Este documento describe la anatomía, desarrollo, fisiología y trastornos de la hipófisis. La hipófisis está compuesta por el lóbulo anterior, posterior e intermedio, y se conecta al hipotálamo. Regula las glándulas endocrinas. La prolactina estimula la producción de leche y tiene efectos reproductivos y metabólicos. La hiperprolactinemia puede ser fisiológica, patológica o inducida por fármacos. Los síntomas incluyen galactorrea y disfunción re

1. Fisiologíay evaluación
diagnósticade la hipófisis

2. ANATOMÍA
DESARROLLO
 La hipófisis o glándula pituitaria
 localizada en la silla turca.
 La hipofisis organiza la integridad estructural y la funcion de las
glandulas endocrinas:
 Tiroides
 Suprarrenales
 Gonadas
 El tallo hipofisiario es una conexión anatomica y funcional con el
hipotalamo.

3. Anatomia
La hipófisis está constituida:
 lóbulo anterior dominante
 lóbulo posterior
 lóbulo intermedio vestigial

4. Hipofisis
 La glandula se encuentra en la silla turca y esta
cubierta por el diafragma de la silla dural, tallo se
conecta con la eminencia mediana del
hipotalamo.
 Peso: 600mg
 Peso embarazo: 1gramo
 Medidas: diametro transversal 6-9 mm y 9mm
anteroposterior

5.  El techo dural protege la glándula de la compresión por los
cambios de presión de LCR.

6.  El quiasma óptico esta localizado anterior al tallo hipofisario, está
situado encima del diafragma de la silla.
 Los tractos ópticos y las estructuras centrales resultan vulnerables
a los efectos generados por la presión de una masa hipofisaria en
expansión
 La neurohipófisis esta inervada por los tractos nerviosos
supraóptico hipofisario y tuberohipofisario del tallo posterior.

7.  El hipotálamo contiene
 cuerpos neuronales que sintetizan las hormonas liberadoras e
inhibidoras hipofisótropas
 5 tipos de células secretoras de hormonas en la adenohipófisis:
 1. Las células corticótropas expresan proopiomelanocortina
(POMC), la hormona adrenocorticótropa (ACTH).
 2. Las células somatótropas expresan la hormona de crecimiento
 3. Las células tirótropas expresan la subunidad α de las
glucoproteínas y la subunidad β de la hormona estimulante de la
tiroides (TSH, tirotropina).
 4. Las células gonadótropas expresan las subunidades α y β de
FSH y LH
 5. Las células lactótropas expresan la prolactina (PRL).

8. Irrigación
hipofisaria
 Las arterias hipofisarias
superiores irrigan el
hipotálamo, donde
forman una red capilar en
la eminencia mediana.
 Los vasos porta
hipofisiarios se origina en
el plexo infundibular
estos vasos forman la
circulacion porta
hipofisiaria principal riego
de la adenohipofisis.
 La irrigación arterial se
mantiene por ramas de la
arteria hipofisaria inferior,
que irriga principalmente
la neurohipófisis

9. Desarrollo
hipofisario
 La hipófisis se origina en la placa neural rostral.
 La bolsa de rathke se forma en la 4ta o 5ta semana y da origen a la
adenohipofisis.
 La bolsa de Rathke prolifera hacia el tercer ventrículo y se fusiona
con el divertículo
 El lóbulo anterior se forma a partir de la bolsa de Rathke y el
divertículo origina el lóbulo posterior.
 La neurohipófisis se origina en el ectodermo neural
 Las células madre hipofisarias totipotenciales dan origen a las
células hipofisarias:
acidófilo
mamosomatótropas
somatótropas
lactótropas
basófilo
corticótropas
tirótropas
gonadótropas

10. Factores de
transcripción
hipofisarios
 La bolsa de Rathke expresa varios factores de transcripción de la
familia del homeodominio LIM, incluidos Lhx3, Lhx4 e Isl1,21 que
determinan de forma precoz el desarrollo funcional de la hipófisis.
 Estos factores de transcripción de la hipófisis anterior participan y
conducen al final al desarrollo de los cinco tipos celulares
 El principal determinante de la estirpe de células hipofisarias es
PROP1 desarrollo de las estirpes celulares dependientes de
POU1F1 (Pit1) y gonadótropas
 línea corticótropa depende de la proteínaTpit.
 Las proteínas del homeodominio bicoide, Pitx1 y Pitx2, se
comportan como regulador de la hipófisis y activan la
transcripción de todas las hormonas de la adenohipófisis

11. Células madre
hipofisarias
 La hipofisis adulta muestra propiedades troficas plasticas y
regenerativas.
 Embarazo: expansion de las lactotropas hipofisiaria.
 Varias líneas de evidencia apoyan la existencia de células madre o
progenitoras en la hipófisis adulta.
 Las células progenitoras hipofisarias presentan características del
fenotipo de células madre:
 perfil de genes indiferenciado
 capacidad de formar colonias
 la expresión de marcadores de células madre: Scal o CD133.

12. Control
hipofisario  Tres niveles de control regulan la secreción de las hormonas de la
adenohipófisis.
 El control hipotalámico está mediado por las hormonas
adenohipofisótropas secretadas hacia el sistema porta
hipotalámico para actuar sobre los receptores en la superficie de
las células de la adenohipófisis.
 Las hormonas periféricas participan en el control de la función de
las células hipofisarias, mediante la retroalimentación negativa de
las hormonas tróficas.

13.  El resultado de los tres escalones de señales intracelulares es la
secreción pulsátil controlada de las seis hormonas tróficas
hipofisarias:ACTH, GH, PRL,TSH, FSH y LH

14. FISIOLOGÍAYTRASTORNOS DEL
EJE HORMONAL HIPOFISARIO

15. Prolactina
 Fisiología
 Células lactótropas 15-25% celulas funcionates de la
adenohipofisis.
 Existen granulos secretores grandes y pequeños de PRL
distribuidos de forma regular.
 Las celulas mamosomatotropa cosecretan PRL y GH.
 Durante el embarazo y la lactancia aparece hiperplasia de las
celulas lactotropas.

16. Estructura de
la prolactina.
 El gen de la PRL localizado en el cromosoma 6
 Factores que influyen en la expresion del gen de PRL:
 estrógenos, dopamina,TRH y hormonas tiroideas.
 PRL polipetido de 199 aa contiene 3 enlace disulfuro
 Circula en diversos tamaños: PRL monomerica, PRL dimerica y
formas polimericas.
 La forma monomerica es la PRL mas activa a nivel biologico
 PRLmonomerica se divide 2 formas 8 y 16 kDA.
 La variante 16kda es antiangiogena se ha relacionado con
miocardiopatia periparto.

17. Regulación
 La secreción de PRL está sometida al control inhibidor de la
dopamina, producida en las células tuberoinfundibulares (TIDA) y
el sistema dopaminérgico-tuberohipofisario-hipotalámico.
 La dopamina llega a las celulas lactotropas a traves del sistema
porta hipotalamico hipofisiario inhibe la secreción de PRL
mediante la unión al receptor de dopamina (D2) en las lactótropas.

18.  PRL participa en la retroalimentación negativa para controlar su
liberación mediante el incremento de la actividad de la tirosina
hidroxilada y la síntesis de dopamina en las neuronasTIDA

19. Otros factores
que inhiben la
secrecion de
PRL
 Endotelina 1
 TGF B1
 Calcitonina
Otros factores
que estimulan la
secrecion de PRL
• factor de crecimiento epidérmico
• polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)
• péptido liberador de prolactina hipotalámico (PrRP)
• TRH
• Estrógenos
• Serotonina
• GHRH

20. Secreción de
prolactina.
 Velocidad de produccion de PRL 200 y 536 ug/dia/m2
 Velocidad de eliminacion: 40 a 71 ml/min/m2
 Semivida 26 y 47 min.
 Secrecion PRL forma episodica 4 – 14 pulsos en 24 hrs con
duracion 67 y 76 min.
 Cantidades altas: durante el sueño , Minimas entre 10 am y el
medio dia.
 La concentracion ↓ con la edad

21. Acción de la
prolactina.
 El gen del receptor de PRL es miembro de la superfamilia de
receptores de citocinas
 Localizado en el cromosoma 5p13
 dominio extracelular
 dominio hidrófobo transmembrana
 región intracitoplásmica homóloga al receptor de GH

22. La dimerización del receptor
de PRL ocurre dependiente o
independiente del ligando, y
una sola molécula de PRL se
une a ambos componentes del
dímero receptor, fosforilando
las moléculas transductoras de
señal y activadoras de
transcripción/cinasa Janus
intracelular (JAK-STAT) tras la
unión de PRL. El
receptor de PRL induce la
fosforilación de las
tirosinas y la activación de
JAK2 y STAT1-5.

23. Función de la
prolactina
 Responsable de la produccion de leche durante el embarazo y la
lactancia.
 Efectos metabolicos y reproductores en el desarrollo de las
mamas.
 Sintesis de melamina
 Comportamiento parental

24. Desarrollo de
las glándulas
mamarias y
lactancia
 PUBERTAD.
 Participa la GH mediada por IGF-1 participa en la formacion de yemas
terminales y los conductos en sinergia con los estrogenos.
 El desarrollo puberal de la mama comienza en los niños entre los 8 y
13 años.
 Cuando se termina el desarrollo, las glándulas mamarias quedan
quiescentes hasta el embarazo, aunque durante el ciclo menstrual
experimentan cambios cíclicos.
 EMBARAZO se produce una proliferación de elementos alveolares
que empiezan a elaborar proteínas de la leche y calostro.
 La combinación de estrógenos, PRL, progesterona y IGF-1 y
hormonas placentarias es responsable en gran medida del desarrollo
mamario.

25.  Lactancia.
 La lactancia se debe a la elevación de la PRL tras el parto.
 La succión incrementa la producción de leche.
 Cuando no se produce succión la PRL se normalizan a los 7 días del
parto.
 La succión también estimula la liberación de oxitocina en la
neurohipófisis.
 Las madres que alimentan a los hijos con lactancia materna
exclusiva tiene concentraciones oxitocina ↑ durante las fases
tardías que durante las precoces de la lactancia.
 La oxitocina induce la contracción de las células mioepiteliales y
produce la salida de la leche.

26. Función
reproductora.
 La lactancia determina la amenorrea e infertilidad secundaria.
Forma de anticoncepcion natural que depende de la frecuencia y
duracion de la lactancia.
 PRL actua sobre las neuronas productoras GnRH reducen la
secrecion LH y FSH.

27. Función
inmunitaria.
 PRL regula la funcion inmunitaria
 PRL tiene efectos protectores frente a la apoptosis de condrocitos
inducida por la inflamacion.

28. HIPERPROLACTINEMIA CAUSAS: FISIOLOGICA, PATOLOGICAO INDUCIDAS POR FARMACOS

29. Causas
fisiológicas
 EMBARAZO: aumento del tamaño de la hipofisis, aumento del
numero de celulas productoras de PRL.
 La concentracion de PRL aumenta 10 veces durante el embarazo
 La concentracion de PRL en LA es 100 veces superior a la sangre
materna

30. Succion
 ↑ la concentracion de PRL 8,5 veces en las madres lactantes.
 Cuando se mantiene la lactancia la concentracion de prolactina ↓
 Pero la succion determina ↑ episodico de la PRL.

31. Hiperprolactinemia
idiopatica
 ↑ PRL pacientes sin causa identificada.
 Estos pacientes son resistentes a tto con agonista de DOPAMINA
 Concentracion de PRL es menor 100 ug/l

32. MACROPROLACTINEMIA
La PRL es un polipéptido monocatenaRIO 23 kDa
. La macroprolactinemia es la presencia de moléculas de PRL
circulante de mayor tamaño con marcada reducción de la actividad
biológica.
 Pocas de las alteraciones clínicas de hiperprolactinemia en los
pacientes con una macroprolactinemia.
 disfunción sexual
 hipogonadismo,
 Galactorrea
 osteoporosis

33. Causas
patologicas
 LA HIPERPROLACTINEMIA PATOLOGICA: prolactinoma, tumores
hipofisiarios o selares que inhiben la dopamina por compresion de
tallo hipofisiario o interupcion de las conexiones vasculares en la
H-H.
 Los prolactinomas pueden presentarse con cualquier grado de
elevación de PRL.
 LESIONES DE PAREDESTORACICAS: herpes zoster se asocia de
hiperprolactinemia como consecuencia de la activacion de vias
neurogenas que inhiben la dopamina.
 HIPOTIROIDISMO: 20% ↑ PRL. El tto con hormonas tiroideas
normaliza la PRL.
 IRCY DIALISIS: PRL moderadamente ↑ por incremento de
productos de degracion PRL, consecuencia ↓ FG

34. CARACTERISTICAS
CLINICAS
 GALACTORREA
 DISFUNCION REPRODUCTORA
MUJERES:
GALACTORREAASOCIADATRASTORNOS MENSTRUALES
HOMBRES:
HIPOGONADISMOY EFECTOS POR MASATUMORAL
GALACTORREA ES INFRECUENTE
síndrome de Chiari-Frommel
galactorrea posparto, amenorrea y atrofia uteroovárica
trastorno autolimitado y la fertilidad se recupera cuando
se normalizan las concentraciones de PRL

35. GALACTORREA
 Si persiste mas de 6 meses la producción mantenida de leche se
considera anormal y se deberían valorar otras causas de
galactorrea.
 unilateral o bilateral, intenso o escaso, mostrar un solo color o
densidad variables.
 Cuando aparece sangre en el líquido de la galactorrea, podría ser
indicio de un papiloma ductal o un carcinoma esta indicado
realizar una ecografía o una mamografía.
 Un 50% de los pacientes con acromegalia tienen galactorrea,
incluso en ausencia de hiperprolactinemia, porque la GH es un
potente lactógeno y puede ocasionar galactorrea si está elevada.
 La galactorrea normoprolactinémica en la menstruación regular es
la causa más frecuente de galactorrea.
 La galactorrea puede aparecer de forma transitoria cirugia de la
pared torácica, incluida la mamoplastia, y se produce por reflejo
neurales durante la estimulación del nervio intercostal.

36. Deficiencia de
prolactina.
Secundaria a mutaciones en factores de transcripción
Implicados en el desarrollo de la estirpe lactótropa
POU1F1,
PROP1,
LHX3, LHX4
HESX1
La única manifestación clínica conocida de
la deficiencia de PRL es la incapacidad de
lactar tras el parto

37. HORMONA
ADRENOCORTICOTROPA
 FISIOLOGIA
 El eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) es el principal
sistema que permite regular el estrés.
 CÉLULAS CORTICÓTROPAS 20% de las celulas funcionales de la
adenohipofisis
 Las células corticótropas se agrupan principalmente en la cuña
hipofisaria mediana central.
 Son celulas grandes e irregulares.
 Elaboran productos del gen POMC , ACTH, B lipotropina (LPH) y
endorfinas
 Se tiñen con acido peryodico de schiff.
 El exceso de glucocorticoides desarrolla los depositivos hialinos en
las celulas corticotropas

38.  ESTRUCTURA: la POMC es el precursor de ACTH que actua en las
GS para inducir la sistesis y secrecion de esteroides suprarrenales.
 POMC preprohormona 266aa codifica los peptidos corticotropos,
opiodes y melanotropos.
 Los productos incluyen:ACTHY B LPH que dan origen a LPH y B
endorfinas.
 ACTH libera la hormona estimulante de melanocitos α (MSH) y el
péptido parecido a la corticotropina del lóbulo intermedio (CLIP)

39.  El gen de POMC de 8 kb esta localizado en el cromosoman2p23
 Contiene: 3 exones
 1exon codifica la secuencia lider
 2exon codifica la secuencia de inicio de señal y porcion amino
terminal del peptido POMC
 3exon codifica las secuencias del péptido maduro, ACTH y β-LPH
 El gen de POMC se expresa en los tejidos hipofisarios y no
hipofisarios.
 Entre ellos el encéfalo, la piel, la placenta, las gónadas, los tejidos
digestivos, el hígado, el riñón, la médula suprarrenal, los pulmones
y los linfocitos

40.  En las células corticótropas de la hipófisis la POMC genera un
ARN mensajero de unos 1.200 nucleótidos.
 Los 800 nucleótidos de la región codificante se traducen en una
molécula pre-POMC
 La proteína POMC original de 241 aa entra en la vía secretora para
su posterior procesamiento.

41. Regulación en la transcripción.
Señales que actuan de forma sinergica para activar la expresion del
gen POMC:
CRH, CITOCINA,AVP, catecolaminas,VIP
 Receptor CRH 1 se espresa en las celulas corticotropas su
activacion ↑ AMPc, protein cinasaA y la induccion proteina
transportadora de CRH que permite la transcripcion de POMC.
Además de mediar la secreción de ACTH, este receptor es también
clave en las respuestas de temor y ansiedad
 Receptor CRH2 regula la funcion cardiovascular

42.  La activación del receptor de glucocorticoides condiciona la
supresión de la transcripción ACTH
 El receptor de glucocorticoides intracelular se liga a los elementos
reguladores para suprimir la transcripción de POMC
 Los efectos netos de estas señales intracelulares son:
 regulación de la transcripción del gen de POMC
 la síntesis de péptidos
 la secreción de ACTH

43. Acciones
biológicas de
los péptidos
derivados de la
POMC
 Los productos de la POMC derivan de las corticótropas y se
secretan en cantidades equimolares.
 Accion suprarrenal:ACTH es el unico peptido derivado de la
POMC con funcion adrenocorticotropa y es ligando MC2R.
 La activacion de la R. melacortina tipo 2 determina la produccion:
 glucocorticoides suprarrenales
 esteroides androgénicos
 mineralocorticoides. (Menor)

44. Acciones
biológicas de
los péptidos
derivados de la
POMC
PIGMENTACION DE LA PIEL
Melanocitos estimula el MC1R.
 La ACTH, la β-LPH y la γ-LPH elaboradas en las corticótropas
activan MC1R.
 Estos son los responsable de inducir la pigmentacion cutanea
 También existen evidencias de un sistema paracrino que regula la
pigmentación de la piel.
 Producción local de ACTH y α-MSH en los melanocitos y
queratinocitos se estimula por las citocinas y la radiación
ultravioleta.

45. Regulación del
apetito
 Los péptidos derivados de POMC, α-MSH aprticipan en la
regulación central del apetito.
 El sistema de la melanocortina media la supresión por
retroalimentación del apetito por parte de la leptina por activación
de MC3R y MC4R por la α-MSH en el hipotálamo.

46.  Modulación inmunitaria.
 La α-MSH influye en el proceso inflamatorio, porque modula la
función de las células presentadoras de antígenos y los linfocitosT.
 Suprime la fiebre inducida por IL-6 e inhibe la función macrófaga y
la migración de los leucocitos
 Analgesia.
 La β-endorfina se produce por las corticótropas
 Este péptido tiene un efecto analgésico a través de los receptores
de opiáceos.

47. Síntesis
ectópica de
ACTH
 POMC se expresa:
 Gónadas
 pulmone
 piel
 lcélulas neuroendocrinas digestivas
 Médula suprarrenal
 leucocitos
principal fuente de ACTH es la producción en la
adenohipófisis o de forma ectópica por un tumor
neuroendocrino.
Los tumores no hipofisarios tienen un espectro de alteración de
la expresión génica y procesamiento de POMC.
Se produce un síndrome por producción ectópica de ACTH en
los tumores que producen ARNm en alta cantidad.
Los carcinomas pulmonares de célula pequeña suelen liberar
POMC intacta, los tumores carcinoides liberan ACTH y
péptidos pequeños.

48. Regulación de
ACTH
 La regulacion de ACTH comprende 3 niveles de control
 1ro encefalo y hipotalamo: libera moleculas reguladoras estas
circulan por el sistema porta y regulan la funcion corticotropa
 2so citocinas intrahipofisiarias y factores de crecimiento que
regulan la ACTH
 3er glucocorticoides inhiben de forma rapida la secrecion de CRH y
ACTH.

49.  Las células corticótropas expresan receptores de somatostatina.
 cinco subtipos, principalmente los tipos 2 y 5.
 La somatostatina inhibe la secreción de ACTH

50. Secreción de
ACTH.
La hormona se secreta ritmo circadiana y pulsos ultradianos bajo el
control del núcleo supraquiasmático.
 ACTH secrecion 4 de la madrugada alcanza un maximo antes de
las 17.
 ACTH es minima entre las 11 y 3 de la madrugada
 Pulsos : 40 pulsos cada 24hrs
 El ritmo circadiano de ACTH esta controlado por los estímulos
visuales y el ciclo luz-oscuridad

51. ACCION DE LAACTH
 ACTH polipeptido 39aa peso molecular de 4,5kDa
 Principal accion: mantener el tamaño de la suprarrenal y su
funcion
 ACTH induce la esteroidogenia suprarrenal MC2R en la corteza
suprarrenal.
 ACTH estimula el transporte mitocondrial de colesterol
 En al deficiencia crónica de ACTH, la reserva suprarrenal está
afectada.
 La secreción de ACTH tanto basal como estimulada se amortigua
por los glucocorticoides.
 la ausencia o baja concentración de glucocorticoides produce en
un aumento exagerado de la secreción de ACTH y hiperplasia de
las células corticótropas.

52. Trastornos de
la secreción de
ACTH
 Deficiencia de ACTH
 Causa primaria:
 Deficiencia congenita de ACTH: Mutacion deTBX19
 Mutacion de genes LHX4Y HES X1
 Causas secundarias
 tumores hipofisario, masas selares, traumatismo, radioterapia,
hipofisitis linfocitica.

53. Caracteristicas
clinicas
 Las características clínicas dependen de la gravedad, el momento
de aparición y el contexto clínico.
 RN: la deficienciaACTH puede debutar con hipoglucemia y
retraso de crecimiento
 ADULTOS: perdida de peso, apetito, anorexia y fatiga
generalizada

54. Evaluacion
 La evaluación diagnóstica de la insuficiencia suprarrenal exige la
determinación de las concentraciones de glucocorticoides y ACTH.
 Una concentración de cortisol sérico inferior a 3 μg/dl por la
mañana sugiere una deficiencia de ACTH.
 cortisol por la mañana superior a 18 μg/dl indica reserva de ACTH

55. Exceso de
ACTH
 CAUSAS:
 Adenoma corticotropo
 Tumor extrahipofisiario con produccion ectopica: carcinoma de
celulas pequeñas pulmonares, carcinoides bronquiales y tumores
neuroendocrinos.
 CARACTERISTICAS CLINICA
 Produce sindrome de hipercortisolismo y exceso de androgenico en
las mujeres
 Aumento de peso
 Alt. Distribucion de grasa (cara de luna , joroba de bufalo, obesidad
central)
 Catabolismo: adelgazamiento de la piel, atrofia muscular
 Alt. Estado de animo
 Retension de NA : HTA
 Exceso de androgenos: irregularida menstrual, hirsurtismo, acne , piel
grasa

56. MEDIDA DE
ACTH
 UTILIDAD DX: sindrome de cushing y la ins. Suprarrenal.
 Sangre venos en pacientes en reposo sin estrés entre las 6 y 9 de la
mañana
 ConcentracionACTH plasmatica matutina (8am) oscila entre 8 y
25ng/l
 Concentracion de cortisol a las 4 de la tarde son la mitad de las
matutinas y a las 11 de la noche son inferior a 5ug/dl

57. Pruebas
dinámicas para
medir la
reserva de
ACTH
 PRUEBAS HIPOTALAMICAS: HIPOGLUCEMIA INSULINICA
potente factor de estrés que estimula la secrecion de ACTH y
liberacion GH.
 Se inyecta insulina IV tras un ayuno nocturno para producir
hipoglucemia sintomatica
 La respuesta normal HHS: CORTISOL a 20ug/dl
 Se recogen muestras a los minutos 0,15,30,45,60,90 y 12º para
medir las concentraciones de glucosa,ACTH y cortisol.
 Contraindicaciones
 antecedentes de convulsiones
 isquemia coronaria o cerebral activa
 embarazo.

58.  Metirapona bloquea la sintesis de cortisol porque inhibe la 11 b
hidroxilasa suprarrenal.
 Se administra dosis unicaVO 2-3gramos a media noche y se miden
las concentraciones serica ACTH, 11 DESOXICORTISOY
CORTISOL a las 8 am.
 Prueba positva: cortisol debajo de 10ug/dl

59. Estimulación
hipofisaria.
 Estimulacion de la secrecion de ACTH mediante inyeccion de CRH
o AVP.
 Se administra CRH ovina o humana IV y se mide el cortisol y la
ACTH en los minutos -5-1,0,15,30,60,90,120.
 Se consigue respuestas maxima ACTH a los 30 min.y cortisol por
encima de 20ug/dl

60. Tratamiento
sustitutivo con
esteroides
suprarrenales
 Hidrocortisona se recomienda 3 administraciones diarias.
 Vida media menos 2horas