antivirales

1. Tema 10. Agentes Antivirales
Clasificación
Mecanismos de acción
Mecanismos de resistencia
Interferones e inmunomoduladores.

2. PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA
• Naturaleza de la infección vírica.
- Dependencia celular
- Síntomas tardíos
• Problemas en diagnóstico virológico.
• Dificultades del diagnóstico clínico.

3. • Parásitos intracelulares obligados
• Utilizan la maquinaria celular para la replicación
• Terapia dirigida a:
– Estructuras víricas claves para la replicación
– Estimulación de la respuesta inmunitaria innatas
PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA

4. Flint. Principles of Virology. 2009

5. QUIMIOTERAPIA
Interfiere con:
• Una función vírica específica, ej. enzima
• Una función celular que el virus necesita para
replicar.
Si interfiere con una función celular:
• Debe ser crucial para el virus, pero no para la
célula.
o
• Solo la cél. infectada debe morir (Activación de
la droga solo en cél. infectada)

6. Ejemplos de Virus que se Tratan con Antivirales
• Virus Herpes simple
• Virus Varicela Zoster
• Citomegalovirus
• Virus de la Inmunodeficiencia Humana
• Virus de la Gripe A y B
• Virus Respiratorio Sincitial
• Virus de las Hepatitis B y C
• Papilomavirus
• Picornavirus

7. Flint. Principles of Virology. 2009

8. Flint. Principles of Virology. 2009
Repertorio Antiviral

9. Binding
Fusion
Reverse transcription
Nuclear localization
Uncoating
Integration
Transcription
Splicing
RNA export
Genomic RNA
mRNA
Translation
Modification
Budding
Assembly
Maturation
Endocytosis
Lysosome
Mecanismo de Acción de los Antivirales

10. Flint. Principles of Virology. 2009
Mecanismo de Acción de los Antivirales

11. Murray. Microbiología Médica. 2009
Mecanismo de Acción de los Antivirales

12. • Objetivos de los fármacos antivíricos
– Alteración del virus
– Unión
– Penetración y perdida de envoltura
– Síntesis de ARN
– Replicación del genoma
– Síntesis de proteínas
– Ensamblaje y liberación del virión
Mecanismo de Acción de los Antivirales

13. Alteración del virus
• Activos frente a virus con envoltura
– Nonoxinol-9: VIH, VHS
– Ácido cítrico: Rinovirus

14. Unión
• Antagonistas de receptores
– Péptidos específicos del receptor CCXCR5 (Maraviroc):VIH

15. Penetración y perdida de envoltura
– Plecoranil, metil isoxazol: Picornavirus
– Amantidina, Rimantidina: Virus de la Gripe A
– T20 (enfuvirtida): Bloquea cambio conformación gp41.
Flint. Principles of Virology. 2009

16. Síntesis de ARN
• No es un buen objetivo terapéutico
– Ribavirina

17. Replicación del genoma
• La mayoría de los antivíricos pertenecen a este grupo.
– Timidin-quinasa: Virus Herpes
– Transcriptasa Inversa: VIH, Hepatitis B

18. REPLICACION GENOMA VÍRICO
• Aciclovir/ Valaciclovir
• Penciclovir/Famciclovir
• Ganciclovir
• Cidofovir
• Lamivudina
• Foscarnet
• Inhibidores Transcriptasa Inversa

19. MECANISMOS DE ACCIÓN
• Inhibición competitiva con nucleótidos
• Terminador de la cadena en síntesis
• Inactivación de las polimerasas por unión
irreversible
• Mayor demanda de nucleótidos por el
virus

20. TIMIDIN-QUINASA
Timidinquinasa vírica o celular
añaden el primer fosfato
PO4
PO4
PO4
Quinasa celular añade los otros dos
fosfatos
Timidinquinasa
Desoxy-timidina
Desoxy-timidina trifosfato

21. P
P
P
P
Síntesis Normal DNA
P
P
P
P
P
Terminador
ACG
P-P-P
TIMIDIN-QUINASA

22. ACTIVACIÓN
DE ACICLOVIR
Murray. Microbiología Medica. 2009

23. AZT
azidotimidina
DDC
dideoxycitidina
DDI
dideoxyinosina
ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS
Terminadores

24. Flint. Principles of Virology. 2009

25. Flint. Principles of Virology. 2009

26. Murray. Microbiología Médica. 2009
Inhibidores de la Polimerasa No Nucleósidos
Foscarnet
Acido fosfonoacético

27. Efavirenz
Inhibidores de la Polimerasa No Nucleósidos

28. • Ensamblaje:
o Inhibidores de la proteasa (Saquinavir,
Ritonavir): VIH
• Inhibición de la liberación:
o Inhibidores de la neuraminidasa
(Zanamivir, Oseltamivir): virus de la
gripe

29. Flint. Principles of Virology. 2009
Búsqueda de inhibidores de la proteasa

30. Flint. Principles of Virology. 2009
Estructura del la proteasa del VIH tipo 1 con los inhibidores indinavir y saquinavir

31. Flint. Principles of Virology. 2009
Péptidos miméticos inhibidores de la Proteasa

32. Flint. Principles of Virology. 2009
Mecanismo de Acción de los Antivirales

33. • Cidofovir: Análogo nucleótido. Retinitis por
CMV
• Adefovir: Análogo nucleótido. Hepatitis crónica
V.H.B.
• Fomivirsen: Oligonucleótido sintético
antisentido que inhibe ARNm. Retinitis por
CMV
• Palivizumab: Anticuerpo monoclonal frente a
V.R.S.
OTROS FÁRMACOS

34. Mecanismos de resistencia los Antivirales

35. Virus de la inmunodeficiencia humana
tipo 1 (VIH-1)
Virus de la hepatitis B
(VHB)
Citomegalovirus
(CMV)

36. Las ARN polimerasas son propensas al error
Diversidad Genética
• Los virus de ARN evolucionan más rapidamente que
los virus de ADN.
• Las ARN polimerasas carecen de actividad de correción
• Necesidad de tratamientos combinados

37. Variabilidad genética del VHB
variantes genéticas (subpoblaciones) que se diferencian en su viabilidad,
capacidad replicativa y resistencia a antivirales.
Ausencia de mecanismos de reparación/corrección del ADN durante la
replicación/transcripción.
Acumulación de mutaciones.
Un individuo/día: 1010 nucleótidos incorrectos.

38. Hepatitis crónica B
HBsAg
positivo
DNA VHB > 2.000
u/ml
ALT elevada o
normales,
fluctuantes
HISTOLOGIA DE
HEPATITIS
CRONICA

39. Virus de la inmunodeficiencia humana,
tipo 1 (VIH-1)

40. p15 (proteasa) p51 (transcriptasa inversa) p31 (integrasa)
Procesamiento y maduración de gag/pol
5’LTR
rev
gag pol
tat
vif
vpr
env
vpu
2258 2552 2553 3872 5099
4233
Organización genoma VIH

41. Approved
Antiretrovirals
AZT
Etravirine
1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
1988 1989 1990
RTI
PI
ABC
CBV
DDI d4T
DDC 3TC
Trizivir
NVP
DLV
RTV
SQV HG
APV
IDV
Kaletra
NFV
2001
TFV
2002 2003 2004 2005 2006
T-20
ATV
FTC
Truvada
FI
Atripla
2007 2008 2009
Raltegravir
Maraviroc
R5-Inh
Integr Inh
TPV
DRV
Rilpavirine
NNRTI
Fos-APV
EFV

42. BigDye® Terminator v3.1 Chemistry
CLIP Chemistry

43. Virus de la inmunodeficiencia humana
tipo 1 (VIH-1)

44. Flint. Principles of Virology. 2009
Virus de la inmunodeficiencia humana
tipo 1 (VIH-1)

45. Flint. Principles of Virology. 2009
33 variantes virales de VIH dentro del mismo paciente
Tratamiento y Carga Viral
Virus de la inmunodeficiencia humana
tipo 1 (VIH-1)

46. Flint. Principles of Virology. 2009
Puede ser más complejo aún!!

47. INTERFERÓN
• Agente antivírico sintetizado por células
vivas como resultado de una infección
vírica, bacteriana, parasitaria o por
contacto de esas células con ciertos
compuestos inductores.

48. INTERFERÓN

49. TIPOS DE INTERFERÓN
• Tipo I
– IFN alfa (interferón de leucocitos, unas 20 proteinas
relacionadas)
• Leucocitos, etc
– IFN beta (interferón de fibroblastos)
• Fibroblastos, cél. epiteliales, etc
• Tipo II
– IFN gamma (interferón inmune)
• Ciertas células T activadas, NK.

50. INDUCCION DE INTERFERÓN
• IFN alfa y beta
– Infección vírica, ARN doble cadena, ciertos
componentes bacterianos.
– Fuertes propiedades antivíricas.
• IFN gamma
– Antígenos, productos inductores de linfocitos
– Fuertes propiedades antitumoral

51. PROPIEDADES BIOLÓGICAS
• Inhibir la multiplicación viral.
– Traducción
– Transcripción
• Inhibir crecimiento celular.
• Inmunoestimulador/inmunodepresor
– Incrementa expresion MCH II en APC
• Cel. Th
– Incrementa potencial antivírico de los
macrófagos
• Transmisión célula – célula.

52. PROPIEDADES
BIOLÓGICAS
Murray. Microbiología Medica. 2009

53. Interferón-alpha, Interferón-beta
Interferon receptor
induction of
2’5’oligo A synthase
induction of a
protein kinase
2’5’oligo A
induction of
ribonuclease L
activated
ribonuclease L
ATP
ds RNA ds RNA
activated
protein kinase
activated
2’5’oligo A synthase
ATP
2’5’oligo A
mRNA degraded
phosphorylated
initiation factor (eIF-2)
inhibition of protein synthesis

54. Murray. Microbiología Medica. 2009

55. OTRAS FUNCIONES INTERFERÓN
• Inmunomodulador
– Incrementa expresión MHC I.
• Cel. T citotóxicas
– Activa cel. NK
• Puede matar todas las cel. infectadas por virus.
• Citoquina
– Crecimiento, diferenciación y
comunicación celular
• Específico de especie

56. USO TERAPÉUTICO IFN
• Anti-vírico
– E.j.: Interferon-alfa uso aprobado para algunos
casos de VHC y VHB agudos y crónicos.
– Herpes, HPV, Rinovirus, VIH.
• Activación macrófagos
– Interferon se ha usado en e.j. lepra lepromatosa,
leishmaniasis, toxoplasmosis.
• Anti-tumoral
– E.j. melanoma, Sarcoma de Kaposi,…
• Esclerosis múltiple
– Interferon-beta

57. EFECTOS SECUNDARIOS
• Fiebre
• Malestar
• Cansancio
• Dolores
musculares
• Granulocitopenia
• Trombocitopenia
S. GRIPAL MÉDULA ÓSEA
NEUROTOXICIDAD

58. Flint. Principles of Virology. 2009
Path of Drug Discovery