Genética de malformaciones congénitas.pptx

GENÉTICA DE
MALFORMACIONES
CONGÉNITAS

EPIDEMIOLOGÍA
Se calcula que en todo el
mundo mueren
anualmente 240 000
recién nacidos en sus
primeros 28 días de vida
por trastornos congénitos.
Además, los trastornos
congénitos provocan la
muerte de otros 170 000
niños de entre 1 mes y 5
años de edad.
Pueden
contribuir a la
discapacidad.
De las principales
causas de
problemas de
salud en los
que sobreviven a
ellas
Familiares, los
sistemas de
y las sociedades.
9/10 niños nacidos
con trastornos
congénitos graves
viven en países de
ingreso bajo y
mediano.
Organización muncidal de la salud. Trastornos congénitos. 27 de febrero de 2023 https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/birth-defects
Rojas M, Walker L, (2012). ongenital Malformations: General and Genetic Aspects. Int. J. Morphol., 30(4):1256-1265, 2012.. https://scielo.conicyt.cl/pdf/ijmorphol/v30n4/art03.pdf

EPIDEMIOLOGÍA
Los trastornos congénitos constituyen un
porcentaje mayor de la causa de muerte en
neonatos y menores de 5 años
Los trastornos graves más frecuentes
son los defectos cardíacos, los
defectos del tubo neural y el síndrome
de Down.
Los trastornos congénitos pueden deberse a
uno o varios factores
-Genéticos
-Infecciosos
-Nutricionales
-Ambientales
Es difícil determinar las causas exactas.
Algunos trastornos congénitos pueden
prevenirse.
La vacunación, la ingesta adecuada de
ácido fólico o yodo, la administración de
suplementos alimenticios.

DEFINICIÓN
 Las malformaciones congénitas son anomalías estructurales
o funcionales (por ejemplo, los trastornos metabólicos) que
ocurren durante la vida intrauterina y pueden detectarse
en el periodo prenatal, en el parto o en un momento
posterior de la primera infancia.
 En un sentido general, con «congénito» se indica que la
anomalía existe desde el nacimiento o antes.
 La proporción de muertes de menores de 5 años por
trastornos congénitos aumenta a medida que la mortalidad
por otras causas se controla en ese grupo etario (figura 1).

ASPECTOS GENÉTICOS:
Una minoría de trastornos congénitos se deben a anomalías
genéticas, ya sean alteraciones cromosómicas (trisomía 21) o la
presencia de un solo gen defectuoso (fibrosis quística).
La consanguinidad también incrementa la prevalencia de trastornos
genéticos congénitos raros y prácticamente duplica el riesgo de
muerte neonatal o infantil, discapacidad intelectual y otras anomalías.
CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO

ASPECTOS GENÉTICOS
 La genética de las malformaciones ha sido difícil de establecer  se caracteriza por presentar
manifestaciones fenotípicas diversas,  aparentemente no están relacionadas  variables para los
individuos afectados.
 Los estudios indican que frecuentemente, en la determinación genética de las malformaciones
intervienen varios genes y las interacciones de éstos con el ambiente.
 Para otros casos, en cambio, se ha descubierto que ellas tienen una determinación monogénica y
que las diversas manifestaciones fenotípicas se producen por de un gen.

DESCRIBIMOS A CONTINUACIÓN DOS FORMAS DIFERENTES Y
CONTRASTANTES DE DETERMINACIÓN GENÉTICA DE MALFORMACIONES
CONGÉNITAS:
 Una en la que participarían muchos genes y sus interacciones con el ambiente, se postula que ocurre
en los defectos del tubo neural (DTNs)
 Otra en que la determinación genética se atribuye a un único gen que tendría un efecto pleitrópico, al
que se responsabiliza como el causante de los múltiples fenotipos alterados presentes, como sería el
caso del síndrome de CHARGE.

DETERMINACIÓN GENÉTICA DE LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
(DTNS).
 Grupo común de anomalías del SNC que están entre las malformaciones congénitas más comunes y
de consecuencias más graves.
Incidencia mundial:1,0 a 10,0 por 1.000 nacimientos
Surgen cuando el tubo neural
fracasa en cerrarse durante
la etapa de la neurulación.
23 a 25 días
Cuando aún el diagnóstico de
embarazo suele ser incierto.

(DTNS).
 Un DTN puede afectar las estructuras que
constituyen el cerebro y/o la columna vertebral.
 Los dos tipos más importantes de DTN son la
anencefalia y la espina bífida.
 Estos niños pueden evolucionar con
hidrocefalia, tener diversos grados de
compromiso motor y sensitivo en sus
extremidades inferiores y problemas de
continencia urinaria y digestiva.
 Secuelas: trastornos de aprendizaje y retraso
mental.

(DTNS).
 Los estudios genéticos para investigar genes candidatos en cohortes de
pacientes  se han centrado en los genes que intervienen en su
metabolismo.
 Entre estos genes, el principal foco de atención ha estado puesto en el
gen MTHFR que codifica para la enzima 5,10-metilen-tetrahidrofolato-
reductasa, la que regula la remetilación de la homocisteína en el ciclo del
AF.
ácido
fólico
ácido
fólico

 Los folatos tienen dos efectos biológicos conocidos:
 a) Actúan como cofactores de enzimas que son esenciales para la síntesis
del ADN y ARN
 b) Son necesarios para la transferencia de grupos metilo en el ciclo de
metilación de los aminoácidos, un paso fundamental en la reconversión de
homocisteína en metionina.

 Se ha demostrado que la suplementación de la
dieta materna con AF durante el período
periconcepcional y/o durante la gravidez,
reduce la frecuencia de los DTNs u ocurrencia
de tener un hijo con defectos de cierre del tubo
neural.
 Las estrategias aceptadas para aumentar el
consumo de AF en las embarazadas:
1) Promover
el consumo
de AF.
2) Suplementar
con AF los
polivitamínicos
3) fortificar
los
alimentos.

DETERMINACIÓN GENÉTICA DEL SÍNDROME DE CHARGE
 CHARGE fue inicialmente denominado como
“asociación de CHARGE”, pero la denominación más
apropiada y actualmente en uso, es la de “síndrome de
CHARGE” ya que este se caracteriza por la presencia
de un patrón de anomalías múltiples que están
patogenéticamente relacionadas.
 Desorden muy poco frecuente con una incidencia de
1:10.000 nacimientos
 La mayor parte de los casos son esporádicos, pero en
algunas ocasiones se ha encontrado transmisión
familiar desde un padre levemente afectado.

CARACTERÍSTICAS
 Expectativa: individuos que no viven más allá de 5 días
hasta otros que alcanzan los 46 años de edad.
 Análisis recientes de la tasa de sobrevida de niños con
CHARGE mostraron que ésta es de un 70% a los 5 años y
que la tasa más alta de mortalidad se produce en el primer
año de vida.
• Transmisión esporádica o hereditaria
• Autosómica dominante
• Mutaciones en el gen CHD7 del cromosoma 8
• Diagnóstico definitivo está basado en la clínica

CASO CLÍNICO
 Recién nacida ingresa en UCI neonatal de un hospital Español
• Cuadro de apnea y desaturación en contexto de sndr. malformativo
• Madre: 31 años, no embarazos previos, hipertiroidismo pregestacional no tratado
• Seguimiento estrecho en embarazo por sospecha de cordón umbilical corto e inserción velamentosa del
cordón

ANTECEDENTES
 Medidas antropométricas
 Peso: 3200 g
Talla: 52 cm
Perímetro cefálico: 33 cm
Exploración física
• Fondo de ojo normal
• Coloboma en iris y retina del ojo izquierdo y retina del ojo derecho
• Orejas de implantación baja, malformadas y pequeñas
• Leve prominencia frontal
• No atresia de coanas

PRUEBAS DE VALORACIÓN OBJETIVA
 TSH disminuido
 Ecografía transfontanelar:
 leve ventriculomegalia
 Vermis ligeramente hipoplásico
 RMN cerebral:
 Leve atrofia generalizada de la sustancia blanca
  Sin lesiones focales
 Malformación de Dandy-Walker
La malformación de Dandy-Walker (DW)
es una anomalía congénita que se
caracteriza por la presencia de
alteraciones en el desarrollo
del cerebelo (especialmente
con hipoplasia o agenesia del vermix),
dilatación quística del cuarto ventrículo y
una fosa posterior agrandada.

PRUEBAS DE VALORACIÓN OBJETIVA
Eco-doppler:
 ventrículo izquierdo globoso e hipertrófico pero con medidas dentro de lo normal y función conservada
Estudio molecular CHD7 (CHARGE):
 Portadora heterocigótica de mutación del gen CHD7

DIAGNÓSTICOS
 Principal
Síndrome de CHARGE
Secundarios
 Hipotiroidismo
 Hipocalcemia secundaria a hipoparatiroidismo sindrómico congénito
 Anemia multifactorial

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