[Semana 07 a] fisiopat ecv

Fisiopatología de la Enfermedad
Cerebrovascular.

No hay cuestiones agotadas,
sino hombres
agotados en las cuestiones.

Ramón y Cajal.

GENERALIDADES

 Para cumplir con sus funciones, el cerebro
requiere que el Flujo Sanguíneo Cerebral (FSC) sea
constante y permanente
 El FSC es aproximadamente 65 ml/min/100g de
tejido
 Puede modificarse dependiendo de la rapidez y
el grado de obstrucción que sufra el vaso

GENERALIDADES

 Si el FSC cae por debajo de 25 ml/min/100g de
tejido cerebral y la circulación se restablece a corto
plazo, las funciones cerebrales se recuperan
 Si el FSC cae por debajo de 10-12 ml/min/100g
de tejido cerebral, independientemente del tiempo de
duración, se desencadenan los procesos irreversibles
del infarto cerebral

GENERALIDADES

 En el infarto cerebral se producen básicamente
dos fenómenos fisiopatológicos:
1. Hipoxia tisular debido a la obstrucción vascular
2. Alteraciones metabólicas de las neuronas debido
a la abolición de los procesos enzimáticos

GENERALIDADES

 Estas alteraciones metabólicas lesionan la
membrana celular permitiendo la brusca entrada de
sodio a la célula, seguido del ingreso del calcio y la
salida en forma rápida del potasio al medio
extracelular
 El resultado final es el edema celular irreversible

GENERALIDADES
 Los factores que interfieren en la producción del infarto
cerebral y en su extensión, modificando el tiempo de aparición de
la isquemia son:
1. La rapidez con que se produce la obstrucción (si es gradual da
tiempo para que se abran las colaterales)
2. La hipotensión arterial la cual actúa negativamente para que
se abran las colaterales
3. La hipoxia e hipercapnea que tienen efectos dañinos
4. Las anomalías anatómicas en la circulación cerebral
5. Las obstrucciones vasculares previas y las alteraciones en la
osmolaridad de la sangre

GENERALIDADES
 La ruptura de un vaso sanguíneo cerebral produce
una Enfermedad Vascular Cerebral hemorrágica
 La trombosis se produce cuando un coágulo
bloquea una arteria cerebral

Encefálo.
• Aproximadamente
Peso:
1300 gr.

Aporte Sanguíneo • Aproximadamente
que recibe por 1000 ml Sangre( 20%
minuto: del gasto cardíaco).

Consumo de Oxígeno y glucosa.
Oxígeno: 3-5 ml/ 100 gr de tejido cerebral
normal por minuto.

Glucosa: 5,7- 7,6 mg/ 100 gr de tejido
cerebral normal por minuto.

Mantener la presión arterial media entre 50-
170 mmHg.

FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA
CEREBRAL

 La isquemia cerebral es un fenómeno complejo y
dinámico
 Isquemia tiene lugar de manera abrupta, pero
alteraciones moleculares que se producen en las
células ocurren de manera secuencial a lo largo de
un tiempo que depende de la gravedad de la
isquemia, de que ésta sea permanente o transitoria
y de que se apliquen o no medidas terapéuticas
dirigidas a proteger el tejido afectado.

CEREBRAL

 “ Conocer cuáles son los trastornos fisiopatológicos
responsables del daño por isquemia cerebral, así
como su perfil temporal, es fundamental para poder
aplicar tratamientos eficaces, farmacológicos o no
farmacológicos, que protejan el tejido cerebral de
los efectos deletéreos de la isquemia”.

CEREBRAL

 La isquemia cerebral focal resulta de la
interrupción del flujo sanguíneo regional a causa de
la oclusión de una determinada arteria , por
mecanismo tromboembólico, o bien hemodinámico
 Conocer la etiología determinará la estrategia más
adecuada para la prevención secundaria
 Independientemente de la etiología, la isquemia
cerebral focal da lugar al ataque cerebrovascular
(Ictus-ACV) isquémico o infarto cerebral cuando
es permanente o al ataque isquémico transitorio
(AIT) cuando no lo es.

CEREBRAL

 Teniendo en cuenta que el tejido cerebral es
dependiente del aporte adecuado de oxígeno y
glucosa para su funcionamiento normal, el cese del
mismo ocasionará diversas alteraciones funcionales
que conducirán finalmente a la muerte celular
 Las manifestaciones clínicas dependerán
de la arteria afectada y de la extensión de tejido
lesionado.

CEREBRAL

 No debemos olvidar que todos estos trastornos se
desencadenan de manera secuencial, pero no
necesariamente “organizada” ni “rígida” y que en
función de distintas intervenciones o circunstancias
se puede modificar la expresión e importancia
relativa de alguno de los mediadores de lesión
frente a otros, ya que todos están relacionados entre
ellos a través de distintas vías de señalización.

CEREBRAL

 Es necesario indicar que aquellas variables
biológicas implicadas en el mantenimiento de una
adecuada homeostasis (tensión arterial, glucemia,
temperatura, oximetría) influyen de manera
importante en todos los mecanismos responsables
del desarrollo de un infarto cerebral

CEREBRAL
PENUMBRA ISQUÉMICA: CONCEPTO DE TEJIDO
SALVABLE
 La isquemia cerebral focal se traduce, en el territorio
irrigado por la arteria afectada, en distintos grados de
reducción de flujo sanguíneo cerebral regional (FSC)
 Estos distintos grados de reducción del FSC dependen
de factores hemodinámicos, fundamentalmente de la
existencia de circulación colateral eficaz y del
mantenimiento de una adecuada presión arterial

CEREBRAL
SALVABLE
 En el tejido isquémico, debido a la lesión de las
células endoteliales y de las células musculares lisas
de la pared arterial como consecuencia de la isquemia,
se pierden los mecanismos normales de regulación de
la circulación cerebral y la presión de perfusión se
hace dependiente de la presión arterial.

CEREBRAL
SALVABLE
 Teniendo en cuenta que existen unos umbrales de flujo a partir
de los cuales se van perdiendo las funciones celulares, podemos
entender que existirán áreas de tejido sometidas a mayor grado de
isquemia, como son aquellas que dependen estrictamente de la
arteria afectada, con ausencia total o casi total de FSC, así como
las zonas más susceptibles, que sufrirán, de manera prácticamente
inmediata, la muerte de todas las estirpes celulares. Esta zona se
denomina core del infarto y en ella, debido a la carencia de
oxígeno y glucosa y a la consiguiente depleción energética, se
produce la pérdida de función de membrana y de homeostasis
iónica que conduce a la muerte celular.

CEREBRAL
SALVABLE
 Alrededor de esta zona de infarto y dependiendo de los factores
hemodinámicos mencionados, puede existir flujo sanguíneo
residual suficiente para mantener la viabilidad celular, aunque no
su función normal, durante un tiempo determinado que dependerá
de la magnitud de dicha perfusión residual.
 Esta zona transitoriamente viable, denominada área de penumbra
isquémica, es susceptible de recuperación si la hipoperfusión y
las alteraciones que ésta produce se corrigen y por tanto es la
diana de las medidas terapeuticas dirigidas a reducir la lesión y
las secuelas tras la isquemia cerebral focal

CEREBRAL
SALVABLE
 De continuar la situación de hipoperfusión, las
alteraciones bioquímicas que resultan del trastorno de la
función celular, denominadas cascada isquémica,
terminarán provocando la pérdida irreversible de la
viabilidad celular y causarán su muerte.

CEREBRAL
SALVABLE
 La restauración del FSC, es el primer paso lógico en el tratamiento
de la isquemia, pero se ha podido comprobar que si esta
normalización no se produce con relativa rapidez, la reperfusión no
resulta suficiente para inhibir los mediadores de la cascada
isquémica e incluso puede potenciarlos, facilitando la progresión de
la lesión hasta la muerte celular y la extensión del área de infarto
 Se ha comprobado además que existen fenómenos de muerte
neuronal retrasada, hasta varios días después de la isquemia, aunque
se produzca la reperfusión eficaz. En este fenómeno se han
implicado los mecanismos de muerte por apoptosis

CEREBRAL
MECANISMOS DE MUERTE CELULAR
 Existen dos mecanismos fundamentales de muerte celular tras la
exposición a fenómenos nocivos:
1. Necrosis
2. Apoptosis
 En la isquemia cerebral, hay evidencia de que se desencadenan
ambos procesos.
 Los dos tipos de muerte se distinguen por marcadores morfológicos
y también bioquímicos puesto que los mecanismos que las producen
son diferentes

CEREBRAL
 La muerte celular por necrosis es un fenómeno pasivo que depende
de las alteraciones bioquímicas producidas por el déficit energético
y por la activación de enzimas líticas constitutivas que destruyen
componentes celulares.
 Como consecuencia de la depleción de energía se produce el fracaso
de la función de membrana con pérdida del gradiente iónico y paso
de agua al interior del citoplasma y las organelas con el consiguiente
edema celular.
 Finalmente tiene lugar la lisis de las membranas y la pérdida de la
diferenciación de los compartimentos celulares.

CEREBRAL
 La lisis celular y la liberación del contenido citoplásmico ocasionan
una respuesta inflamatoria con infiltración de leucocitos neutrófilos
y macrófagos
 Al microscopio electrónico se puede observar la edematización de
organelas con ruptura de membranas y fragmentación y distribución
periférica de la cromatina nuclear hasta que en fases avanzadas se
produce la disolución de todos los componentes celulares. El ADN
de las células necróticas se destruye, por la acción de endonucleasas,
de manera irregular en fragmentos que no siguen ningún patrón
definido y que se visualizan como una mancha en la electroforesis

CEREBRAL
 La muerte por apoptosis se ha denominado muerte celular
programada debido a que es un proceso activo que depende de la
puesta en marcha de una cascada de eventos que se inician merced a
señales específicas y de la expresión selectiva de determinados
genes.
 Para que los mecanismos responsables de la muerte por apoptosis
tengan lugar es necesario que exista una cierta reserva energética de
tal manera que sea posible la expresión génica y la síntesis de
las proteínas implicadas.

CEREBRAL
 Morfológicamente se caracteriza por la preservación de las
membranas, de manera que en microscopía electrónica se pueden
identificar adecuadamente las organelas, y por la fragmentación y
condensación periférica de la cromatina nuclear.
 Si bien no se produce la lisis de membranas, la membrana
plasmática se divide dando lugar a la fragmentación de la célula en
numerosas vesículas, denominadas cuerpos apoptóticos, que se
pueden identificar en microscopía óptica.
 Puesto que no se produce la lisis de membrana ni la liberación
del contenido celular, no se produce reacción inflamatoria, pero sí la
fagocitosis posterior de los cuerpos apoptóticos por macrófagos u
otras células.

CEREBRAL
 cada vez hay más evidencias de que ambos tipos de muerte celular
están implicados en el daño cerebral producido por las isquemia y de
que ambos procesos están íntimamente relacionados formando los
dos extremos de un espectro continuo
 Se ha podido demostrar que en una misma lesión algunas células
mueren por necrosis, otras por apoptosis y otras por una
combinación de ambas
 Los marcadores de necrosis son más abundantes cuanto mayor es la
intensidad y duración de la isquemia indicando que éste es el
mecanismo fundamental de muerte cuando la depleción energética
es mayor

CEREBRAL
 Los estadíos más precoces de la muerte celular por isquemia
posiblemente impliquen una vía común para la necrosis y la
apoptosis; cuando la disponibilidad energética es escasa predominan
los mecanismos pasivos que constituyen la cascada isquémica
conduciendo a la muerte por necrosis, mientras que si la isquemia es
menos grave (menos intensa y duradera) y existe disponibilidad
energética residual se pueden poner en marcha los fenómenos
activos de la cascada de apoptosis y el balance se desvía hacia esta
otra vía de muerte.

CEREBRAL
 De la misma manera cuando el tejido isquémico que sufre procesos
de necrosis es tratado de manera incompleta se puede producir
la muerte tardía por apoptosis y esto explicaría en parte por qué en
muchos casos las distintas terapias de reperfusión o neuroprotección
del tejido cerebral isquémico mediante inhibición de la cascada
isquémica resultan ineficaces.

CEREBRAL
MUERTE CELULAR POR NECROSIS: CASCADA
ISQUÉMICA
 El déficit energético producido como consecuencia de la alteración
del aporte de oxígeno y sustratos, ocasiona, en el core de infarto,
donde la gravedad de la isquemia es maxima y la depleción
energética casi total, la pérdida de la función de membrana y del
gradiente iónico y la edematización y destrucción celular.

CEREBRAL
ISQUÉMICA
 En la zona de penumbra, donde existe flujo residual y el déficit de
energía es menor, la isquemia ocasiona la pérdida de funciones
celulares y esto da lugar a diversas alteraciones bioquímicas que
tienen distintos efectos nocivos.
 Característicamente estas alteraciones se van encadenando,
constituyendo la denominada cascada isquémica y explican, en
parte, la progresión de la lesión en el área de penumbra donde
finalmente conducen a la destrucción de componentes celulares y a
la muerte celular por necrosis

CEREBRAL
ISQUÉMICA
 En los primeros estadíos de la isquemia, el déficit de oxígeno desvía el
metabolismo de la glucosa por la vía anaerobia ocasionando el aumento de
ácido láctico y acidosis.
 La acidosis inhibe la fosforilación oxidativa, contribuyendo a la depleción
energética; favorece la edematización celular; aumenta la concentración de
calcio libre intracelular al liberarlo de su unión a proteínas; contribuye a la
lesión endotelial y a la alteración secundaria de la microcirculación y
libera hierro iónico de su unión a proteínas en depósitos intracelulares lo
que facilita la formación de radicales libres (hidroxilo). Los radicales
libres son muy tóxicos para componentes celulares y específicamente para
la membrana causando su destrucción.

CEREBRAL
ISQUÉMICA
 También desde etapas muy precoces, el fallo de membrana
ocasionado por la depleción energética da lugar a la despolarización
de las células afectadas. Esta despolarización se transmite en el área
de penumbra de tal manera que parte de la energía residual va siendo
consumida en la repolarización lo cual agrava el déficit energético.
 La despolarización ocasiona la entrada masiva de calcio al interior
del citoplasma a través de canales dependientes de voltaje

CEREBRAL
ISQUÉMICA
 Además la despolarización induce la liberación, desde terminales
presinápticas, de aminoácidos excitadores como glutamato, que abren
canales de calcio dependientes de receptor (AMPA y NMDA) en la
neurona postsináptica y activan receptores metabotropos (diacilglicerol,
inositol-trifosfato, fosfocratina) que facilitan la liberación de calcio de
depósitos intracelulares, incrementando la concentración de calcio libre
intracelular.
 El calcio activa diversas enzimas líticas que destruyen componentes
celulares (proteasas, lipasas, endonucleasas), facilita la síntesis de óxido
nítrico y la formación de radicales libres derivados de óxido nítrico
(peroxinitritos) y desacopla la fosforilación oxidativa comprometiendo aun
más la disponibilidad energética.

CEREBRAL
ISQUÉMICA
 Por otra parte el calcio activa diversos factores de transcripción que
favorecen la activación de la cascada de apoptosis o bien la inhiben
dependiendo de la concentración intracelular, constituyendo uno de
los factores que relacionan ambas vías de muerte celular. Así,
concentraciones normales de calcio favorecerían la expresión de
genes de supervivencia, concentraciones moderadas la expresión de
genes de muerte inductores de apoptosis y concentraciones masivas,
por los mecanismos descritos inducirían necrosis.

CEREBRAL
ISQUÉMICA
 La isquemia induce también una respuesta inflamatoria que depende
de la activación de factores de transcripción como el factor nuclear
kappa-beta (NFB) que da lugar a la expresión de citocinas
proinflamatorias que, junto a la acción quimiotáctica de los
leucotrienos producidos por la actividad de fosfolipasas activadas
por calcio inducen la infiltracion leucocitaria.
 Los propios leucocitos segregan posteriormente más citocinas y
moléculas de adhesión para perpetuar el proceso.
 La respuesta inflamatoria juega un importante papel en la alteración
del flujo en la microcirculación y en la destrucción tisular.

CEREBRAL
MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS
 La apoptosis es un fenómeno activo que depende de la puesta en
marcha de una cadena de señales intracelulares iniciadas por la
expresión de genes activados por la exposición a agentes nocivos, en
este caso la isquemia, que conducen a la activación de enzimas con
actividad proteolítica, denominadas caspasas.
 Se han descrito al menos 14 caspasas diferentes, algunas de las
cuales se denominan “iniciadoras”, y tienen funciones de activación
de la cadena, originando la fragmentación de la forma proenzimática
inactiva de otras caspasas, para su conversión en forma activa.

CEREBRAL
 Las caspasas “efectoras”, principalmente la caspasa 3, destruyen
proteínas citoplásmicas o nucleares necesarias para la supervivencia
celular. Así mismo activan otras enzimas que destruyen
componentes celulares o que contribuyen a activar la cascada de
procesos promotores de apoptosis.
 La activación de las caspasas depende del equilibrio estrecho entre
la expresión de señales de muerte (genes y proteínas proapoptóticas)
y las señales de supervivencia (genes y proteínas antiapoptóticas) y
puede iniciarse por estímulos nocivos externos o bien por estímulos
intracelulares como el daño del DNA

CEREBRAL
 Los diversos estímulos nocivos se traducen en señales de muerte
mediante la activación de factores de transcripción que dan lugar a
la expresión selectiva de determinados genes y a la síntesis de
proteínas traductoras de la señal.
 Estas activan la cascada de la apoptosis a través de dos vías
fundamentales: la vía extrínseca o dependiente de receptor y la vía
intrínseca o mitocondrial independiente de receptor
 Se ha descrito recientemente una vía alterna para la activación de
caspasas que dependería de la acción de calpaina, una enzima
proteolítica activada por calcio y responsable de proteólisis en la
muerte por necrosis. Este supondría otro mecanismo de interrelación
entre mediadores de necrosis y apoptosis

CEREBRAL
 Existe además una vía de activación de apoptosis independiente de
caspasas que implica la liberación mitocondrial de factor inductor de
apoptosis (AIF).
 El daño del DNA de cualquier etiología induce la activación de la enzima
reparadora poli-ADP-ribosa polimerasa-1 (PARPP-1).
 La activación masiva de PARPP-1 consume los depósitos de NAD
mitocondrial y ello induce la liberación de AIF que produce la
fragmentación del DNA.
 Esta es otra posible vía de relación entre los mecanismos responsables de
la muerte celular por necrosis y por apoptosis si tenemos en cuenta que el
DNA se lesiona tras la activación de la cascada isquémica de necrosis por
efecto de los radicales libres o de endonucleasas activadas por calcio

Umbrales Críticos de la isquemia.
• FSC menor de 55 ml/ mint: Alteraciones de la
síntesis proteica.
• FSC menor de 35 ml/ mint: Metabolismo
anaeróbico de la glucosa.
• FSC menor de 25ml/ mint: Pérdida de la actividad
eléctrica neuronal.
• FSC menor de 10 ml/ mint: Agotamiento
energético fatal. Pérdida de gradientes iónicos.
Muerte neuronal.

Zonas relacionadas con la isquemia.
 Zona de Necrosis.
 Zona de penumbra
isquémica( Área de acción
terapéutica).
 Zona de perfusión de lujo.

Daño isquémico en el tiempo.
 A los 10 seg. de I.T: Pérdida de actividad eléctrica
neuronal. Afectación de la síntesis proteica.
 A los 30seg. De I.T: Fallo de la bomba de sodio y
potasio y pérdida de la función neuronal.
 Al minuto de I.T: Niveles letales de ácido láctico,
mediadores de la cascada isquémica.
 A los 5 minutos: cambios irreversibles en
organelos intracelulares. Daño total, muerte
neuronal.

Vulnerabilidad celular ante la isquemia.

• Las neuronas más sensibles a la isquemia:
Corteza cerebral capas III, IV, V;
hipocampo; cuerpo estriado; Células de
Purkinje en el cerebelo.
• Las neuroglias: Se afecta primero la
oligodendroglia, los astrocitos y por último
la microglia.
• Células del endotelio vascular últimas en
dañarse.

Factores con influencia directa
sobre el tamaño del I. C.
Estado del FSC regional.
Tiempo de oclusión vascular.
Estado de la circulación colateral.
Vulnerabilidad celular frente a la isquemia.
Presencia de sustancias vasoactivas( ácidos
grasos y radicales libres en la zona dañada).

Factores con influencia directa
sobre el tamaño del I.C.
Concentración de ácido láctico.
Hiperglicemia.
Hipertermia
Cifras de tensión arterial.
Hipoxia.

Isquemia O2 y Glucosa

Metabolismo anaeróbico

ATP
Fallo de bombas iónicas Acido Láctico
Alteración de la hemostasia

Despolarización

Liberación
Neurotransmisores
Excitadores
(Glutamato,
aspartato) Ca2+ citoplasmático

Lesión Radicales
Irreversible libres
Muerte Lesión glial

Radicales Libres.
Superóxido.
Hidroxilo.
Peróxido de hidrógeno.
Oxígeno Singlet.

Papel Fisiológico de los RL.
 Participan en la fagocitosis.
 Favorecen la síntesis de colágeno.
 Activan enzimas de membranas celulares.
 Favorecen la quimiotaxis de leucocitos.
 Activan la síntesis de prostaglandinas.
 Disminuyen la síntesis de catecolaminas por
las glándulas suprarrenales.
 Favorecen la acción de la enzima beta
hidroxilasa.
 Modificación de las Biomembranas.

Acción Patológica de los RL.
Lesiones directas sobre el ADN y el ARN:
Mutaciones y Carcinogénesis.
Iniciación de la peroxidación Lipídica:
Destrucción de las membranas y organelos
celulares.
Inducción de la respuesta Inflamatoria:
Alteración de la microcirculación.

Acción Patológica de los RL.
Destrucción de proteínas: Receptores de
membranas, Transportadores, Enzimas.
Lesión del endotelio vascular.
Ruptura de la barrera hematoencefálica.
Participan tanto en el edema citotóxico
como vasogénico.

Muerte Celular por Necrosis: El ADN se fragmenta y
se rompe al azar .

Muerte Celular por Apoptosis: Fragmentación del ADN
en zonas específicas. Oligonucleosoma ADN.

Factores que participan en el
daño cerebral progresivo.
Endotelio Activado.
Calcio.
Acidosis Láctica.
Radicales Libres.
Glutamato.
Factor de Activación Plaquetaria.
Expresión Genética Alterada.

Factores que participan en el
daño cerebral progresivo.
Apoptosis.
Edema Cerebral.
Endotelina.
Citocinas.
Eicosanoides.
Leucocitos.

De la Fisiopatología al tratamiento.

Medidas Generales: Apoyo vital y control
del medio interno.
Recanalización precoz de la arteria
obstruida (Ventana de reperfusión).
Recuperación del tejido cerebral
metabólicamente comprometido (Ventana
de neuroprotección).

Nuevos Horizontes.
Nuevos Agentes Fibrinolíticos y
Trombolíticos.
Neuroradiología Intervensionista.
Nuevos fármacos Neuroprotectores.
Terapia Génica.
Regeneración celular a partir de células
madres.

Las Enfermedades son de lo más antiguo
y nada acerca de ellas ha cambiado, somos
nosotros los que cambiamos al aprender a reconocer
en ellas lo que antes no percibíamos.
J.M.Charcot.

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