Este documento resume los principales factores de riesgo y estrategias de prevención del cáncer de mama. Describe tres niveles de prevención y varios factores de riesgo modificables e innmodificables. También analiza evidencia sobre dietas, tabaco, alcohol y otros factores y resume las conclusiones del Panel Internacional sobre factores dietéticos. Por último, explica opciones de quimioprevención como tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de aromatasa.

1. “La Mastología en situaciones
especiales”
“Conductas para disminuir el
riesgo”
Dr. Pablo A. García
HIGA Mar del Plata
Congreso Internacional 2014
XV Congreso Internacional de la Sociedad de
Obst. y Ginecología de la Pcia. de Bs As
XXVl Jornadas Internacionales de la Sociedad de
Obst. y Ginecología de Mar del Plata

2. La prevención en oncología reconoce
tres niveles o categorías:
• Primaria: al actuar sobre la carcinogénesis la
acción seria capaz de producir o revertir
modificaciones celulares que llevarían a la
producción del tumor.
• Secundaria: se basa en el diagnostico precoz
preclínico, se estructura en programas de
screening o tamizaje.
• Terciaria: es el tratamiento indicado luego del
diagnostico inicial, y su objetivo es reducir la
morbimortalidad.

3. Factores de riesgo:
• NO modificables:
• Edad
• Genero
• Raza
• Menarca
• Modificables:
• Dieta
• Índice de masa corporal
• Actividad Física
• Tabaco
• Hormonas Exógenas.
• Alcohol.
• Historia Reproductiva

4. • Potencialmente modificables:
• Edad nacimiento 1° hijo.
• Edad menopausia.
• Amamantamiento.
• Densidad mamográfica.
• Dr. Bernardello. SAMAS.

5. • Dietas grasas
• Cuestionario a 1.703 pacientes con cáncer de mama y 2.045
controles.
• Conclusiones: Mayor ingesta de grasa aumenta el riesgo: 1,35
• Hubo positiva asociación por el empleo de ácido oleico, y no
linoleico u oliva
– Wang J et al. Dietary fat, cooking fat, and breas CANCER risk in a
multiethnic population. Nutr Cáncer. 2008;60(4):492-504.

6. • Dietas grasas
• Estudio sobre 48,835 mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79
• años de edad. Seguimiento de 8.1 años
• Conclusiones: Un régimen bajo en grasas no obtiene diferencia
estadísticamente significativa en la reducción del cáncer de mama
invasor
• Prentice RL et al. Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast
cancer: the Women's Health Initiative Randomized Controlled
Dietary Modification Trial.JAMA. 2006 Feb 8;295(6):629-42

7. Dietas grasas
A pesar de positiva asociación entre grasa total
y cáncer de mama por influencia de los niveles
de hormonas, esteroides, estudios
prospectivos no avalan la asociación
WHI: Disminución de riesgo no significativa entre dos
grupos con consumo alto y bajo de grasas
Hay sólo limitada o sugestiva evidencia que la grasa
total puede aumentar el riesgo de cáncer de mama
en la menopausia

8. • Ingesta de Alcohol:
• Nº de tragos diarios Aumento de riesgo
• 1………………………………….1.08
• 2………………………………….1.21
• 3 o más ………………………1.38
•
• Li Y et al. Wine, Liqour, beer and risk of breast
CANCER in a large population. Eur J CÁNCER
2009;45(5):843-50

9. • Ingesta de alcohol:
• Metaanálisis sobre 53 estudios
• Aumenta el riesgo por cada trago diario
• Hamajina M et al.Br J CANCER 2002;87:1234-45
•
• Este metaanálisis sugiere que cerca de 4% de todos
los cánceres de mama en países desarrollados pueden
ser atribuidos al consumo de alcohol.-

10. Ingesta de cafeína:
METAANÁLISIS: 37 trabajos publicados, 59.018 pacientes con
cáncer de mama y 966.263 participantes
Café: RR 0.97
Café descafeinado: RR 0.55
Cafeína: RR 0.99
Jiang W et al. Coffee and caffeine intake and breast CANCER risk: An
updated dose-response meta-analysis of 37 published studies. Gynecol
Oncol. 2013 Mar 25

11. Tabaco
Canadian National Breast Screening Study
Estudio prospectivo sobre 89.835 mujeres 40-59 años
16.1 años de seguimiento. 4.445 cánceres
Riesgo relativo
Tiempo (40 años vs. 0) 1.50
Intensidad (40/día vs 0) 1.20
Acumulación (40 cartones año vs 0) 1.17
Antes primer embarazo 1.13
Cui Y et al. Cigarette smoking and breast CANCER risk: update of a
prospective cohort study. Breast CANCER Res Treat. 2006 Dec;100(3):293-9

12. • Tabaco: riesgo
• 73.388 women in the American CÁNCER Society's y 14 metaanálisis
• Fumadoras actuales ………………………………… 1.24
• Ex fumadoras ………………………………………… 1.13
• Fumadoras inician antes de la menarca ………….. 1.61
• Antes menarca pero 11 o más años tener 1er hijo . 1.45
• Gaudet MM et al. Active Smoking and Breast CANCER Risk:
Original Cohort Data and Meta-Analysis. J Natl CANCERInst. 2013
Feb 28

13. • TABACO:
Mujeres fumadoras menores de 50 años con
mutaciones genéticas (BRCA1 o BRCA2)
aumentan su riesgo de cáncer de mama.
Breast CANCER Family Registry.Smoking and risk of breast CANCER in
carriers of mutations in BRCA1 or BRCA2 aged less than 50 years.
Breast CANCER Res Treat. 2008 May;109(1):67-75

14. • Micronutrientes:
• Ácido fólico: posible efecto protector en mujeres que toman
alcohol (2 metaanálisis)
• Larsson SC et al. J Natl CANCER Inst 2007;99:74-96
• Lewis SJ et al. J Natl CÁNCER Inst 2006;98:1607-22
• Vitamina D: altos niveles séricos efecto protector
• Bertone-Johnson ER et al.CANCER Epidemiol
Biomarkers prev 200;14:1991-7
• Carotenoides: altos niveles séricos efecto protector
• Tamini RM et al.Am J Epidemiol 2005;161:153-60

15. • Soja y fitoestrogenos:
• Metaanálisis. La ingesta alta de soja produce
efecto protector para el cáncer de mama
• Trock BJ et al.J Natl CANCER Inst 2006;98:459-71
• Los estudios en adultos son inconsistentes. La
ingesta en la infancia y adolescencia puede ser
protectora.
• Duffy C et al.CA CANCER J Clin 2007;57:260-77

16. • Aumento de peso
• Datos del NHS
• Ganar 25 kg de peso desde los 18 años está
asociado a un 50% de aumento de riesgo de
cáncer de mama invasor.
• Mujeres que ganan 10 kg de peso desde la
menopausia aumentan el riesgo a 1.18
• Eliassen AH et al. JAMA 2006;296:193-201

17. BMI en mujeres postmenopáusicas
Estudio prospectivo sobre 4.300 casos y 337.000 participantes.
Participantes con BMI de 28 kg/m2 o más,
26% de posibilidades de desarrollar cáncer
de mama comparadas con delgadas.
van den Brandt PA et al.Am J Epidemiol 2000;152:514-27
15% de las pacientes con cáncer de mama
son atribuibles al peso ganado en la
adultez
Eliassen AH.CANCER Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:161-64

18. • Comidas rojas:
• Estudio cohort sobre 120.755 mujeres postmenopáusicas.
• Ocho años de seguimiento, 3.818 cánceres invasores.
• Después de considerar el total de ingesta de carne
roja, la forma de cocinarla, y las altas temperaturas
utilizadas, no se observó aumento del riesgo
• Kabat GC et al. Meat intake and meat preparation in relation to risk
of postmenopausal breast CANCER in the NIH-AARP diet and health
study. Int J Cáncer. 2009 May 15;124(10):2430-5

19. Resumen del Panel Internacional del “World
CÁNCERResearch Fund and American Institute for
CÁNCERResearch”
Hay evidencia que el consumo de alcohol
aumenta el riesgo en todas las edades.
El aumento de grasa corporal aumenta el riesgo
en postmenopáusicas
No existen conclusiones firmes sobre comidas o
nutrientes que aumenten el riesgo

20. THR:
El uso THR entre 2000 y 2005 bajó en USA del
25% al 11.3%.
En mujeres entre 40 y 79 años, la incidencia de cáncer de
mama disminuyó 8.8%
Coombs NJ et al. The impact of changes in hormone therapy on breast
CANCERincidence in the US population. CANCER Causes Control. 2010
Jan;21(1):83-90

21. Factores de riesgo potencialmente
modificables. Ventana estrogénica.
• Collaborative group on hormonal factore in
breast (2012)
• X cada año + joven la menarca: 1050 casos.
• X cada año + tarde la menopausia: 1029 casos.
• Edad nacimiento 1° hijo después de los 30
años: RR 1,39

22. RR < 2
• Hormonas.
• Alcohol.
• Obesidad.
• Nuliparidad.
• Medline 1992/2002. Singletary SE Ann Surg
2003;237(4):474-82

23. Prevención primaria
• Quimioprevención.
• Mastectomía profiláctica.
• Ofoorectomía profiláctica.

24. Quimio prevención
• La quimioprevención es la utilización de
agentes farmacológicos o naturales que
inhiben el desarrollo del cancer, ya sea por
bloqueo inicial o impidiendo el daño del ADN
de inicio o, si este ya esta determinado,
revierten la progresión de estas células
premalignas hacia su malignización definitiva.

25. • Las estrategias de quimioprevención en el
cancer de mama se basan principalmente en
su estrógeno dependencia, que puede ser
manipulada para controlar el crecimiento o
prevenir el desarrollo tumoral.
• Novelli, J.

26. Riesgo
Los datos reunidos a la fecha no pueden
cuantificar el riesgo individual con exactitud.
Los datos son inciertos y aun persisten
ciertas ambigüedades respecto a su valor
predictivo.
Modelo de Gail.
Modelo de Claus.
BCRAPRO

27. Quimioprevención – Clasificación.
Prevención del Ca. Mamario RH (+) y HER 2
a. SERMs
b. Inhibidores de Aromatasa
c. Inhibidores del HER 2
Desarrollo de agentes QP para el
desarrollo del Ca. TN
a. Retinoides
b. Inhibidores de la COX 2
c. Metformina
d. Estatinas
e. Inhibidores de PARP
f. Inhibidores de IGF, mTor y S6K
g. Productos naturales Dr.Elizalde SAMAS

28. Tamoxifeno:
• SERMS inhiben competitivamente la unión
del estrógeno con su receptor, modula los
genes regulados por los estrógenos, inhibe
factores de crecimiento y angiogénesis, etc.
• Breast Cáncer Prevención Trial (NSABP- P1):
13000 mujeres pre y posmenopáusicas de
riesgo según modelo de Gail. 20mg/5 años.
• 49% de reducción de cancer de mama invasor
e in situ receptor +.
• IBIS (<36%) ITAMPS (RR 0,24 alto riesgo)

29. Raloxifeno
• SERM antagonista estrogénico, previene
fracturas osteoporóticas.
• MORE (Múltiples Outcomes of Raloxifen
Evaluation): reducción del 76% de cancer de
mama en la rama raloxifeno. Sin cancer de
endometrio pero si fenómenos Tromboemb.
• STAR raloxifeno comparable con tamoxifeno
para prevenir cancer invasor de mama, no in
situ, menores efectos adversos.

30. Inhibidores de aromatasa
ATAC: “realizado en más de 9.600 mujeres postmenopáusicas,
ha supuesto la confirmación de que es posible mejorar los
resultados en cuanto a eficacia y toxicidad que se obtenían con
el tamoxifeno en la mujer posmenopáusica pos cirugía del
cáncer de mama.”
IBIS II: ANASTROZOL reduce la incidencia de cáncer de mama en
mujeres posmenopáusicas de alto riesgo.(RR 0,68)
• Estos hallazgos y el hecho que la mayoría de los efectos
secundarios asociados no era atribuible al tratamiento,
proporciona soporte para el uso del anastrozol en mujeres
posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama.
MAP3: Exemestane vs. Placebo. 4600 mujeres 65% reducción de
riesgo sin diferencias en efectos adversos.

31. • El tamoxifeno fue aprobado por la FDA en
1998 para prevención primaria de la
enfermedad.
• El tamoxifeno y el raloxifeno están
autorizados por la ANMAT con la misma
indicación.
• Los inhibidores de la aromatasa no están
autorizados por la FDA ni ANMAT como
preventivo del cancer de mama.

32. INHIBIDORES DEL HER
• Hasta la fecha, los resultados de estudios clínicos de prevención para
estudiar la efectividad preclínica de inhibidores como estrategias
preventivas viables para las mujeres con cáncer de mama HER2 (+) son
muy prometedores.
• Tanto trastuzumab y lapatinib han demostrado ser eficaces en el
tratamiento adyuvante para el cáncer de mama HER2 (+). La investigación
se centra ahora en determinar si HER2 (+) puede prevenirse tratando a los
pacientes antes de la etapa del cáncer de mama invasivo.
• El trial (en curso) NSABPB-43 está documentando los efectos de la TR sola
o en combinación con dos dosis de trastuzumab (después de la exégesis
de los CDIs) sobre incidencia ipsilateral de DCIS recurrente o cáncer
invasor de mama.
• Sin embargo, los cánceres de mama que no expresan HER2, no se
beneficiarán de estos tratamientos específicos.
• También están siendo estudiados como agentes terapéuticos vacunas
HER2 para inducir respuesta inmune de cáncer de mama HER2 (+).
• Las vacunas de HER2 en el futuro pueden ser más útiles para la
prevención del cáncer de mama HER2 (+)

33. Quimioprevención en triple negativo.
• RETINOIDES: Pueden suprimir la promoción
tumoral y activar o reprimir genes específicos
modificando propiedades de las células malignas.
• La fenretinida, derivado del acido retinoico, se
acumula en tejido mamario y disminuye el
crecimiento celular e inhibe progresión tumoral
en roedores.
• Resultados inciertos en fase III comparado con
tamoxifeno, posible efecto protector en pacientes
jóvenes de aparición de un segundo tumor.
• La vitamina A solo seria protector si hay ingesta
deficiente en la dieta.

34. Quimioprevención en triple negativo.
INHIBIDORES DE LA COX-2
Inhibidores de la COX-2 han demostrado desempeñar un papel
importante en varios tipos de cáncer y su inhibición parece eficaz en
la prevención de tumores mamarios ER-negativo en ratones, es
probable que la investigación continuará para centrarse en el
desarrollo de agentes más seguros y efectivos dirigidos a la vía de
la COX-2.
Desafortunadamente, debido al riesgo aumentado de ataques
cardíacos registrados en los ensayos de prevención del pólipo de
colon, la FDA detuvo los ensayos con inhibidores de la COX-2, que
incluían varios estudios de fase II de QP mamaria.

35. Quimioprevención en triple negativo
• METFORMINA
 Los estudios epidemiológicos confirmaron recientemente una asociación
entre la diabetes y un aumento del riesgo de cáncer de mama
(particularmente en pacientes postmenopáusicas)
 Metformina reduce los niveles de glucosa, lo que resulta en la reducción
de los niveles de insulina.
 El tratamiento con metformina ha demostrado la inhibición del
crecimiento de células de cáncer de mama in vitro.
 Por lo tanto, es posible que los niveles de insulina disminuida pueden
reducir la activación de vías implicadas con el crecimiento de la célula, allí
reduciendo tumorogénesis.

36. Quimioprevención en triple negativo
• ESTATINAS
 Las estatinas se han utilizado exitosamente como hipolipemiantes
durante más de tres décadas con gran éxito.
 Los estudios preclínicos in vitro e in vivo han demostrado que las
estatinas inhiben la proliferación de las células de cáncer de mama,
particularmente las células de cáncer de mama ER-negativo y el
crecimiento de tumores en ER negativo a cáncer de mama en
ratones.
 Estudios epidemiológicos han producido resultados contradictorios
en relación a la disminución del riesgo de Ca. Mamario.
 Sin embargo estos estudios han demostrado que reduce la
proliferación y generan apoptosis creciente.

37. Quimioprevención en triple negativo
INHIBIDORES DE LA PARP
• Inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa.
• Enzima que interviene en la reparación del ADN.
 Estudios recientes han demostrado que muchos TNBCs se
caracterizan por las características del tumor esporádico y
mutación BRCA.
 Estos resultados han llevado a una ola de ensayos clínicos
adicionales investigando la actividad de los inhibidores de la
PARP en pacientes con cáncer de mama y sugieren un
potencial utilidad y tolerabilidad de los inhibidores de la PARP
para la prevención del cáncer de mama.

38. Vacuna de Gonadotrofina coriónica, que
remeda en la histología de la mama el
efecto protector que tendría el embarazo
sobre la carcinogénesis.
Actualmente, no hay medicamentos
aprobados por la FDA disponibles para la
prevención del cáncer mamario
específicos en mujeres con alto riesgo de
cáncer de mama TN.

39. Conclusiones:
• El éxito de la quimioprevención se basa en
lograr identificar las mujeres de alto riesgo.
• La utilización de la QP es muy baja, debido a
factores médicos, científicos, culturales y del
paciente.
• La reducción efectiva de incidencia de cancer
de mama en los próximos años,
particularmente de los tumores hormono
independientes dependerá de la identificación
de nuevas dianas, desarrollando fármacos
específicos no tóxicos.

40. • Los trabajos no han podido comprobar
beneficios en función de la supervivencia,
pilar de la prevención primaria.
• Queda por responder la duración optima del
tratamiento, definir la mejor edad de
comienzo en las pacientes de alto riesgo, y
orientar los ensayos a la prevención de
tumores hormono independientes.

41. MUCHAS GRACIAS POR SU
ATENCION!!