asco_sep_2016-244-404.pdf

Tufia C. Haddad, MD y Charles L. Loprinzi, MD
6
Factores de riesgo/genética
terapia de conservación, el anastrozol disminuyó significativamente las recurrencias, especialmente en mujeres de 50 a 60 años, aunque
no se observó ningún efecto sobre la supervivencia. (Margolese RG, J Clin Oncol 2015)
ÿ Estado HER2 positivo, según lo define la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses
(Pagani O, N Engl J Med 2014; Francis PA, N Engl J Med 2015)
Enfermedad recurrente o metastásica
ÿ En mujeres posmenopáusicas con carcinoma ductal in situ con receptor de estrógeno positivo que se sometieron a
clasificación molecular
Terapia sistémica neoadyuvante ÿ La
adición de carboplatino a la quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas y taxanos en pacientes con cáncer de mama triple
negativo en estadio clínico II y III aumentó la respuesta patológica completa en la mama y la axila del 41 % al 54 % (p = 0,003; Sikov
WM, J Clin Oncol 2015). Se observaron hallazgos similares en un ensayo separado. (von Minckwitz G, Lancet Oncol 2014) Dado que
no hay datos que aborden importantes resultados clínicos de SLE y supervivencia general, su uso sigue en fase de investigación.
ÿ En febrero de 2015, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. otorgó la aprobación acelerada para palbociclib, un inhibidor de
CDK 4/6, en combinación con letrozol basado en la mejora de la supervivencia libre de progresión (PFS) en un ensayo aleatorizado de
fase II (PALOMA-1) de letrozol solo o en combinación con palbociclib como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama
avanzado con receptores hormonales positivos. (Finn RS, Lancet Oncol 2015)
Terapia sistémica adyuvante
ÿ Partner And Localizer of BRCA2 (PALB2) ha surgido como un gen relevante asociado con la predisposición al cáncer de mama con un riesgo
acumulativo de cáncer de mama a los 70 años del 35 % para las portadoras de la mutación PALB2 . (Antoniou A, N Engl J Med 2014)
ÿ Se informaron los resultados de los ensayos clínicos SOFT y TEXT que evaluaron la terapia endocrina adyuvante óptima para mujeres
premenopáusicas con cáncer de mama operable. La adición de supresión de la función ovárica (OFS) al tamoxifeno no mejoró
significativamente la supervivencia sin enfermedad (DFS) en comparación con el tamoxifeno solo. Exemestano con OFS logró una mejora en
la DFS y una reducción en cualquier recurrencia del cáncer de mama en comparación con el tamoxifeno solo. Este beneficio se limitó a
pacientes menores de 35 años y aquellos que recibieron quimioterapia adyuvante.
directrices, se actualizó en 2013. El cambio destacado con respecto a las directrices anteriores es la definición de HER2 positivo por
hibridación fluorescente in situ. La amplificación del gen HER2 está presente cuando la proporción de copias del gen HER2 a la porción
centromérica del cromosoma 17 (proporción HER2:CEP17) es mayor o igual a 2,0 o cuando el número promedio de copias de HER2 de la
sonda única es mayor o igual a 6,0 señales por célula. (Wolff AC, J. Clin Oncol 2013)
ÿ Los datos del ensayo ALTTO no lograron demostrar un beneficio de la adición de lapatinib adyuvante al trastuzumab en comparación con
trastuzumab solo para el tratamiento del cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano. (Piccart-Gebhart MJ, J Clin Oncol
2014)
Actualizaciones de 2015
CÁNCER DE MAMA
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ÿ El ensayo MARIANNE no demostró mejoría en la SLP cuando se combinó pertuzumab con trastuzumab
Cuidados de apoyo
ÿ Ensayo aleatorizado que comparó zoledronato inicial en intervalos mensuales o cada 3 meses durante 2 años
emtansina (T-DM1) como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico positivo para HER2. Además, T-DM1 solo
o en combinación con pertuzumab no resultó en una SSP superior en comparación con la quimioterapia basada en taxanos con
trastuzumab. (Ellis PA, J Clin Oncol 2015)
demostraron resultados relacionados con el esqueleto equivalentes. (Himelstein AL, J Clin Oncol
2015) ÿ El metanálisis de 17 ensayos que incluyeron a más de 21 000 pacientes individuales que evaluaron el papel de los bisfosfonatos
en el tratamiento adyuvante de mujeres con cáncer de mama en estadio temprano demostró una reducción absoluta del 3,5 % en el
riesgo de recaída, predominantemente recaída metastásica ósea, así como una mejora absoluta del 2,3% en la mortalidad por todas
las causas (supervivencia general) entre las mujeres posmenopáusicas que reciben un bisfosfonato adyuvante. (Coleman R, Lancet 2015)
El cáncer de mama sigue siendo el cáncer más común en las mujeres estadounidenses. Aunque la incidencia se mantuvo
constante durante la última década, la mortalidad por cáncer de mama ha disminuido de manera constante cada año desde
aproximadamente 1990, principalmente como resultado de los avances en la terapia sistémica. Para el cáncer de mama
en etapa temprana, los avances en cirugía y oncología radioterápica han llevado a una disminución de la terapia
locorregional. En pacientes seleccionados, se puede evitar la disección de los ganglios linfáticos axilares y la irradiación
mamaria parcial puede ser una alternativa a la irradiación mamaria total tradicional. Las mejoras en la eficiencia del
desarrollo de fármacos han llevado al estudio rápido de varios nuevos agentes de investigación dirigidos. Como resultado,
en los últimos 5 años, ahora hay varias opciones de tratamiento nuevas para pacientes con cáncer de mama metastásico
con receptor hormonal positivo o HER2 positivo. Todavía se necesitan mejores opciones terapéuticas para los pacientes
con enfermedad con receptor hormonal negativo, HER2 negativo ("triple negativo"). Los avances en la atención de apoyo
han reducido las complicaciones graves del tratamiento del cáncer de mama y han mejorado el control de los síntomas y
la calidad de vida de las pacientes.
nuevos casos de cáncer.
VISIÓN DE CONJUNTO
EPIDEMIOLOGÍA
El cáncer de mama sigue siendo la neoplasia maligna más común diagnosticada entre las mujeres en el mundo, con
alrededor de 1,7 millones de mujeres en todo el mundo diagnosticadas en 2012, lo que representa el 25 % de todas 1 Las
tasas de incidencia son más altas en las regiones económicamente desarrolladas, como América
del Norte, Europa occidental y Australia/Nueva Zelanda, y menor en áreas económicamente en desarrollo como el África
subsahariana y Asia. Las tasas de incidencia del cáncer de mama en los países desarrollados aumentaron entre 1980 y
1990 debido al mayor uso de la detección del cáncer de mama y los cambios en los factores reproductivos. Desde el año
2000, la incidencia de cáncer de mama ha disminuido en estos países, atribuido a la disminución en el uso de la terapia de
reemplazo hormonal (TRH). 2
En todo el mundo, el cáncer de mama fue la causa más común de muerte por cáncer en las mujeres y representó 521
817, del total estimado de 8,2 millones de muertes relacionadas con el cáncer en 2012.3 Desde 1990, los Estados Unidos,
el Reino Unido y Francia han experimentado una reducción de las muertes relacionadas con el cáncer de mama, que se
cree que se debe principalmente a terapias sistémicas más efectivas y mejoras en la detección temprana. Por el contrario,
se cree que los cambios en los patrones reproductivos, el aumento de la obesidad y la disminución de la actividad física
contribuyeron

incidencia de desarrollar cáncer de mama, pero una tasa más alta de mortalidad relacionada con el
cáncer de mama, atribuida a un estadio más avanzado en el momento del diagnóstico y una mayor
prevalencia del subtipo triple negativo de cáncer de mama.
En los Estados Unidos, se esperaba que se diagnosticaran aproximadamente 234 190 nuevos casos de cáncer
de mama invasivo en 2015, lo que implicaba a 2350 hombres y 231 840 mujeres.
PUNTOS CLAVE
Hay más de 2,8 millones de sobrevivientes de cáncer de mama en los Estados Unidos. El cáncer de mama continúa
siendo la neoplasia maligna más común entre las mujeres en los Estados Unidos y sigue siendo la segunda causa
más común de muerte relacionada con el cáncer entre las mujeres (después del cáncer de pulmón) con un estimado
de 40,290 muertes en mujeres atribuidas al cáncer de mama en 2015.
ÿ La incidencia del cáncer de mama está aumentando en los países no industrializados debido a
cambios en el estilo de vida (es decir, obesidad y disminución de la actividad
física). ÿ La incidencia del cáncer de mama ha disminuido en los Estados Unidos desde 2002, probablemente
como resultado de una reducción en el uso de la terapia de reemplazo hormonal.
Después de un aumento inicial en la incidencia de enfermedad localizada (ganglio negativo) y regional en los
años 1980 y 1990, la incidencia de cada categoría ha disminuido en un 2,3 % y un 2,8 % por año, respectivamente.
Entre 1998 y 2007, la incidencia general de cáncer de mama disminuyó un 0,5 % por año. Luego de una
sorprendente disminución del 7 % en la incidencia entre 2002 y 2003, la tasa se mantuvo relativamente estable
desde 2003 hasta 2011.6 No ha habido un cambio anual notable en la incidencia del 5 % de enfermedad metastásica
diagnosticada en el momento de la presentación. La mortalidad por cáncer de mama disminuyó en un 36 % entre
1989 y 2012, y la tasa se ha mantenido uniforme entre las mujeres menores de 50 años. 7 La raza y el origen étnico
son consideraciones importantes en la evaluación de la incidencia y la mortalidad por cáncer de mama en los
Estados Unidos. La incidencia de cáncer de mama es mayor entre las mujeres blancas en comparación con las
mujeres negras (p. ej., 128 mujeres blancas no hispanas frente a 124 mujeres negras no hispanas por cada 100
000 fueron diagnosticadas con cáncer de mama entre 2008 y 2012). Algunos factores que contribuyen a la mayor
incidencia observada entre las mujeres blancas incluyen el uso más frecuente de TRH y el uso más generalizado
de mamografías de detección. Esta característica se invierte cuando se evalúan los datos de mortalidad (p. ej., 22
mujeres blancas frente a 31 mujeres negras por 100 000 fallecidas por cáncer de mama entre 2008 y 2012). 8
Múltiples factores juegan un papel en esta observación. Las mujeres negras tienen más probabilidades que las
mujeres blancas de desarrollar cáncer de mama antes de los 40 años, de ser diagnosticadas en una etapa más
avanzada de cáncer de
mama y de tener tumores triple negativos de alto grado. La incidencia y la muerte relacionadas con el cáncer de
mama son más bajas entre las mujeres asiáticas, nativas americanas e hispanas que viven dentro de los Estados
Unidos en comparación con las mujeres blancas no hispanas.
a un aumento de 2 a 3 veces en la incidencia de cáncer de mama en los países africanos y asiáticos con un
aumento correspondiente en las muertes por cáncer de mama. 4
ÿ En comparación con las mujeres blancas no hispanas, las mujeres negras tienen una menor
5 Se
estimó que en 2015 se diagnosticarían 60.290 nuevos casos de cáncer de mama in situ.
9

La edad avanzada y el género femenino son los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de cáncer de
mama en los Estados Unidos. El riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama entre las mujeres en los Estados
Unidos se estima en 1:8 (12%), con múltiples factores de riesgo identificados (Tabla 6-1).
El cáncer de mama masculino es raro y representa aproximadamente el 1% de todos los cánceres de mama.
Aproximadamente del 5% al 10% de todos los cánceres de mama están asociados con mutaciones genéticas altamente
penetrantes, como BRCA1 y BRCA2. Un 15% a 20% adicional de las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama
tienen antecedentes familiares positivos, que pueden ser el resultado de la herencia de varios genes de baja penetrancia
que aumentan el riesgo o, alternativamente, de exposiciones ambientales compartidas. En algunas familias, tanto la
herencia de genes de baja penetrancia como los factores ambientales compartidos pueden operar de manera sinérgica.
Tener familiares de primer grado con cáncer de mama presagia un riesgo 2 veces mayor de desarrollar cáncer de mama.
EDAD Y GÉNERO
Un historial familiar de cáncer de mama y/o de ovario, particularmente si el inicio ocurrió antes de los 50 años, se asocia
con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama.
FACTORES DE RIESGO
FAMILIA
3 Los
hombres generalmente son diagnosticados después de los 60 años, y los factores de riesgo específicos para esta
enfermedad entre los hombres incluyen predisposición genética asociada con mutaciones BRCA2 , síndrome de
Klinefelter, alteraciones testiculares que resultan en deficiencia de testosterona (como testículos no descendidos o lesión
testicular) y síndromes que aumentar la relación estrógeno-testosterona (como la obesidad o la cirrosis). 10
11 Este riesgo puede
aumentar de 3 a 4 veces cuando hubo un familiar de primer grado que fue diagnosticado antes de
los 50 años o cuando dos familiares de primer grado están afectados. 11,12 Tener un diagnóstico
previo de cáncer de mama también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad
contralateral, que puede agravarse cuando hay antecedentes familiares de cáncer de mama.

abreviaturas; ADH, hiperplasia ductal atípica; CLIS, carcinoma lobulillar in situ.
GENÉTICO
El cáncer de mama hereditario se caracteriza por la presencia de genotipos de alta penetrancia, herencia a través
de la ascendencia materna o paterna y asociaciones con otras neoplasias malignas.
Otras neoplasias malignas que pueden vincularse con un síndrome de cáncer de mama familiar incluyen el cáncer
epitelial de ovario/trompas de Falopio/peritoneal primario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata agresivo,
sarcoma, cáncer de tiroides, tumores cerebrales, cáncer de endometrio y cáncer gástrico difuso. En general, la
presencia de una predisposición hereditaria al cáncer de mama puede estar relacionada con las siguientes
características en un individuo afectado: edad de inicio del cáncer de mama menor o igual a 50 años; cáncer de
mama triple negativo; dos o más cánceres primarios en un solo individuo (sincrónico o metacrónico); cáncer de
mama a cualquier edad con al menos un familiar menor de 50 años con cáncer de mama, o al menos un familiar
con cáncer de ovario/trompas de Falopio/peritoneal primario a cualquier edad, o dos o más familiares con cáncer
de mama o de páncreas al cualquier edad; cáncer de mama y de ovario que surge dentro de un solo individuo;
cáncer de mama masculino; miembro de la familia con un conocido 13 La mutación deletérea óptima en un gen
de susceptibilidad; y ascendencia judía Ashkenazi. El individuo que se someterá a pruebas genéticas dentro de
una familia es la
mujer más joven que lleva el diagnóstico de cáncer de ovario o de mama. Si no se encuentra un vínculo genético
en ese

BRCA2 se une directamente a RAD51, una enzima que es esencial para la recombinación homóloga. BRCA2
también es el gen relacionado con la anemia de Fanconi y funciona en conjunto no solo con RAD51 y
BRCA1, sino también con PALB2, para facilitar el reclutamiento de estas enzimas en los sitios de daño en el
ADN, lo que resulta en la reparación.
Las mutaciones en BRCA1 parecen estar asociadas principalmente con el riesgo de cáncer de mama y
de ovario, mientras que las mutaciones en BRCA2 están asociadas con otras neoplasias malignas como el
cáncer de próstata (riesgo relativo [RR], 7,33 con una edad menor de 65 años), cáncer de páncreas (RR,
3,51), melanoma maligno (RR, 2,58), cáncer de vesícula biliar y vías biliares (RR, 4,97) y cáncer de estómago
(RR, 2,59). 15,16 El riesgo de desarrollar cáncer de mama masculino antes de los 80 años es de
aproximadamente el 7 % entre los portadores de la mutación BRCA2 . 17 Entre las mujeres con mutaciones
BRCA1 o BRCA2 , el riesgo de
desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida se estima entre un 50 % y un 75 %. El riesgo de desarrollar
cáncer de ovario es mayor con una mutación BRCA1 (30% a 40%) que con una mutación BRCA2 (10% a
20%). 18 También aumenta el desarrollo de cáncer de mama contralateral (RR, 3,4 para BRCA2 y RR, 4,5
para BRCA1), aunque este riesgo es menos pronunciado entre las mujeres mayores de 50 años (10,8%) en
comparación con aquellas pacientes que fueron diagnosticadas antes de la edad 30 (28,2%). 19 Además, el
uso de terapias sistémicas más efectivas contribuye a una reducción en el desarrollo de cáncer de mama
contralateral.
Ciertos subtipos de cáncer de mama ocurren más comúnmente con mutaciones genéticas específicas.
Se han identificado mutaciones de la línea germinal en varios genes asociados con una alta probabilidad
de desarrollar cáncer de mama y/o de ovario, siendo los genes más comunes BRCA1 y BRCA2, que se
transmiten con un patrón autosómico dominante. Los productos proteicos de BRCA1 y BRCA2 funcionan
como supresores de tumores que protegen la estabilidad cromosómica al permitir la recombinación homóloga
después de roturas de ADN de doble cadena.
Aproximadamente el 2,5 % de las personas de ascendencia judía asquenazí portan una de las tres
mutaciones “fundadoras” en BRCA1 (5382insC o 185delAG) o BRCA2 (617delT), que representan el 12 %
de los cánceres de mama y el 35 % de los cánceres de ovario en esta población. Un 2% a 4% adicional tiene
mutaciones no fundadoras. 20
Por lo general, no es beneficioso realizar más pruebas entre los miembros de la familia, a menos que exista
la sospecha de que la persona analizada tiene un cáncer de mama espontáneo (fenocopia). En ese entorno,
se debe realizar la prueba a un segundo individuo afectado dentro de la familia.
PALB2 ha surgido como un gen relevante asociado con la predisposición al cáncer de mama. 24,25 Las
mutaciones de pérdida de función en PALB2 se observan en el 0,6 % al 3,9 % de las familias con
antecedentes de cáncer de mama. En comparación con la población general, las mujeres que albergan una
mutación PALB2 tienen un riesgo de 5 a 9 veces mayor de desarrollar cáncer de mama, con la magnitud del
riesgo inversamente correlacionada con la edad. El riesgo acumulado de cáncer de mama a los 70 años fue
del 35 % para las portadoras de la mutación PALB2 , y esto se vio influido aún más por la cohorte de
nacimiento y otros factores familiares. 26
Por ejemplo, las mutaciones de BRCA1 están asociadas con el cáncer de mama triple negativo (TNBC); el
carcinoma lobulillar invasivo observado junto con antecedentes familiares de carcinoma gástrico difuso puede
ocurrir con mutaciones en el gen CDH1 de la E-cadherina; y el cáncer de mama positivo para HER2 prevalece
en las mutaciones de TP53 (síndrome de Li-Fraumeni). 21-23
14
15

Los estrógenos claramente juegan un papel en el riesgo y el desarrollo del cáncer de mama. Los niveles elevados
de hormonas endógenas premenopáusicas están asociados con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades
entre las mujeres posmenopáusicas.
La TRH en forma de combinación de estrógeno y progesterona se asocia con un mayor riesgo de desarrollar
cáncer de mama invasivo (índice de riesgo [HR], 1,26); sin embargo, el riesgo vuelve a la normalidad dentro de
los 2 años posteriores a la interrupción de la TRH (cuadro 6-2). 32 También se ha descubierto que las mujeres
que toman TRH combinada tienen una etapa más avanzada de cáncer de mama en el momento del diagnóstico.
El cese global de la TRH combinada en 2002 se asoció con una reducción del 8,6 % en la incidencia anual de
cáncer de mama invasivo, observada principalmente en la enfermedad con receptores hormonales positivos y en
mujeres mayores de 50 años. 2 La TRH no se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar carcinoma ductal
in situ (DCIS). El riesgo de cáncer de mama no parece estar relacionado con una duración limitada del uso de
estrógenos sin oposición (menos de 10 años) o el uso de anticonceptivos orales; sin embargo, el uso de
anticonceptivos orales puede ser
El síndrome de Li-Fraumeni está relacionado con mutaciones de la línea germinal en TP53. Estas mutaciones
altamente penetrantes son muy raras (una de cada 5000 personas) y están asociadas con un 90 % de riesgo de
por vida de desarrollar una neoplasia maligna, que incluye cáncer de mama en mujeres muy jóvenes (menores de
30 años), sarcoma, leucemia, carcinomas adrenocorticales, y tumores cerebrales. El síndrome de Cowden también
es un síndrome autosómico dominante raro; El 80% de los casos están causados por mutaciones en el gen
supresor de tumores PTEN (10q23). En este síndrome, el cáncer de mama puede ocurrir junto con cáncer de
tiroides, riñón y endometrio, además de hallazgos físicos específicos como macrocefalia, hamartomas, autismo y
triquilemomas de la cara, manos y pies. 27
HORMONAS REPRODUCTIVAS/ENDÓGENAS
29 La diferenciación terminal del epitelio mamario ocurre
después de un embarazo a término. Este cambio histológico en el parénquima mamario parece ser protector y
está asociado con una reducción en el riesgo de cáncer de mama cuando el primer embarazo a término ocurre a
una edad más temprana (menores de 30 años). La lactancia también puede transmitir protección; sin embargo, la
duración de la lactancia requerida para este beneficio no está bien definida. Una mayor comprensión de los
subtipos moleculares de cáncer de mama (es decir, receptor hormonal positivo frente a triple negativo) ha llevado
a una mayor especificidad en la definición del papel de los factores de riesgo reproductivos. El inicio temprano de
la menarquia, la edad tardía de la menopausia y la nuliparidad están todos relacionados con la exposición
prolongada a los estrógenos y el riesgo elevado de desarrollar enfermedad con receptores hormonales positivos
(ER- y/o PR-positivo). 30 Por el contrario, la enfermedad triple negativa se asocia con un número creciente de
nacimientos y no con la nuliparidad o la edad del primer parto a término.
HORMONAS EXÓGENAS
31
Ahora hay una serie de paneles de pruebas multiplex que evalúan genes de penetrancia alta
y moderada para usar en familias que dan negativo para un síndrome de cáncer familiar
conocido, pero que tienen características que sugieren un riesgo hereditario. Los desafíos de
usar estos paneles incluyen una comprensión limitada del riesgo asociado con genes de
penetración moderada y una alta prevalencia de detección de variantes de significado incierto. 28

La exposición a la radiación de bajo nivel se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama de hasta 3,6 veces y
puede ocurrir con múltiples exámenes fluoroscópicos, radiografías diagnósticas frecuentes para la escoliosis e,
históricamente, como tratamiento para el agrandamiento del timo, hemangiomas de la piel y enfermedad mamaria
benigna . Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin y otras neoplasias malignas hematológicas que recibieron radiación
terapéutica mediastínica o del campo del manto tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, que depende
de la dosis de radiación y el volumen del campo de radiación. El riesgo relativo puede oscilar entre 37 y 57, acompañado
de una mayor propensión a desarrollar cáncer de mama bilateral. El riesgo es mayor cuando el tratamiento se produjo
durante la proliferación activa del tejido mamario (es decir, entre los 15 y los 25 años). La mediana de tiempo para
desarrollar cáncer de mama después del tratamiento es de aproximadamente 18 años; sin embargo, se puede observar
un mayor riesgo tan pronto como 8 años después del tratamiento. El riesgo sigue aumentando con el tiempo, en el que
la incidencia acumulada estimada de cáncer de mama después de 25 a 30 años de seguimiento oscila entre el 12 % y
el 26 %. El uso de dosis más bajas de radiación terapéutica que involucran volúmenes más pequeños ha resultado en
menores riesgos de cáncer de mama.
DENSIDAD MAMOGRAFICA
asociado con un mayor riesgo en el contexto de una mutación BRCA . 33,34
EXPOSICIÓN A LA RADIACIÓN
35-37 cáncer.
La determinación de la densidad mamográfica es subjetiva y refleja la variación en la composición del tejido mamario
entre áreas radiodensas relacionadas con una mayor cantidad de tejido epitelial o estromal y áreas no densas que
reflejan la presencia de grasa. En un esfuerzo por estandarizar la evaluación de la densidad, el Atlas del Sistema de
datos e informes de imágenes mamarias (BI RADS) emitido por el Colegio Americano de Radiología define la densidad
mamaria actual en
Abreviatura: IMC, índice de masa corporal.

ENFERMEDAD PROLIFERATIVA BENIGNA DE LA MAMA
Sin embargo, cuando la circunferencia de la cintura se utiliza como indicador de
la distribución de la grasa corporal, una circunferencia de cintura más grande se asocia con una mayor incidencia
de cáncer de mama ER negativo premenopáusico.
cuatro categorías de informes.
48 La circunferencia de la cintura y el IMC son marcadores
de adiposidad visceral asociados al síndrome metabólico; una condición de hiperglucemia, hiperinsulinemia y
resistencia a la insulina. La asociación de la obesidad con un mayor riesgo de cáncer de mama y mortalidad por
cáncer de mama parece deberse a los efectos de
FACTORES DE COMPORTAMIENTO
38 Existe una tendencia lineal asociada con el aumento de la densidad
mamográfica y el riesgo de cáncer de mama, donde las mujeres con una densidad mamaria superior al 75 % tienen
un riesgo de 4 a 6 veces mayor de desarrollar la enfermedad. 39 El uso de hormonas exógenas, como la TRH o los
anticonceptivos orales,
da como resultado un aumento de la densidad mamaria, mientras que los niveles de hormonas endógenas no lo
hacen. La menor densidad mamaria puede ser un reflejo de la involución del lóbulo del conducto terminal, que es
un proceso natural de envejecimiento de la mama y se asocia con una menor incidencia de cáncer de mama.
40 La legislación sobre densidad mamaria ha
sido adoptada en 22 estados de EE. UU. Ordena que las pacientes con senos densos sean notificadas de sus
hallazgos mamográficos y sus implicaciones en el riesgo de cáncer de seno. A pesar de esto, existe una cobertura
de seguro limitada para proporcionar pruebas de detección complementarias para estas mujeres.
La obesidad aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas en más del 63 % (índice de
masa corporal [IMC], 30 a 40), pero se correlaciona inversamente con el riesgo en mujeres premenopáusicas.
Se ha demostrado que los cambios patológicos dentro de la mama son factores de riesgo de cáncer
de mama independientes. Las lesiones proliferativas benignas sin atipia no entran necesariamente
en esta categoría, mientras que la enfermedad proliferativa mamaria benigna con atipia, como la
hiperplasia ductal atípica, la hiperplasia lobulillar atípica y el carcinoma lobulillar in situ (LCIS), se
asocia con un riesgo 4 veces mayor de desarrollar cáncer de mama en cualquiera de las mamas. 41
La neoplasia lobulillar (hiperplasia lobulillar atípica y LCIS) está asociada con un riesgo de alrededor
del 30 % de desarrollar cáncer de mama durante 25 años. El riesgo aumenta en pacientes con
múltiples focos de enfermedad y en mujeres que no tienen evidencia de involución mamaria. 42 Por
lo tanto, luego del
diagnóstico por biopsia central, se recomienda que la mayoría de las personas se sometan a un
procedimiento de escisión para determinar si existe CDIS o enfermedad invasiva. El tipo histológico
de hiperplasia atípica (es decir, ductal o lobulillar) no afecta el riesgo, aunque el número de focos de
atipia se relaciona con una mayor incidencia de riesgo. 43 Las mujeres menores de 45 años con
hiperplasia atípica tienen un RR más alto (6,76) de desarrollar cáncer de mama. Curiosamente,
algunos datos sugieren que los antecedentes familiares de cáncer de mama no parecen contribuir
adicionalmente al riesgo en el contexto de una enfermedad proliferativa benigna. 42
El consumo de una bebida alcohólica por día se asocia con un aumento del 12 % en el riesgo de
cáncer de mama y tiene una correlación lineal tal que un aumento del 10 % en el riesgo se asocia
con cada 10 g/día adicionales de alcohol (o 0,75 a 1 bebida alcohólica por día) consumido. El riesgo
es independiente del tipo de alcohol consumido y parece estar relacionado con un aumento en los
niveles séricos de hormonas. 44-46
47

El modelo de Gail modificado es la herramienta de evaluación de riesgos más utilizada, que incorpora factores no
genéticos como la edad actual, la edad de la menarquia y el primer embarazo a término o nuliparidad, el número de biopsias
mamarias y la presencia de hiperplasia atípica, el número de familiares de primer grado con cáncer de mama y raza
(www.cancer.gov/bcrisktool).
El Modelo Gail original fue modificado y validado para incorporar la raza como un factor de riesgo, evaluando específicamente
el riesgo de cáncer de mama en mujeres negras (Modelo de Experiencia Anticonceptiva y Reproductiva [CARE]). 58 El
Modelo de Gail modificado es una excelente herramienta para determinar el riesgo sobre una base poblacional; sin embargo,
el riesgo de enfermedad de 5 años o de por vida calculado para una mujer individual no es sólido. 59 Este modelo también
subestimará el riesgo si existe una predisposición genética significativa. Las estrategias de prevención a menudo se
consideran cuando el modelo de Gail modificado calcula un riesgo de 5 años superior al 1,67 %; sin embargo, este cálculo no
tiene en cuenta otros factores, como la densidad mamaria o la presencia de LCIS, y también puede subestimar el riesgo
asociado con la atipia.
Hay varios modelos de predicción de riesgo disponibles para predecir el riesgo de desarrollar cáncer de mama en función de
los antecedentes familiares y/o para determinar la probabilidad de portar una mutación BRCA (cuadro 6-3). El Modelo Claus
incluye familiares de primer y segundo grado con cáncer de mama y/u ovario, e incorpora la edad al diagnóstico.
cáncer de mama mayores de 25 años.
ÿ Las mutaciones BRCA1 y BRCA2 se asocian con un riesgo de 50 % a 75 % de desarrollar cáncer de mama a
lo largo de la vida y un riesgo de 30 % a 40 % (BRCA1) o 10 % a 20 % de riesgo (BRCA2) de desarrollar
cáncer de ovario/trompas de Falopio .
53 BRCAPRO, 54 el Modelo Tyrer-Cuzick (el
Estudio Internacional de Intervención del Cáncer de Mama [IBIS]), 55 y el Análisis de Incidencia de Enfermedades de Mama
y Ovario y Algoritmo de Estimación de Portadores (BOADICEA)
ÿ La obesidad posmenopáusica y el consumo de alcohol están asociados con un mayor riesgo de
PUNTOS CLAVE
ÿ La hiperplasia atípica y el carcinoma lobulillar in situ se asocian con un riesgo del 30 % de
MODELOS DE DETERMINACIÓN DE RIESGO
La actividad física está inversamente relacionada con el riesgo de cáncer de mama, ya que de 4 a 7 horas por semana
de ejercicio recreativo se asocia con una reducción del riesgo del 12 % al 60 % entre las mujeres premenopáusicas y
posmenopáusicas. Varias observaciones epidemiológicas sugieren que los efectos del ejercicio pueden deberse al control
del peso, efectos hormonales y/o cambios en la función inmunológica. 51
Todos los modelos 56 calculan el riesgo en función de la probabilidad de portar una mutación genética. 57
la obesidad en el aumento de la producción de estrógeno y la activación de la insulina de las vías del receptor de
crecimiento de la tirosina quinasa. 49,50
Las isoflavonas (es decir, los fitoestrógenos que se encuentran más comúnmente en la soja), la vitamina D, los
productos lácteos y las dietas ricas en grasas tienen una relación poco clara con la incidencia del cáncer de mama; se
justifica una mayor investigación. 52
60

PREVENCIÓN
desarrollar cáncer de mama.
CIRUGÍA REDUCTORA DE RIESGO
El objetivo actual de la prevención del cáncer de mama es reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad con una
toxicidad mínima. Las mujeres con las siguientes características pueden considerar la cirugía para reducir el riesgo
(RRS): mujeres con resultados positivos para una mutación genética de alta penetrancia, mujeres con antecedentes
familiares sólidos de cáncer de mama que no está asociado con BRCA y mujeres con antecedentes familiares
sólidos que no han sido probados para un enlace genético. La prevención quirúrgica del cáncer de mama se
relaciona específicamente con la mastectomía bilateral para reducir el riesgo (RRM). Además, existe una contribución
significativa a la reducción del riesgo de cáncer de mama a partir de la salpingooforectomía bilateral reductora del
riesgo (RRSO). Tanto el estilo de vida como las estrategias médicas para reducir el riesgo pueden analizarse con
mujeres con cualquier grado de riesgo de cáncer de mama.
ÿ El aumento de la densidad mamaria está asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama.
ÿ El aumento de la actividad física se asocia con un menor riesgo de cáncer de mama.
Debido a la dificultad para detectar el cáncer de ovario o de las trompas de Falopio en una etapa temprana, se
recomienda que las mujeres con mutaciones BRCA se sometan a RRSO a los 40 años o al finalizar la maternidad.
Se ha demostrado que esto disminuye el riesgo de desarrollar cáncer de ovario en aproximadamente un 85 % (HR,
0,14), y reduce el riesgo de desarrollar un primer diagnóstico de cáncer de mama entre las portadoras de mutaciones
en BRCA1 y BRCA2 (HR, 0,63 y HR, 0,36, respectivamente). Además, se asocia con una menor mortalidad
específica por cáncer de mama (HR, 0,44), menor mortalidad por todas las causas (HR, 0,40) y menor mortalidad
específica por cáncer de ovario (HR, 0,21). 61 Después de la RRSO, sigue existiendo un pequeño riesgo de
desarrollar carcinoma peritoneal primario entre los portadores de la mutación BRCA . En un estudio de

Se ha demostrado que la RRM bilateral reduce el riesgo de desarrollar cáncer de mama en más del 90 %. Las
mujeres con un riesgo alto o moderado de desarrollar cáncer de mama (es decir, un vínculo genético conocido o
antecedentes familiares significativos sin una predisposición genética conocida) deben hablar sobre la prevención.
Las mejoras en la técnica quirúrgica parecen dar como resultado una mayor reducción del riesgo de RRM que lo
que habían demostrado los datos anteriores. 61,66,67 La mastectomía con preservación de la piel parece ser tan
eficaz como la mastectomía total (extirpación de todo el tejido mamario sin disección de los ganglios linfáticos
axilares), mientras que la seguridad de la mastectomía con preservación del pezón aún se está evaluando en este
contexto. La cirugía reconstructiva después de las mastectomías no parece aumentar el riesgo de cáncer de mama.
En ausencia de una mutación BRCA , la mastectomía contralateral profiláctica realizada después del diagnóstico
de cáncer de mama invasivo no se ha asociado con una mejora en la supervivencia general (SG).
69 Un informe de seguimiento de 7 años demostró que el tamoxifeno redujo el
riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo en un 43 %. La incidencia de cáncer de mama invasivo ER positivo
se redujo en un 62 %, pero el uso de tamoxifeno no afectó el riesgo de cáncer de mama ER negativo. El riesgo de
desarrollar cáncer de mama no invasivo (es decir, CDIS) también se redujo en un 37 %. Todos los subtipos de
grupos de riesgo lograron un beneficio del tamoxifeno.
RRSO no parece afectar el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral después de un diagnóstico previo
de cáncer de mama; 63 sin embargo, la RRSO se asocia con una reducción significativa de la mortalidad en
mujeres con cáncer de mama ER negativo que tienen una mutación
BRCA1 (HR, 0,38; p = 0,007). 64 La preocupación sobre el efecto adverso sobre la mortalidad de la inducción de la
menopausia temprana se puede mejorar de manera segura con la TRH a corto plazo administrada hasta los 50
años sin un compromiso aparente en el beneficio general de la RRSO sobre el riesgo de cáncer de mama. sesenta
y cinco
68 Esta observación motivó varios ensayos
aleatorios que examinaron la eficacia de los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM, por
sus siglas en inglés), como el tamoxifeno, para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama en mujeres de alto
riesgo. El ensayo P-1 del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Breast Cancer Prevention
Trial (BCPT) definió una cohorte de alto riesgo como mujeres premenopáusicas o posmenopáusicas mayores de
60 años, o mujeres de 35 años o más con una enfermedad de 5 años. riesgo pronosticado de desarrollar la
enfermedad de 1.66 % o más según lo pronosticado por el modelo de Gail (ver “Modelos de determinación de
riesgo”), o mujeres con un diagnóstico de CLIS. Las 13 388 mujeres inscritas en el BCPT fueron asignadas al azar
para recibir 20 mg de tamoxifeno o placebo al día durante 5 años.
62 Parece
haber un efecto de la edad de la RRSO sobre el riesgo de cáncer de mama, en el que las mujeres que se someten
a RRSO después de los 50 años no obtienen una reducción significativa del riesgo de desarrollar cáncer de mama.
Cuando se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama invasivo, la terapia endocrina ha resultado en una
reducción significativa del riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral. El seguimiento de 15 años del
análisis general del Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTC) demostró una reducción del 39 %
en el desarrollo de un cáncer de mama contralateral primario con 5 años de uso adyuvante de tamoxifeno.
De 509 portadores de mutación BRCA que se sometieron a RRSO, en una mediana de seguimiento de 38 meses,
solo tres (0,6 % de los pacientes, todos con mutación BRCA1 ) desarrollaron cáncer peritoneal.
REDUCCIÓN DEL RIESGO MÉDICO (QUIMIOPREVENCIÓN)
Estos resultados fueron respaldados por varios otros ensayos aleatorios que incluyeron tamoxifeno,

incluido el ensayo International Breast Intervention Study-1 (IBIS-1) (reducción del riesgo del 34 %), el
ensayo Royal Marsden Tamoxifen Prevention (reducción del riesgo del 39 %) y el ensayo Italian
Randomized Tamoxifen Prevention (reducción del riesgo del 76 %). 70-72 Los requisitos de elegibilidad
de estos estudios variaron, al igual que la aceptación de la TRH concurrente o la ovariectomía bilateral
entre los participantes, lo que dificultó las conclusiones entre estudios. En general, todos los estudios
demostraron que el tamoxifeno redujo el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo; sin embargo, el
estudio de Royal Marsden mostró que el beneficio de la reducción del riesgo de cáncer de mama positivo
para RE se produjo principalmente después de completar 5 años de tamoxifeno, y el ensayo italiano solo
demostró una reducción significativa del riesgo de enfermedad positiva para RE en mujeres con un riesgo
muy alto. Ninguno de los estudios demostró un efecto sobre la mortalidad por todas las causas.
69 La mayoría de los
cánceres de endometrio asociados con el tamoxifeno se presentan con sangrado posmenopáusico. Por
lo general, son adenocarcinomas, están en etapa temprana y afectan a mujeres mayores de 50 años. No
hay datos que respalden la detección de rutina para el cáncer de endometrio mediante ecografía
transvaginal o biopsia, a menos que haya sangrado vaginal anormal.
74 El riesgo de eventos tromboembólicos
venosos (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) también aumentó (RR, 1,9). El riesgo de
accidente cerebrovascular no aumenta de manera constante entre los estudios de tamoxifeno, y esta
asociación no está respaldada por estudios de población grandes.
Sin embargo, después de un seguimiento prolongado de casi 8 años, el raloxifeno retuvo el 76 % de la
eficacia del tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer invasivo. Mientras que la evaluación inicial del
ensayo STAR no mostró ningún efecto estadístico del raloxifeno sobre el riesgo de DCIS, el seguimiento
de 9,7 años reveló que el raloxifeno es aproximadamente un 18 % tan efectivo como el tamoxifeno para
reducir el riesgo de desarrollar DCIS. 76,77 No hubo diferencia en el resultado de mortalidad entre los
dos SERM. El uso de raloxifeno se asoció con una toxicidad significativamente menor en comparación
con el tamoxifeno, específicamente, menos cánceres de endometrio y eventos tromboembólicos. Por lo
tanto, aunque el raloxifeno no pareció disminuir el riesgo de cáncer de mama tan bien como lo hizo el
tamoxifeno, su mejor perfil de seguridad lo convierte en una alternativa de quimioprevención razonable al
tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas.
Tanto los estudios de prevención como los estudios que utilizaron tamoxifeno para el tratamiento del
cáncer de mama demostraron una asociación entre el uso de tamoxifeno y una mayor incidencia de
cáncer de endometrio, fenómeno tromboembólico, cataratas y síntomas ginecológicos y vasomotores
(flujo vaginal y sofocos). También se ha demostrado que el tamoxifeno reduce la incidencia de fracturas
óseas entre las mujeres posmenopáusicas. El riesgo de cáncer de endometrio aumenta con el uso de
tamoxifeno (RR, 3,3), lo que se traduce en un riesgo del 1,6 % con tamoxifeno en comparación con un
riesgo inicial del 0,7 % durante 7 años.
Se demostró que un SERM de segunda generación, el raloxifeno, reduce la incidencia de cáncer de
mama invasivo entre un 69 % y un 72 % cuando se investigó como tratamiento para la osteoporosis en
dos ensayos clínicos, los ensayos MORE y CORE. 74 El uso de raloxifeno no se asoció con un mayor
riesgo de cáncer de endometrio, lo que lo convirtió en un SERM prometedor para la prevención del
cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. El ensayo NSABP P-2 STAR comparó la eficacia de 5
años de tamoxifeno con raloxifeno entre mujeres posmenopáusicas que cumplieron con los mismos
criterios de alto riesgo definidos en el BCPT. 75 La evaluación inicial después de una mediana de
seguimiento de 4 años no demostró diferencias entre los efectos de los dos SERM en el desarrollo de
cáncer de mama invasivo entre las 19 747 mujeres inscritas en el ensayo STAR.
73

Un metanálisis reciente de los datos de participantes individuales de todos los ensayos de prevención aleatorios
que involucran SERM, incluidos arzoxifeno y lasofoxifeno (nueve ensayos, 83 399 participantes), demostró una
incidencia acumulada de 10 años de desarrollar cáncer de mama que equivalía al 6,3 % frente al 4,2 % entre los
pacientes que recibieron placebo o el SERM, respectivamente.
RESUMEN DE RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN MÉDICA
78 La reducción del cáncer de mama fue evidente tanto en los años 0 a 5 (42 %) como en los años
5 a 10 (25 %). El mayor riesgo de cáncer de endometrio se limitó al uso de tamoxifeno durante los años 0 a 5 (HR,
1,64), y aunque los eventos tromboembólicos venosos aumentaron en general, no hubo efecto sobre la incidencia
de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios. El uso de SERM no tuvo
ningún efecto sobre el riesgo de desarrollar cáncer de mama ER-negativo o sobre la mortalidad general.
Tanto el tamoxifeno como el raloxifeno han sido aprobados por la FDA para su uso en la prevención del cáncer
de mama; sin embargo, el raloxifeno solo está aprobado para su uso en mujeres posmenopáusicas.
Se puede ofrecer tamoxifeno (20 mg diarios durante 5 años) a las mujeres que tienen un alto riesgo de desarrollar
cáncer de mama. Los criterios de riesgo están descritos por el ensayo BCPT. Se puede ofrecer raloxifeno (60 mg
diarios durante 5 años) a mujeres posmenopáusicas que tengan un perfil de riesgo como el descrito. Las mujeres
pueden usar raloxifeno por más de 5 años si el medicamento se usa para tratar la osteoporosis; sin embargo, los
estudios que examinaron su efecto sobre el riesgo de cáncer de mama solo
80 Como se observó en los estudios de prevención
que utilizan SERM, el anastrozol no transmitió una reducción del riesgo de cáncer de mama ER negativo, ni
mejoró la supervivencia.
Los ensayos clínicos que exploran la eficacia de los inhibidores de la aromatasa (IA) adyuvantes en
comparación con el tamoxifeno para el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano han mostrado una
reducción relativa del 48 % en el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral con el uso de un IA. 74
Además, los IA no tenían asociación con el riesgo de cáncer de endometrio y fenómeno tromboembólico. Estos
datos impulsaron la investigación de exemestano, un IA esteroideo de tercera generación, en la prevención del
cáncer de mama invasivo entre mujeres posmenopáusicas con alto riesgo. Los criterios generales de elegibilidad
para la inscripción en el ensayo controlado con placebo del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá Clinical Trials
Group Mammary Prevention.3 (NCIC CTC MAP.3) fueron esencialmente los mismos que los utilizados para el
ensayo BCPT y STAR. 79 La justificación ética para este ensayo controlado con placebo provino de la falta de
beneficio en la mortalidad observada con el uso de SERM aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos
de los EE. UU. (FDA) para la prevención. Los resultados del ensayo de prevención MAP.3 a los 35 meses de
seguimiento demostraron una reducción del 65 % en la incidencia de cáncer de mama invasivo y una reducción
del 73 % en la incidencia de cáncer de mama invasivo con RE positivo entre mujeres que tomaron exemestano
durante 5 años. en comparación con el placebo. Aunque los eventos adversos fueron más frecuentes en el grupo
de exemestano (88 % frente a 85 %; p = 0,003), solo la artritis y los síntomas de la menopausia fueron
estadísticamente más frecuentes. El ensayo internacional aleatorizado y controlado con placebo conocido como
IBIS-II respalda el hallazgo de que los inhibidores de la aromatasa, en este caso, 5 años de anastrozol, reducen
el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo con receptores hormonales positivos y DCIS en más del 50 %
(HR, 0,47; p < 0,0001) entre mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de desarrollar cáncer de mama.
81

usó una duración de tratamiento de 5 años. 74 Muy pocas mujeres con mutaciones BRCA han sido evaluadas específicamente
en los ensayos de prevención; por lo tanto, el papel de la prevención médica primaria en esta población no es bien conocido.
Sin embargo, datos recientes sugieren que el tamoxifeno puede reducir el desarrollo de cánceres de mama contralaterales
en BRCA1 (42 % de reducción del riesgo) o BRCA2 (52 % de reducción del riesgo) portadoras de mutaciones después del
diagnóstico de cáncer de mama.
Actividad física Una
cantidad sustancial de datos que respaldan la modificación del estilo de vida asociada con una reducción en el riesgo de
desarrollar cáncer de mama proviene de la extrapolación de estudios que vinculan los factores del estilo de vida y el riesgo
de un segundo cáncer de mama contralateral primario o recurrencia del cáncer de mama sistémico. Se ha informado que dos
a tres horas por semana de ejercicio moderado reducen la recurrencia del cáncer de mama y la mortalidad por todas las
causas en aproximadamente un 40 % a un 67 %. 83 Tres estudios prospectivos de cohortes demostraron que el ejercicio total
o recreativo actual puede reducir la incidencia de cáncer de mama en un 20 % a 30 %, principalmente entre las mujeres
premenopáusicas 84 Todos los tipos de actividad parecen ser beneficiosos y asociados con la reducción del riesgo cuando
se realizan en cualquier momento de la vida . Algunos datos avalan un mayor beneficio con la actividad si se realiza
más tarde en la vida (después de los 50 años), es más vigorosa, ocurre con mayor frecuencia y por más tiempo, y ocurre
entre mujeres posmenopáusicas.
Extrapolando estos datos, el tamoxifeno se puede ofrecer como estrategia de prevención médica entre pacientes BRCA
positivas que no han sido diagnosticadas con cáncer de mama, de manera similar a las mujeres de alto riesgo que no son
portadoras de la mutación. Se ha demostrado que el exemestano reduce el riesgo de cáncer de mama invasivo entre las
mujeres posmenopáusicas de alto riesgo, y está respaldado por las pautas de la ASCO y la Red Nacional Integral del Cáncer
(NCCN) para la prevención del cáncer de mama; sin embargo, aún no ha sido aprobado por la FDA para esta indicación
(Tabla 6-4 ). El uso de otros medicamentos para la prevención del cáncer de mama (p. ej., metformina, aspirina) sigue en
fase de investigación.
mujeres.
MODIFICACIONES DE ESTILO DE VIDA
85 Se desconoce el mecanismo
biológico detrás de la actividad física y la reducción del riesgo, aunque algunos estudios respaldan una interacción entre el
estrógeno, los niveles de insulina en ayunas, la resistencia a la insulina y el metabolismo de los lípidos. 83 Aunque se puede
argumentar que el verdadero efecto de la actividad física sobre la recurrencia del cáncer de mama aún no se ha probado de
manera concluyente, tiene beneficios de gran alcance para mejorar la calidad de vida general, las puntuaciones de fatiga y la
calidad del sueño.
82

Abreviaturas: RR, riesgo relativo de cáncer de mama invasivo; RR+, riesgo relativo de cáncer de mama invasivo con receptor de estrógeno
positivo y/o receptor de progesterona positivo; NA, datos no disponibles para la evaluación más reciente.
ÿ El inhibidor de la aromatasa exemestano es otra opción para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres
posmenopáusicas.
Dieta y cambio de peso La
correlación entre el consumo de alcohol, la obesidad y el riesgo de cáncer de mama está bien establecida. Sin
embargo, los datos actuales que respaldan la reducción del riesgo en lo que respecta al alcohol y la obesidad se
centran en evitar la exposición o el atributo, en lugar de la introducción de intervenciones específicas. Aunque el
consumo moderado de alcohol puede aumentar el riesgo de cáncer de mama, disminuye la mortalidad por
enfermedades del corazón. Hay una falta de buenos datos sobre si el consumo moderado de alcohol después de
un diagnóstico de cáncer de mama influye en la mortalidad. 86,87 La mayoría de los estudios no han respaldado de
manera concluyente una reducción en el riesgo de un mayor consumo de frutas y verduras. Aunque un estudio de
Women's Health Initiative sugirió una reducción del 9% en el riesgo cuando las mujeres consumían una dieta baja
en grasas, los estudios prospectivos que evaluaron los cambios en la dieta y el efecto sobre el riesgo de cáncer de
mama no han sido concluyentes. 84,88 Hasta la fecha no se ha demostrado que los suplementos vitamínicos,
específicamente la vitamina D y el calcio, afecten el desarrollo del cáncer de mama. 89 Los estudios en curso están
abordando esta cuestión.
ÿ La salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo, si se realiza antes de los 50 años, reduce el riesgo de
desarrollar cáncer de ovario en un 85 % y reduce el riesgo de desarrollar cáncer de mama en un 40 % a
60 % para las mujeres que son portadoras de la mutación BRCA . ÿ La mastectomía bilateral para reducir
el riesgo reduce el riesgo de desarrollar cáncer de mama en más del 90 % entre las mujeres con mutaciones
BRCA . ÿ Cinco años de tamoxifeno o raloxifeno reducen el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo
principalmente ER positivo en aproximadamente un 40%, pero no afecta la mortalidad general.
PUNTOS CLAVE

La mamografía de tomosíntesis digital de seno (DBT, por sus siglas en inglés) es una tecnología más nueva que permite una
Se desconoce el intervalo óptimo para el cribado mamográfico. Sobre la base de seis grupos de modelos que calcularon los
beneficios, los riesgos y el uso de recursos, se prefirió un intervalo de detección bienal a una evaluación anual, ya que logró el
81 % del beneficio con casi la mitad de los resultados falsos positivos. 91 La edad de inicio óptima sigue sin estar clara y se basa
en el riesgo personal. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. (US Preventive Services Task Force, USPSTF)
recomienda iniciar exámenes de detección bienales a los 50 años y continuar hasta los 74 años . 92 no existen condiciones
comórbidas, la esperanza de vida es apreciable y la mujer es candidata para el tratamiento. 93 Esta recomendación es
generalmente aceptada por muchos expertos en el campo.
PONER EN PANTALLA
El ensayo DMIST realizado por el American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) comparó imágenes digitales con
imágenes mamográficas de pantalla de película entre 49 528 94. La precisión diagnóstica general entre imágenes digitales y de
pantalla de película fue similar; sin embargo, la mamografía digital fue superior en la precisión de la detección de
malignidad entre mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, mujeres menores de 50 años y mujeres con tejido mamario
denso. Esto se tradujo en una sensibilidad mejorada de la mamografía digital sobre la mamografía de pantalla de película en un
3% a un 24%. Un estudio poblacional de mamografía con pantalla de película de dos vistas en comparación con imágenes
digitales en Oslo confirmó una tasa de detección de cáncer más alta con el uso de mamografías digitales, con una sensibilidad
del 77 %, en comparación con el 62 % visto con mamografías con pantalla de película.
RIESGO MEDIO
mujeres.
La detección eficaz del cáncer de mama detecta la enfermedad durante la fase preclínica (es decir, antes del desarrollo de los
síntomas) y, por lo tanto, tiene un efecto favorable sobre la mortalidad relacionada con el cáncer de mama con base en la
premisa de que la enfermedad en etapa más temprana se asocia con una evolución más favorable. pronóstico. Décadas de
controversia han rodeado las recomendaciones de detección estándar para el cáncer de mama porque los ensayos aleatorios
publicados están plagados de calidad inconsistente de imágenes, diseño o ejecución de estudios defectuosos, duración
insuficiente del seguimiento y problemas relacionados con el sesgo de tiempo de anticipación. Desafortunadamente, como nunca
se realizarán ensayos aleatorios adicionales, los datos actuales disponibles nos limitan. Hay exámenes actualizados continuos
de estos estudios para determinar la eficacia de la mamografía de detección para mujeres de riesgo promedio según la edad y
el intervalo de detección. Por esta razón, es justo revisar la evaluación más reciente de las recomendaciones de detección.
Los datos de una evaluación de los ensayos aleatorios publicados en 2002 sugirieron una reducción del 22 % en la mortalidad
por cáncer de mama entre mujeres mayores de 50 años que se sometieron a una mamografía. Una evaluación actualizada de
estos ensayos aleatorios en 2009 demostró un beneficio del 14 % entre las mujeres de 50 a 59 años y un beneficio del 32 %
entre las mujeres de 60 a 69 años. 90 o mayor de 70 años es menos robusto. Una evaluación de ocho ensayos aleatorios
demostró una reducción del 15 % en la mortalidad por cáncer de mama con pruebas de detección entre mujeres de 39 a 49
años; sin embargo, no existen datos sólidos que proporcionen un beneficio estadístico con la detección de mujeres mayores de
70 años.
95

Sin
embargo, numerosas organizaciones de salud, incluidas ACS y USPSTF, recomiendan el examen clínico de los senos
junto con la mamografía entre las mujeres mayores de 40 años. 101 A partir de los 20 años, los proveedores de atención
médica deben alentar a las mujeres a familiarizarse con sus senos e informar cualquier cambio en sus senos. un
profesional de la salud.
ALTO RIESGO
Se ha demostrado que la prueba de detección anual con IRM entre las portadoras de BRCA detecta más cánceres de
intervalo y cánceres en etapa más temprana (DCIS y etapa I, 13,8 % con IRM frente a 7,2 % sin IRM) en comparación
con las mujeres que no se sometieron a la prueba de IRM. 103 La adición de exámenes anuales de resonancia magnética
a la mamografía se asocia con una reducción
del 70 % en la incidencia de cánceres de mama invasivos grandes o con ganglios linfáticos positivos.
La ecografía mamaria es una ayuda importante en el diagnóstico del cáncer de mama. Puede detectar y definir
lesiones ambiguas observadas en la mamografía y es vital en la caracterización de masas palpables dentro del seno. La
ecografía se utiliza para dirigir aspiraciones con aguja fina (FNA) o biopsias con aguja gruesa de ganglios linfáticos o
masas mamarias. No es una modalidad de detección eficaz y la interpretación de las imágenes depende en gran medida
de la habilidad del operador. ACRIN realizó un estudio de mamografía de detección con ultrasonido en comparación con
la mamografía sola entre mujeres con mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama en virtud del aumento de la densidad
mamaria.
No se ha encontrado que el autoexamen de los senos mejore la detección del cáncer de seno en etapa temprana en
una población. Dos estudios de población de Leningrado y Shanghai no encontraron diferencias en la tasa de detección
de cáncer, las características del tumor o la mortalidad relacionada con el cáncer de mama cuando el autoexamen de
mama se realiza después de la instrucción, en comparación con ningún autoexamen de mama. 98,99 Los exámenes
clínicos de las mamas tampoco parecen haber afectado la detección o la mortalidad del cáncer de mama desde una
perspectiva poblacional.
La ACS no recomienda el uso rutinario de la resonancia magnética nuclear (RMN) para la población general de mujeres
asintomáticas en virtud de su alto costo, acceso limitado y altas tasas de falsos positivos. Dada su sensibilidad sustancial,
esta modalidad se utiliza de manera óptima en la detección de una población de alto riesgo. Entre los pacientes con
mutaciones BRCA , la mamografía de detección puede pasar por alto más del 50 % de todos los cánceres de mama. Se
ha demostrado que complementar la mamografía con resonancia magnética mejora la sensibilidad del 25 % al 59 % que
se observa con la mamografía, al 80 % al 100 % cuando se agrega la resonancia magnética. 102 La especificidad de la
combinación de mamografía y resonancia magnética es más baja (73 % a 93 %) que la especificidad de la mamografía
sola.
imagen tridimensional de la mama, similar a la tomografía computarizada (TC). 96 Los investigadores han demostrado
una sensibilidad superior al 90% usando DBT, con una reducción en las tasas de recuperación. Los tiempos de
interpretación son más largos con la DBT que con las imágenes digitales, la cantidad de radiación es ligeramente mayor
que la de la mamografía digital y no se ha realizado un estudio de comparación para determinar si la DBT es realmente
superior a la detección rutinaria del cáncer de mama.
97 La adición de imágenes de ultrasonido
a la mamografía mejoró la sensibilidad de detección en esta población de pacientes seleccionada
en un 25 %; sin embargo, esto se logró a un costo sustancial asociado con un aumento en la tasa
de imágenes falsas positivas.
100

93,104 Existe evidencia clara para
respaldar la recomendación de exámenes de detección de resonancia magnética anual con mamografía para portadores
de BRCA . Los parientes de primer grado de un portador de BRCA que no se han hecho la prueba se consideran de
alto riesgo y se les debe ofrecer una prueba de resonancia magnética anual. También se recomienda que las mujeres
con otros factores de riesgo hereditarios, como Li-Fraumeni o el síndrome de Cowden, se realicen una resonancia
magnética, al igual que las mujeres que recibieron radiación de manto para el tratamiento del linfoma antes de los 30 año
Dado que aproximadamente el 29 % de los cánceres asociados con BRCA se presentan como cánceres de
“intervalo” (es decir, cánceres que se presentan durante el intervalo después de una mamografía normal), las mujeres
a menudo se someterán a estudios de imágenes mamarias (mamografía y resonancia magnética) alternados cada 6
meses coincidiendo con su evolución clínica. examen mamario, aunque no hay datos que respalden la superioridad de
este programa de detección sobre el de las imágenes mamarias concurrentes.
Se debe tener precaución al recomendar exámenes de detección de resonancia magnética anual para mujeres cuyo
riesgo estimado de desarrollar cáncer de mama durante su vida es superior al 20 %, ya que las pautas de la ACS
establecen específicamente que este riesgo debe determinarse mediante cálculos obtenidos utilizando modelos de
riesgo que dependen de los antecedentes familiares, como como BRCAPRO. El modelo de Gail no cumple con estos
criterios (consulte “Modelos de determinación de riesgos”). No hay evidencia suficiente hasta la fecha para respaldar la
prueba de detección por resonancia magnética anual para mujeres con tejido mamario denso o el diagnóstico de CLIS,
hiperplasia ductal atípica o CDIS. Además, los datos son insuficientes para respaldar las pruebas de detección mediante
resonancia magnética de rutina para todas las mujeres que tienen antecedentes de cáncer invasivo como su único
factor de riesgo.
DIAGNÓSTICO
Matices de la detección del cáncer de mama de alto riesgo La
mayoría de los datos que respaldan las recomendaciones para la detección del cáncer de mama entre mujeres con
alto riesgo debido a factores hereditarios proviene de estudios entre portadoras de BRCA .
Ni el examen físico ni las imágenes pueden identificar correctamente si una masa mamaria es maligna. Solo el 60% de
los diagnósticos de masas mamarias palpables por examen físico son correctos. Esto refuerza la necesidad de la
biopsia de tejido para la evaluación patológica con el fin de confirmar la malignidad. La ecografía suele ser el primer
procedimiento de diagnóstico que se realiza para evaluar masas mamarias palpables en mujeres menores de 30 años.
La mamografía de diagnóstico se utiliza para este propósito en mujeres mayores de 30 años. La mamografía de
diagnóstico difiere de la mamografía de detección al agregar imágenes adicionales a la
Sin embargo, las recomendaciones para la detección se aplican a todos los síndromes de cáncer de mama hereditario.
En general, la detección del cáncer de mama hereditario comienza a los 25 años e incluye una mamografía anual y
una resonancia magnética de mama anual con exámenes clínicos de mama bianuales.
Esta mejora impresionante en la detección de la enfermedad en etapa más temprana en mujeres de alto riesgo llevó
a la ACS a revisar y presentar recomendaciones para la detección anual de resonancia magnética junto con la
mamografía para grupos específicos de alto riesgo.
105 Las mujeres que recibieron radioterapia
torácica para el linfoma son evaluadas de manera similar, comenzando aproximadamente 10 años
después de completar la radiación. 106 Para las mujeres con alto riesgo debido a una causa familiar (no
hereditaria), el inicio de las pruebas de detección debe comenzar aproximadamente 10 años antes de la
edad de la mujer más joven de la familia diagnosticada con cáncer de mama, pero no después de los 40 añ

Aunque una FNA de una masa mamaria palpable es menos invasiva que una biopsia con aguja gruesa, las
muestras de FNA a menudo tienen tejido insuficiente para el análisis y no pueden diferenciar el carcinoma invasivo
del no invasivo. 107 La PAAF de ganglios linfáticos axilares palpables sospechosos es aceptable dada la variabilidad
limitada del tejido presente dentro de un ganglio linfático. También es adecuado utilizar PAAF en la evaluación de
un quiste simple detectado por ultrasonido, ya que el drenaje del líquido quístico sin reacumulación puede implicar
una etiología benigna y eliminar la necesidad de una evaluación adicional.
PUNTOS CLAVE
Las biopsias con aguja gruesa se pueden obtener mediante guía ecográfica o estereotácticamente cuando se
observan calcificaciones sospechosas en la mamografía y no tienen una densidad asociada.
ÿ Se ha demostrado que las mamografías dan como resultado una reducción del 23 % en la mama.
La cantidad de tejido obtenido mediante biopsia con aguja gruesa suele ser suficiente para caracterizar la lesión y,
cuando se identifica el cáncer, para realizar un análisis inmunohistoquímico (IHC) cuantitativo de los receptores
hormonales (ER/PR) y el estado de la proteína HER2. Esto proporciona suficiente información sobre el cáncer para
permitir el inicio de la terapia sistémica neoadyuvante, si es necesario, sin comprometer el tratamiento futuro. Las
biopsias centrales también brindan suficientes detalles sobre la patología para permitir decisiones sobre las opciones
quirúrgicas, como la necesidad de una biopsia del ganglio linfático centinela y la conservación de la mama. La
necesidad de identificar el sitio de la biopsia es crucial, por lo que comúnmente se coloca un clip radiotransparente
en la lesión como localizador. Los aspectos específicos del procedimiento de biopsia con aguja gruesa dependen
de la ubicación de la anomalía dentro de la mama, el tamaño de la anomalía, incluida la extensión de las
calcificaciones y el tamaño de la mama. Las lesiones de alto riesgo, como la hiperplasia ductal atípica, requieren
una escisión de tejido adicional para evitar perder un área de mayor potencial maligno dentro de la mama.
mortalidad relacionada con el cáncer entre mujeres de 50 a 70 años, y una reducción del 15% en la
mortalidad por cáncer de mama entre mujeres de 40 a 50 años.
La resonancia magnética también se puede usar para evaluar la extensión de la enfermedad dentro del seno
luego de la detección de cáncer de seno invasivo. Un metanálisis de 19 estudios que evaluaron el papel de la
resonancia magnética para revelar la enfermedad multifocal o multicéntrica encontró una incidencia del 16 % de
enfermedad adicional dentro de la mama afectada. 108 Esto se asoció con una conversión del 8,1 % de la
conservación de la mama a la mastectomía, y una necesidad del 11,3 % de cirugía adicional después de una
escisión amplia. La resonancia magnética también puede detectar DCIS multicéntrico, pero no es muy precisa para
evaluar el tamaño del tumor no invasivo. Se debe tener precaución al evaluar la mama contralateral con resonancia
magnética después del diagnóstico de cáncer de mama. Se ha demostrado que la resonancia magnética detecta
una neoplasia maligna contralateral oculta en aproximadamente el 3% de los pacientes, lo que da como resultado
una alta tasa de biopsias y mastectomías contralaterales, a pesar de la falta de evidencia de que estos hallazgos
resulten en una ventaja de supervivencia.
imágenes estándar de dos vistas utilizadas con la detección (es decir, oblicua craneocaudal y mediolateral). Si se
observa un hallazgo sospechoso en una mamografía de diagnóstico o si la masa mamaria palpable está oculta en
la mamografía, se usa una ecografía dirigida para obtener características específicas que diferenciarán una masa
sólida sospechosa de un quiste benigno.
25

ÿ Se deben realizar mamografías anuales y resonancias magnéticas anuales de los senos en mujeres con
predisposiciones hereditarias conocidas al cáncer de seno (p. ej., mutaciones BRCA ) a partir de los 25
años y en mujeres que han recibido radiación de manto para el tratamiento del linfoma, a partir de los 10
años. después de la finalización de la radiación.
1.09 Con referencia al cáncer de mama (Tabla 6-5), esta clasificación continúa enfocándose
completamente en criterios anatómicos, una medida de la extensión de la enfermedad, que ayuda a agrupar
pacientes con pronósticos generalmente similares que pueden necesitar una terapia similar. Hasta cierto punto,
el sistema TNM permite la actividad de ensayos clínicos y la evaluación de los resultados. El pronóstico específico
para un individuo no puede determinarse únicamente por el sistema de estadificación TNM; más bien, también se
requiere un análisis de la biología del tumor. En algunas situaciones, la etapa TNM puede proporcionar una gran
cantidad de información por sí misma. Por ejemplo, el pronóstico para la enfermedad en estadio 0, o DCIS, se
puede aplicar a partir de la estadificación TNM, ya que las características biológicas del DCIS tienen poco impacto
en la supervivencia. Otra aplicación del sistema de estadificación TMN en el cáncer de mama es diferenciar la
enfermedad en etapa IV (metastásica), que es incurable en la gran mayoría de los pacientes, de todas las demás
etapas de la enfermedad que están asociadas con el tratamiento con intención curativa.
ÿ Una biopsia central de un hallazgo mamario sospechoso es preferible a una aspiración con aguja fina para
evaluar con precisión la histología del tejido y el estado del receptor de estrógeno, el receptor de
progesterona y HER2.
ESTADIFICACIÓN DE TUMOR/GANGLIO/METÁSTASIS
(TNM) El sistema TNM, bajo la dirección del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) y la Unión
para el Control Internacional del Cáncer (UICC), es el sistema de estadificación estándar utilizado para el cáncer.
INDICADORES DE PRONÓSTICO

*T1 incluye T1mi.
La fuente original de este material es el Manual de estadificación del cáncer del AJCC, 7.ª edición (2010) publicado por Springer Science and
Business Media LLC, www.springerlink.com.
Compromiso de los ganglios
linfáticos El indicador de pronóstico anatómico más importante para el cáncer de mama localizado es la presencia
de compromiso tumoral dentro de los ganglios linfáticos axilares. Los ganglios linfáticos intramamarios se
encuentran dentro del parénquima mamario y se incluyen en la categoría de ganglios linfáticos axilares cuando
contienen metástasis de cáncer de mama. La detección clínica de la interna ipsilateral
Las características pronósticas del cáncer de mama se pueden dividir en dos categorías: características
anatómicas y características biológicas. Los datos sugieren que las características biológicas de esta enfermedad
ofrecen información considerable para ayudar en el proceso de toma de decisiones sobre terapias sistémicas.
INDICADORES DE PRONÓSTICO ANATÓMICO

110 Estos datos se basan en disecciones de ganglios linfáticos
axilares (ALND) de nivel I y nivel II de rutina, en las que se evaluaron al menos de seis a 10 ganglios linfáticos.
Durante más de una década, la evaluación de la axila ipsolateral clínicamente negativa se ha realizado
mediante biopsia de ganglio linfático centinela, un procedimiento que generalmente identifica uno o más
ganglios linfáticos que drenan el tumor primario para una evaluación histopatológica intensa. Aquellos con una
biopsia centinela positiva se habían sometido rutinariamente a una disección axilar completa. Más recientemente
el ensayo Z0011 del American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) demostró la equivalencia en
OS entre una disección de ganglio completo y la observación para mujeres que tienen una biopsia centinela
positiva.
Tamaño del tumor
El número de ganglios linfáticos afectados con metástasis se ha agrupado clásicamente en tres categorías:
de uno a tres ganglios linfáticos positivos (N1), de cuatro a nueve ganglios linfáticos positivos (N2) y de 10 o
más ganglios linfáticos positivos (N3). El tamaño del tumor contribuye al pronóstico de la enfermedad N0 y N1,
mientras que el pronóstico se rige predominantemente por la afectación ganglionar una vez que cuatro o más
ganglios son positivos. Sin terapia sistémica adyuvante, más del 70 % de los pacientes con enfermedad N3
desarrollarán metástasis sistémicas, aproximadamente el 60 % con enfermedad N2 experimentará una recaída
y entre el 25 % y el 55 % con enfermedad N1 experimentará una recaída; mientras que solo del 20% al 35%
de los pacientes sin afectación de los ganglios linfáticos experimentarán una recaída dentro de los 20 años.
La afectación de los ganglios linfáticos mamarios o supraclaviculares se asocia con un mayor riesgo de
recurrencia local de la enfermedad, así como con el riesgo de metástasis a distancia. Independientemente de
otras características del cáncer de mama, el número de ganglios linfáticos axilares afectados por la enfermedad
está relacionado linealmente con el riesgo de recurrencia sistémica y la supervivencia específica de la enfermed
El tamaño del componente metastásico dentro del ganglio linfático axilar también es importante para el
pronóstico. Las macrometástasis (mayores de 2 mm) y las micrometástasis (mayores de 0,2 mm o más de 200
células, pero ninguna mayor de 2 mm) se clasifican como afectación ganglionar positiva. Existe un mayor
riesgo de recurrencia de la enfermedad y muerte con la enfermedad macrometastásica en comparación con la
afectación micrometastásica. 112 Se cree que los grupos de células tumorales aisladas (ITC; grupos de células
no mayores de 0,2 mm o menos de 200 células) que se encuentran dentro de un ganglio linfático axilar
muestreado representan células en tránsito y se asocian con un pronóstico comparable al de un ganglio
linfático: enfermedad negativa.
El tamaño del tumor es uno de los indicadores pronósticos más importantes para el cáncer de mama y se
refiere al componente invasivo, que se mide microscópicamente. El tamaño del CDIS asociado no contribuye
al riesgo de enfermedad sistémica, pero puede contribuir al riesgo de recurrencia del cáncer homolateral
después de la conservación de la mama. Los tamaños más grandes de cáncer invasivo se asocian con una
supervivencia libre de recurrencia más corta y una mayor mortalidad específica por cáncer de mama. Multifocal
(dos o más focos de enfermedad dentro de un cuadrante de la
Las mujeres elegibles en Z11 tenían tumores T1 o
T2, solo uno o dos ganglios linfáticos centinela positivos, y todas fueron tratadas con cirugía conservadora de
mama e irradiación tangencial de toda la mama (WBI). La aceptación de este ensayo se relaciona en gran
medida con la comprensión de que las decisiones sobre el tratamiento del cáncer de mama se pueden tomar
en función de las características biológicas del tumor y no requieren la cuantificación del número específico de
ganglios linfáticos.
111

Invasión linfovascular Los
émbolos tumorales presentes dentro de los canales linfáticos o vasculares se asocian con un pronóstico menos
favorable, más con respecto a la recurrencia mamaria homolateral que a la recurrencia sistémica; sin embargo,
su presencia no excluye la conservación de la mama. La afectación linfática dérmica está presente en el 75% de
las pacientes con cáncer de mama inflamatorio, lo que se asocia a un mal pronóstico y requiere tratamiento local
con mastectomía. Un hallazgo incidental de afectación linfática dérmica en ausencia de otros criterios clínicos
que definan el cáncer de mama inflamatorio puede estar asociado con un mayor riesgo de enfermedad local
Histología
La mayoría de los carcinomas mamarios invasivos son carcinoma ductal infiltrante (IDC; 75 %), carcinoma
lobulillar infiltrante (ILC; 10 %) o una combinación de características ductales y lobulillares. A menudo, el ILC es
más difícil de detectar mamográficamente, tiene una mayor frecuencia de multifocalidad y bordes indistintos, y
tiene una mayor incidencia de afectación mamaria bilateral en el momento del diagnóstico. Sin embargo, el
pronóstico asociado con ILC es comparable a IDC cuando se ve como una característica independiente. 113 Los
subtipos más raros de IDC incluyen tubular puro (1% a 4%), mucinoso, medular, papilar y adenoquístico. Estos
subtipos tienen distintos criterios patológicos para la clasificación y, a menudo, se asocian con un pronóstico más
favorable; mientras que el raro subtipo de carcinoma metaplásico tiene un pronóstico extremadamente
desfavorable.
reaparición.
El sistema de clasificación histológica del cáncer de mama es una evaluación semicuantitativa de las
características morfológicas que consiste en el porcentaje de formación tubular, el grado de pleomorfismo nuclear
y el recuento mitótico dentro de un área predefinida.
Tasa de proliferación
115 Hay tres grados que reflejan la
diferenciación del cáncer de mama según la puntuación de estas características: bajo, intermedio y alto. Se han
aceptado varios sistemas de clasificación para el cáncer de mama, a saber, el sistema de Bloom-Richardson
modificado y el sistema de Nottingham. Estos sistemas de clasificación tienen una reproducibilidad aceptable
entre los patólogos y han sido validados en múltiples estudios que demuestran una correlación entre la
supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la supervivencia específica del cáncer de mama con el grado del
tumor. 113,116 El grado histológico es un indicador pronóstico independiente que se ha relacionado estrechament
con la biología molecular del cáncer de mama.
En el pasado, la fracción de fase S y la citometría de flujo de ADN se usaban para evaluar la tasa de proliferación
del cáncer de mama. La complejidad de la tecnología requerida para realizar estos análisis resultó en dificultades
con el control de calidad y el valor clínico de estos indicadores disminuyó.
mama) o multicéntrica (dos o más focos de enfermedad en cuadrantes separados) la enfermedad ocurre en 10%
a 30% de los casos, y se asocia con una frecuencia más alta de ganglios linfáticos positivos y riesgo de
recurrencia mamaria homolateral después de la terapia de conservación mamaria.
Ki67 es un antígeno nuclear específico para células en proliferación. Se utiliza la tinción IHC del antígeno.
114

La mayoría de los cánceres de mama con receptores hormonales positivos tienen ER y PR funcionales,
mientras que los cánceres que son ER positivos/PR negativos son menos frecuentes pero aún responden a la
terapia endocrina, aunque en menor grado. Los cánceres ER negativos/PR positivos son poco comunes (1% a
5%) y los datos actualizados recientemente sugieren que es posible que no estén asociados con un beneficio
significativo de la terapia endocrina.
como marcador de proliferación, y el aumento de la proliferación se correlaciona con indicadores de pronóstico
adverso, como el tamaño del tumor, la afectación de los ganglios y el grado histológico. La interpretación de la
tasa de proliferación por Ki67 es sutil y hay una falta de reproducibilidad de los resultados entre los patólogos. Por
lo tanto, se requieren más datos antes de que sea ampliamente aceptado como un indicador de pronóstico
independiente.
El método IHC para detectar ER funcional mide los niveles de ER-alfa. El PR también tiene dos isoformas y regula
la expresión génica, aunque el análisis IHC de PR es esencialmente un ensayo funcional, con un PR positivo que
representa una vía de ER activa, incluso si el propio ER es negativo.
Sin embargo, la enfermedad con ER positivo/PR positivo se asocia con un intervalo libre de enfermedad, una
tasa de recurrencia local y una SG modestamente superiores en comparación con la enfermedad con ER negativo/
PR negativo, en particular dentro de los primeros 5 a 10 años posteriores al diagnóstico. Los subtipos de receptor
hormonal único positivo (ER-positivo/PR-negativo y ER-negativo/PR-positivo) tienen resultados que se encuentran
entre los subgrupos ER/PR-positivo y ER/PR-negativo. Mientras que el riesgo de recurrencia de la enfermedad es
mayor dentro de los primeros 2 a 5 años con enfermedad con receptor hormonal negativo y luego disminuye
drásticamente, con receptor hormonal positivo.
Receptores hormonales: receptores de estrógeno y progesterona El ER y
el PR son indicadores pronósticos débiles, pero son altamente predictivos de la respuesta a la terapia endocrina.
El receptor de andrógenos ha sido un foco de interés más recientemente; sin embargo, su utilidad permanece en
investigación. El RE funciona como un factor transcripcional dependiente de ligando que regula la expresión
génica a través de la interacción con elementos de respuesta hormonal. 117 Hay dos isoformas de ER, alfa (ER-
alfa) y beta (ER-beta).
Estamos adquiriendo una mayor comprensión de la biología del cáncer de mama. La ventaja de esta información
es proporcionar información de pronóstico básica, pero lo que es más importante, estas características son más
valiosas para predecir la respuesta a la intervención terapéutica dirigida. Las siguientes secciones brindan más
detalles sobre los factores predictivos y pronósticos moleculares.
Entre todos los cánceres de
mama, el 55 % son ER positivos/PR positivos, el 16 % son ER positivos/PR negativos y el 4 % son ER negativos/
PR positivos. 116 Hay una respuesta proporcional a la terapia endocrina con respecto a la cantidad de positividad
hormonal observada con IHC. La definición de estado de receptor positivo sigue siendo controvertida; sin embargo,
los datos respaldan la eficacia con la terapia endocrina en el contexto de cualquier porcentaje de enfermedad con
ER positivo. 119 La utilidad pronóstica de los receptores hormonales generalmente se ve eclipsada por su
frecuente asociación con pacientes de mayor edad y menor grado tumoral con ganglios linfáticos negativos.
MARCADORES MOLECULARES DE PRONÓSTICO Y PREDICCIÓN
118

HER2
el cáncer de mama tiene una tendencia hacia un aumento más lento del riesgo de recurrencia y una
disminución más gradual, por lo que pueden ocurrir recurrencias distantes tardías (más de 10 años después
del diagnóstico).
La activación del receptor, ya sea a través de la unión del ligando o de efectos independientes del ligando,
da como resultado la homo o heterodimerización de las proteínas del receptor, lo que estimula el crecimiento
celular, la supervivencia celular, la migración y la angiogénesis. La sobreexpresión de la proteína HER2 de
185 kd es consecuencia de la amplificación génica, que se produce en aproximadamente el 20 % de todos
los cánceres de mama. El estado de HER2 está definido por las pautas de ASCO/CAP que se actualizaron
en 2013. 121 La expresión de la proteína se puede determinar mediante un análisis IHC mediante la tinción
de anticuerpos anti-HER2 con 0 o 1+ categorizado como negativo, 2+ como equívoco y 3+ como positivo.
La hibridación fluorescente in situ (FISH) evalúa la expresión del gen HER2 y clasifica los tumores como
positivos para HER2 (amplificación del gen) cuando la proporción de copias del gen HER2 en la porción
centromérica del cromosoma 17 (relación HER2:CEP17) es mayor o igual a 2.0 o cuando el promedio del
número de copias de HER2 de una sola sonda es mayor o igual a 6,0 señales/célula. Hasta el 24% de los
cánceres de mama que son HER2 2+ por IHC tienen amplificación génica y se benefician de la terapia
dirigida a HER2; por lo tanto, el análisis FISH debe realizarse en todas las muestras que sean equívocas
(2+) por IHC. El impacto de los niveles solubles del dominio extracelular HER2, detectado en el suero, sigue
siendo controvertido.
HER2 es un miembro de la familia de tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) que incluye cuatro proteínas receptoras transmembrana: EGFR-1, HER2, HER3 y HER4.
La sobreexpresión o amplificación de HER2 es un fuerte factor predictivo de respuesta a terapias
sistémicas específicas. La terapia dirigida contra HER2 incluye el uso de trastuzumab, un anticuerpo
monoclonal humanizado dirigido al dominio extracelular de la proteína de 185 kd; pertuzumab, otro
anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al dominio de dimerización extracelular de HER2; trastuzumab
emtansina, un conjugado anticuerpo-fármaco de trastuzumab y el inhibidor de microtúbulos, DM1; y lapatinib,
un inhibidor dual oral de la tirosina quinasa (TKI) tanto de HER2 como de EGFR-1.
Subtipos moleculares intrínsecos
El uso del análisis del genoma completo ha transformado la comprensión del cáncer de mama mediante la
identificación de subtipos moleculares ("intrínsecos"), cada uno con firmas de expresión génica y
características clínicas específicas. Además de ser un pronóstico para la recurrencia de la enfermedad sistém
El estado de HER2, además de ser un excelente factor predictivo, también es un modesto indicador de
pronóstico si un paciente no recibe terapia dirigida a HER2. Se correlaciona con un subtipo altamente
proliferativo de cáncer de mama, demostrado por histología de alto grado y compromiso de los ganglios
linfáticos. 122 Independientemente de otros indicadores pronósticos, incluidos el tamaño, la afectación de
los ganglios linfáticos y el estado de los receptores hormonales, la
enfermedad HER2 positiva que no se trata con terapia anti-HER2 se asocia con una SSE más corta y una
supervivencia específica del cáncer de mama. Sin embargo, el grado de positividad de HER2 no está
asociado con el pronóstico, y los niveles más altos de HER2 no predicen una mayor eficacia de trastuzumab.
120

El subtipo intrínseco HER2 no expresa receptores hormonales (ER/PR-negativos), pero sobreexpresa genes
dentro del amplicón ERBB2 . Estos cánceres son con frecuencia HER2 positivos, más a menudo de alto grado y
asociados con mutaciones más frecuentes de TP53 (40 % a 80 %).
127 El uso rutinario de la subtipificación molecular
con fines clínicos aún no es factible; sin embargo, con el amplio desarrollo de la terapia dirigida en un campo cada
vez más centrado en la medicina personalizada, la subtipificación molecular puede desempeñar un papel más
importante en el tratamiento del cáncer de mama en el futuro.
El subtipo de tipo basal tiene un perfil de expresión génica que imita a las células epiteliales basales al no
expresar genes relacionados con hormonas o HER2. Este subtipo expresa genes relacionados con la proliferación
y citoqueratinas basales 5, 6 y 17, y tiene una mayor propensión a ser de alto grado y contener mutaciones de
TP53 . Los cánceres de tipo basal se asocian con el pronóstico menos favorable, con un alto riesgo de recaída de
la enfermedad sistémica y local y muerte relacionada con el cáncer de mama. 126 A menudo se clasifican como
"triple negativos" porque suelen ser negativos para la sobreexpresión de ER, PR y HER2. Los cánceres asociados
con BRCA1 suelen ser de tipo basal, mientras que los cánceres de
mama BRCA2 incluyen todo el espectro de subtipos intrínsecos, muy parecidos a los cánceres esporádicos. La
verdadera existencia de un quinto subtipo intrínseco, “mama normal”, es controvertida.
Los subtipos moleculares individuales no solo están asociados con el pronóstico, sino que también brindan
información predictiva sobre la eficacia de terapias específicas. Los cánceres de tipo basal a menudo son más
sensibles a los agentes de quimioterapia que dañan el ADN, como el cisplatino, mientras que los cánceres
luminales A se tratan de manera muy eficaz con terapia endocrina sola.
ÍNDICES DE PRONÓSTICO MULTIFACTORIAL
Hay un par de índices que incorporan los múltiples indicadores de pronóstico en una evaluación cohesiva. Estos
modelos se centran principalmente en las características anatómicas y solo incluyen las variables moleculares
tradicionales, como el receptor hormonal y el estado de HER2. El índice de pronóstico de Nottingham (NPI)
identifica tres grupos de pronóstico según el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos y el grado
histológico.
Los cánceres luminales B a menudo se benefician de la adición de quimioterapia al tratamiento endocrino.
los subtipos intrínsecos ahora se están estableciendo como indicadores pronósticos en términos de recurrencia
local de la enfermedad después de la conservación de la mama o la mastectomía. 123,124 En general, el subtipo
luminal incluye los cánceres de mama con receptor hormonal positivo (ER- y/o PR-positivo). Es el subtipo más
frecuente, con una incidencia aproximada del 67%. 125 El subtipo luminal A expresa más genes relacionados con
ER, a menudo es de bajo grado, tiene una baja incidencia de mutaciones de TP53 y se asocia con el mejor
pronóstico general en términos de DFS, OS y recaída de la enfermedad locorregional. Los cánceres luminales B
expresan más genes relacionados con la proliferación y HER2 y menos genes relacionados con ER en
comparación con los cánceres luminales A. Los cánceres luminales B a menudo son de mayor grado y tienen un
pronóstico general menos favorable en comparación con el luminal A.
¡Auxiliar! En línea (www.adjuvantonline.com) es un
El subtipo de tipo basal también se asocia con una mayor probabilidad de lograr una respuesta patológica
completa (pCR) después de la quimioterapia neoadyuvante, mientras que los subtipos luminales A y B tienen
menos probabilidades de lograrlo.
128

calculadora de pronóstico basada en la web que utiliza los mismos indicadores que el NPI, además de la
edad del paciente, las condiciones comórbidas, el estado de los ganglios linfáticos y el estado de los
receptores hormonales. Además de pronóstico, ¡Adyuvante! En línea proporciona una estimación del beneficio
del tratamiento con terapia endocrina y/o quimioterapia; sin embargo, no incluye el estado de HER2 ni
información sobre los efectos del tratamiento con trastuzumab en la enfermedad HER2 positiva. 129 Estos
índices pronósticos multifactoriales brindan información pronóstica y predictiva mucho mejor que la que
estaba disponible antes de su existencia, 130 pero la información sobre la expresión génica proporciona
información pronóstica y predictiva adicional.
Firmas de expresión génica El perfil
de expresión génica diferencial para el cáncer de mama (una forma de poner en práctica algunos factores
pronósticos y predictivos moleculares discutidos en las secciones anteriores) ha producido varias pruebas
validadas para evaluar el riesgo de recurrencia de la enfermedad tanto local como sistémica entre los
cánceres de mama con una pronóstico más favorable. Todavía no han agregado información sustancial sobre
el pronóstico de los subtipos de mayor riesgo, como los cánceres de mama HER2 positivos o receptores
hormonales negativos. La firma de 70 genes MammaPrint (Agendia BV, Ámsterdam, Países Bajos) se
desarrolló utilizando un grupo de mujeres menores de 55 años con enfermedad de ganglios negativos y
tamaños de tumores menores de 5 cm. Posteriormente, la firma se validó en un grupo de mujeres (menores
de 53 años) con enfermedad con ganglios linfáticos positivos o negativos. 131 Entre el grupo con la firma de
mal pronóstico, hubo un aumento de 5 veces en el riesgo de recurrencia sistémica a los 10 años en
comparación con el grupo con la firma de
buen pronóstico. MammaPrint ha sido validado de forma independiente por el consorcio TRANSBIG, que
incluyó a mujeres menores de 60 años con enfermedad de ganglios linfáticos negativos. 132 Se está llevando
a cabo una validación prospectiva en el ensayo MINDACT. 133
134 Esta es la
prueba de pronóstico más utilizada en los Estados Unidos. La puntuación de recurrencia (RS) se usa como
una función continua y evalúa el riesgo residual de recurrencia sistémica entre las mujeres con cáncer de
mama ER positivo tratadas con tamoxifeno. El riesgo de recurrencia se clasifica en riesgo bajo, riesgo
intermedio y riesgo alto. El valor pronóstico de este modelo también ha sido validado entre pacientes tratados
con inhibidores de la aromatasa y quimioterapia combinada para enfermedad con ganglios negativos y
ganglios positivos. El ensayo de validación en curso RxPonder ilustrará mejor si las mujeres con puntajes
bajos de recurrencia pueden evitar la quimioterapia de manera segura en el contexto de la enfermedad con
ganglios positivos. 135 A diferencia de la firma de 70 genes, la RS de 21 genes ha demostrado su utilidad
para predecir el beneficio de la quimioterapia cuando se agrega al tamoxifeno como tratamiento adyuvante.
Los pacientes con enfermedad de bajo riesgo (es decir, RS bajo) no se benefician significativamente de la
quimioterapia cuando se administra junto con tamoxifeno en el contexto de enfermedad con ganglios linfáticos
negativos, independientemente del estado menopáusico; se observan hallazgos similares en el contexto de
la enfermedad posmenopáusica con ganglios linfáticos positivos. 136,137 También se ha demostrado que el
RS de 21 genes predice el riesgo de
La puntuación de recurrencia de 21 genes conocida como Oncotype DX (Genomic Health, Redwood City,
California) se desarrolló y validó a través del análisis de muestras biológicas de tumores de pacientes inscritos
en el ensayo clínico NSABP B-14 que asignó aleatoriamente a pacientes con ER positivo, ganglio negativo
enfermedad a terapia adyuvante con tamoxifeno o placebo.

La evaluación inicial de las mujeres diagnosticadas con enfermedad en estadio temprano, estadios I y II, incluye un examen
físico y estudios de imagen del seno con mamografía de diagnóstico con o sin ultrasonido. Deben individualizarse las pruebas
diagnósticas adicionales, especialmente el uso de resonancia magnética de mama (ver “Diagnóstico”). Se pueden obtener
pruebas de laboratorio de referencia, como hemograma completo, transaminasas hepáticas y fosfatasa alcalina, para mujeres
que necesitarán quimioterapia y/o para aquellas en quienes los síntomas o signos clínicos sugieran enfermedad metastásica.
No se ha demostrado que la tomografía por emisión de positrones (PET)/TC sea beneficiosa para evaluar la enfermedad local
(es decir, el cáncer de mama primario o la axila); sin embargo, puede ser una herramienta útil para resolver problemas, como
determinar la extensión de la enfermedad locorregional cuando la enfermedad en estadio III está presente.
140 En ausencia de síntomas, no se requieren estudios de imágenes
para pacientes con enfermedad en estadio I a IIB. Los pacientes con enfermedad en etapa III generalmente deben someterse
a una tomografía computarizada del tórax y el abdomen (con o sin una tomografía computarizada de la pelvis) y gammagrafía
ósea. Una PET/CT es otra opción, pero no se ha demostrado que sea superior a la CT y la gammagrafía ósea con fines de
estadificación. Se debe brindar asesoramiento genético a aquellos pacientes con antecedentes familiares positivos de cáncer u
otras características que puedan sugerir una predisposición hereditaria, como se describe en la sección "Factores de riesgo" de
este capítulo.
ÿ Varios biomarcadores moleculares y firmas de expresión génica brindan información de pronóstico; sin embargo,
la puntuación de recurrencia de 21 genes es la única validada para predecir el beneficio de la quimioterapia
adyuvante.
recurrencia de la enfermedad (mama ipsilateral, pared torácica y ganglio regional), independientemente de la administración de
tamoxifeno o quimioterapia.
Se deben obtener consultas de endocrinología reproductiva para mujeres premenopáusicas interesadas en la preservación de
la fertilidad.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EN ESTADIO TEMPRANO: ESTADIOS 0, I, II, III
EVALUACIÓN INICIAL
PUNTOS CLAVE
ÿ Las características patológicas asociadas con un pronóstico favorable incluyen tamaño tumoral pequeño, estado
de ganglios linfáticos negativos, grado tumoral bajo, ausencia de invasión linfovascular y estado de receptores
hormonales positivos. ÿ El grado de expresión del receptor de estrógeno se correlaciona positivamente con la
respuesta a la terapia endocrina. ÿ El estado positivo para HER2 predice el beneficio de la terapia dirigida a HER2;
también es un modesto indicador de pronóstico negativo para pacientes que no reciben terapia dirigida a HER2.
138 Se espera que el estudio prospectivo TAILORx
perfeccione la utilidad de esta prueba, especialmente entre los cánceres de mama clasificados como de riesgo
intermedio. 139

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