuerza funcional?
La fuerza funcional de un aminoácido es requerida por las condiciones del medio (adaptación).
¿Todos los nucleótidos de un gen codifican aminoácidos?
No, por ellos se clasifican en: “Exón” si codifica aminoácido, e “Intron” si no codifica aminoácido.
¿Cuál es la función del intron?
Realizar el corte y empalme (ayuste) del ARN que copio todo el gen del ADN todo el gen.
¿Cuál es el propósito del ayuste (splicing)?
Enlazar los exones de acuerdo al requerimiento de las condiciones del medio (adaptación).
¿Qué importancia genética tiene conocer el ayuste de un gen?
Que un gen puede definir la síntesis de diferentes proteínas de acuerdo a sus diferentes ayustes.
¿Que sabemos del genoma humano con relación al ayuste?
El genoma humano tiene 25,000 genes y sintetiza hasta un 1’000,00 de proteínas diferentes.
¿Qué porcentaje de nuestro ADN forma nuestro genoma?
El 30%, de los cuales 28.5% son intrones (ayuste) y 1.5% son exones (codifican proteínas).
¿Que sabemos del ayuste otras especies?
Cuanto más primitiva es la especie biológica, tiene menos intrones (menos adaptabilidad).
¿En qué forma se encuentra nuestro genoma en el núcleo celular?
En forma de hebra bicatenaria, enrrollada y enlazadas covalentemente sobre un grupo de proteínas
llamadas histonas, formando el complejo llamado nucleosoma.
¿Cuáles son esas proteínas Histonas de los nucleosomas?
Dentro del nucleosoma hay 2 juegos de H2a, H2b, H3 y H4. Entre nucleosomas esta H1.
¿Qué estructura forman los nucleosomas?
Largas fibras compuestas de nucleosomas retorcida sobre sí misma, llamada cromatina.
¿La torsión es igual en toda la cromatina?
No, hay con bastante torsión llamada heterocromatina y poca torsión llamada eucromatina.
¿Qué importancia tiene la torsión de la cromatina?
La eucromatina permite actuar a la maquinaria de transcripción, la heterocromatina no.
¿Que necesita el genoma para realizar la transcripción?
Un mensajero, complejo enzimático de transcripción y unidades de nucleótidos con ribosa.
Dr. Raúl Sotelo Casimiro