1. ESTABILIZADORES DEL
ÁNIMO
PARTE I
ESSENTIAL PSYCHOPHARMACOLOGY.
STEPHEN STAHL
Mauricio Harker Durán
Residente primer año Psiquiatría
Pontificia Universidad Javeriana
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2. CONTENIDO
• Definición de estabilizador del ánimo.
• Litio: el estabilizador del ánimo clásico
• Anticonvulsivantes como estabilizadores del ánimo.
• Ácido Valpróico
• Carbamazepina
• Oxcarbazepina / eslicarbazepina
• Lamotrigina
• Riluzol
• Topiramato
• Zonisamida
• Gabapentín y pregabalina.
• Levetiracetam.
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3. DEFINICIÓN DE ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO
• Medicamento para tratar la manía y prevenir su recurrencia, “estabilizando”
así el polo maníaco del trastorno bipolar.
• Recientemente el concepto de “estabilizador del ánimo” ha sido redefinido
de manera más amplia, desde “algo que actúa como el litio” hasta “un
anticonvulsivante usado para tratar el trastorno bipolar” y “un antipsicótio
atípico usado en el tratamiento de los trastornos bipolares”, incluso
considerando a los antidepresivos como “estabilizadores del ánimo”.
• Con toda esta terminología diversa y el número de medicamentos para el
tratamiento del TAB en aumento, el término “estabilizador del ánimo” se ha
tornado confuso, tanto que las autoridades reguladoras y algunos expertos
sugieren utilizar otro término para los agentes usados en el manejo del TAB.
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4. ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO: MANÍA
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5. ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO: DEPRESIÓN
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6. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO
CLÁSICO
• El primero de los estabilizadores del ánimo.
• Efectos descubiertos indirectamente en 1949, pero no
utilizado hasta 1970.
• La efectividad del litio llevó a los investigadores a creer
que la manía se debía a la deficiencia de litio.
• Es el más prescrito de los agentes de primera línea.
• Disponible como carbonato de litio y citrato de litio.
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7. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO
CLÁSICO
• Ventana terapéutica estrecha (dosis terapéutica cercana a la
dosis tóxica)
• Prescrito no sólo por dosis, sino también por niveles séricos.
• Los niveles séricos deben comprobarse regularmente para
prevenir la toxicidad (mortal)
• Semanalmente, luego mensualmente, y después cada 1 a 3
meses.
• Sin embargo, los efectos secundarios no se correlacionan
de manera absoluta con sus niveles séricos.
• Inicio de la acción entre 5 a 14 días.
• Estabilización completa toma hasta 5 meses.
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8. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO CLÁSICO –
MECANISMOS DE ACCIÓN.
• El litio es un ion cuyo mecanismo de acción no se ha establecido con
certeza.
• Sus posibles mecanismos de acción son varios sitios de transducción de
señales que van más allá de los receptores de neurotransmisores.
• Esto incluye a segundos mensajeros, como el sistema de fosfatidil
inositol, donde litio inhibe la enzima monofosfatasa de inositol.
• Modulación de las proteínas G.
• Más recientemente, la regulación de la expresión génica por factores de
crecimiento y de la plasticidad neuronal por interacción con cascadas de
transducción de señal descendente, incluyendo la inhibición de la
glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3) y la proteín quinasa C
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9. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO CLÁSICO
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10. 10

11. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO CLÁSICO
• El litio hoy en día ya no se suele utilizar como monoterapia en
dosis elevadas sino como parte del arsenal terapéutico en cada
caso.
• Los psicofarmacólogos modernos en muchos casos utilizan litio
para tratar pacientes con dosis hacia la parte inferior de la
gama terapéutica, utilizando a menudo solamente una dosis
diaria y combinándolo con otros estabilizadores del ánimo.
• Esta estrategia del uso de litio como un agente potenciador
puede proporcionar incremento de la eficacia con aceptable
tolerabilidad.
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12. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO
CLÁSICO – EFECTOS ADVERSOS
• Gastrointestinal:
• Náuseas/vómitos
• Diarrea.
• Neuromuscular:
• Temblor en las manos
• Debilidad muscular
• Letargo
• Endocrino:
• Cambios de nivel de la hormona tiroidea pueden conducir a
hipotiroidismo y bocio
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13. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO CLÁSICO –
EFECTOS ADVERSOS
• Hematológica
• Leucocitosis (benigna y reversible).
• Cardiovascular
• Pequeños cambios en el electrocardiograma.
• Dermatológicas
• Erupción y lesiones similares al acné.
• Si es severa, el paciente pueden necesitar suspender el litio.
• Ganancia de peso
• Hasta 10 kilos en menos de un 20% de la población.
• Otros
• Contraindicado durante el embarazo, especialmente 1er trimestre.
• Puede causar anomalías congénitas, especialmente cardíacas.
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14. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO
CLÁSICO – EFECTOS ADVERSOS
• Renales
• El litio tiene excreción únicamente renal, no hay transformación hepática.
• Contraindicado en enfermedad renal, mujeres embarazadas y ancianos -
presentan función renal alterada
• Excreción de litio inversamente relacionada con la pérdida de sodio.
• Exceso de excreción de sodio (diarrea, vómitos, dieta, deshidratación,
sudoración profusa) causará acumulación de litio.
• Los efectos secundarios de aumento de sed y diuresis son benignos si el
paciente continúa adecuada ingesta de fluidos
• Efectos en el riñón a largo plazo (?).
• 30-50% de los pacientes de litio tiene una disminución en la capacidad
del riñón para concentrar la orina
• Sin embargo, esto también sucede en pacientes bipolares sin
tratamiento de litio
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15. ANTICONVULSIVANTES COMO ESTABILIZADORES
DEL ÁNIMO
• Basado en la teoría de que la manía puede "encender" más episodios de manía, surgió
una lógica paralela con los trastornos convulsivos, puesto que las convulsiones pueden
encender más ataques.
• Se realizaron ensayos de varios anticonvulsivantes para el TAB (carbamazepina y
valproato) y probaron eficacia en el tratamiento de la fase maníaca del TAB. Se plantea la
duda si cualquier anticonvulsivante podría ser un estabilizador del ánimo, especialmente
para la manía.
• Sin embargo, esto no ha demostrado ser el caso. Numerosos anticonvulsivantes tienen
eficacia probada en diferentes fases del trastorno bipolar y otros presentan eficacia
dudosa.
• Los anticonvulsivantes son agentes psicotrópicos interesantes, algunos de ellos son
eficaces para el trastorno bipolar, mientras que otros también son efectivos para diversos
síndromes de dolor y tiene aplicación en otras condiciones, especialmente ansiedad.
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16. ANTICONVULSIVANTES COMO ESTABILIZADORES
DEL ÁNIMO
• Las diferencias en la eficacia y efectos secundarios entre los diferentes
anticonvulsivantes se deben a diferencias en sus mecanismos de acción.
• Aunque los mecanismos de acción de los anticonvulsivantes y otros
estabilizadores del ánimo han sido dilucidados rápidamente, especialmente
sus acciones en los canales iónicos sensibles al voltaje, no se sabe con
certeza qué acción farmacológica específica está ligada a la acción clínica,
incluyendo efectos secundarios.
• Los anticonvulsivantes tienen mecanismos complejos y múltiples todavía no
bien caracterizados específicamente vinculados a sus diferentes acciones
clínicas.
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17. ÁCIDO VALPRÓICO
• Ampliamente utilizado por muchos años como agente de primera línea para la manía
• Puede ser más apropiado para el ciclado rápido que el litio.
• Efectos secundarios:
• Mejor tolerado que otros anticonvulsivantes (versus carbamazepina en particular)
• Sistema nervioso - fatiga, mareos, somnolencia.
• GI - náusea, vómito, indigestión (generalmente transitoria)
• Puede interferir con la coagulación sanguínea
• Posibles daños en el hígado (observado en niños que toman múltiples anticonvulsivantes)
• Algunos efectos secundarios puede deberse más a la cronicidad de la exposición, en lugar de la dosis y por tanto no
pueden evitarse mediante la reducción de la misma.
• Esto incluye advertencias de toxicidad hepática y pancreática y daños fetales, tales como defectos del tubo neural
• Existen advertencias sobre aumento de peso y complicaciones metabólicas, posible riesgo de amenorrea y ovarios
poliquísticos precaución en mujeres en edad fértil.
• En estas mujeres, el ácido valpróico puede estar asociado con alteraciones menstruales, ovarios poliquísticos,
hiperandrogenismo, obesidad y resistencia a la insulina.
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18. ÁCIDO VALPRÓICO – MECANISMOS DE ACCIÓN
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19. ÁCIDO VALPRÓICO – MECANISMOS DE ACCIÓN
• El valproato puede ejercer
efectos antimaníacos cambiando
la sensibilidad del VSSCs,
uniéndose a las subunidades del
canal o inhibiendo las enzimas
fosforiladoras que regulan la
sensibilidad de estos canales
iónicos.
• La Inhibición de VSSCs reduce
el flujo de sodio y
potencialmente reduce la
neurotransmisión excitatoria del
glutamato, lo cual posiblemente
explica su eficacia en manía.
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20. ÁCIDO VALPRÓICO – MECANISMOS DE ACCIÓN
Los efectos antimaníacos del
valproato pueden deberse al
aumento de la neurotransmisión
GABA, por la inhibición de la
recaptación de GABA, mejorando
la liberación de GABA o
interfiriendo con el metabolismo
del GABA por medio de la GABA-t
(transaminasa de GABA).
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21. ÁCIDO VALPRÓICO – MECANISMOS DE ACCIÓN
• Múltiples efectos en la cascada de
transducción de señal descendente
pueden estar involucrados en su efecto
antimaníaco.
• Inhibe la quinasa de glucógeno
sintetasa 3 (GSK3), fosfoquinasa C
(PKC) y el sustrato de la quinasa C rica
en alanina myristoilada (MARCKS).
• Además activa señales que promueven
neuroprotección y plasticidad a largo
plazo, como la quinasa regulada por
señal extracelular (ERK), el gen 2
citoprotector de la proteína de
linfoma/leucemia de células B (BCL2)
y GAP43.
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22. ÁCIDO VALPRÓICO – UTILIDAD CLÍNICA
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23. CARBAMAZEPINA
• Primer anticonvulsivante en mostrar eficacia en fase
maníaca del TAB, pero sólo recientemente recibió la
aprobación de la FDA en su forma de liberación
controlada para administración una vez al día
(Equetro).
• Aunque la carbamazepina y el valproato actúan en la
fase maníaca del TAB, parecen tener diferentes
mecanismos de acción farmacológica así como
diferentes acciones clínicas, incluyendo diferente perfil
de efectos secundarios.
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24. CARBAMAZEPINA – MECANISMO DE ACCIÓN
• Se presume que la carbamazepina actúa
bloqueando los canales de sodio sensibles
al voltaje (VSSCs), posiblemente en un
sitio dentro del canal conocido como la
subunidad alfa de los VSSCs.
• La acción de la carbamazepina en la
subunidad alfa de los VSSCs es diferente
de las acciones hipotéticas del valproato,
pero compartida con los
anticonvulsivantes oxcarbazepina y
eslicarbazepina, el metabolito activo de
oxcarbazepina
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25. CARBAMAZEPINA – MECANISMO DE ACCIÓN
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26. CARBAMAZEPINA – EFECTOS ADVERSOS
• Efectos supresor en la médula ósea, que requiere monitoreo hematológico periódico.
• Inducción notable de la enzima citocromo P450 3A4.
• La carbamazepina es sedante y puede causar toxicidad fetal (defectos del tubo neural)
CARBAMAZEPINA – UTILIDAD CLÍNICA
• Estabilizador del ánimo de segunda línea.
• Ha demostrado eficacia en la manía bipolar y a menudo se utiliza como tratamiento
de mantenimiento para prevenir la recurrencia maníaca, pero no ha sido
ampliamente estudiado en la fase depresiva del TAB
• Demostrada eficacia en el manejo del dolor neuropático
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27. OXCARBAZEPINA / ESLICARBAZEPINA
• La oxcarbazepina se relaciona
estructuralmente con la
carbamazepina, pero no es un
metabolito de la misma.
• La oxcarbazepina no es realmente
la forma activa de la droga sino un
profármaco que se convierte
inmediatamente en un derivado 10-
hidroxi, recientemente nombrada
licarbazepina.
• La forma activa de licarbazepina es
el enantiómero S, conocido como
eslicarbazepina. Así, la
oxcarbazepina realmente funciona
mediante la conversión a
eslicarbazepina.
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28. OXCARBAZEPINA / ESLICARBAZEPINA
• La oxcarbazepina es conocida como anticonvulsivante con un mecanismo de acción
anticonvulsivo que se presume igual a la de carbamazepina, es decir, se une a la
conformación de la canal abierto de VSSC en la subunidad alfa dentro del mismo .
• La oxcarbazepina parece diferir en algunos aspectos importantes de la carbamazepina,
incluyendo menos sedación, menos toxicidad de la médula ósea y menos interacciones
en la CYP450 3A4, por tanto es más tolerada y más fácil de dosificar.
• Oxcarbazepina no ha demostrado su efectividad como estabilizador del ánimo.
• Debido a su similar mecanismo de acción postulado y por su mejor perfil de tolerabilidad,
la oxcarbazepina se ha utilizado “off label" por muchos médicos, especialmente para la
fase maníaca del trastorno bipolar.
• El uso de la eslicarbazepine (molécula activa) como potencial estabilizador del ánimo
está siendo investigando, particularmente para la fase maníaca y posiblemente para el
mantenimiento como prevención de recaídas de manía. La eslicarbazepina todavía no se
comercializa. ( Zebinix® , Exalief ® )
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29. 29

30. OXCARBAZEPINA / ESLICARBAZEPINA UTILIDAD
CLÍNICA
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31. LAMOTRIGINA
• La lamotrigina está aprobada como estabilizador del ánimo
para evitar la repetición de manía y depresión, aunque la FDA
no ha aprobado su uso para la depresión bipolar. La mayoría de
expertos creen que la lamotrigina es efectiva para esta
indicación.
• La lamotrigina ha sustituido en gran parte a los antidepresivos y
se considera de primera línea en la depresión bipolar. Con su
uso se ha transformado el tratamiento de esta difícil fase del
TAB como uno de los pocos agentes que parecen ser eficaces
para la depresión bipolar basada en resultados observados en
la práctica clínica, más que en evidencia derivada de ensayos
clínicos.
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32. LAMOTRIGINA – EFECTOS ADVERSOS
• La lamotrigina tiene un perfil de tolerabilidad inusual para un
estabilizador del ánimo.
• Generalmente es bien tolerada, excepto por su propensión a
causar erupciones, (raro) incluyendo el mortal síndrome
Stevens - Johnson (necrólisis epidérmica tóxica).
• Las erupciones causadas por lamotrigina pueden minimizarse
con titulación lenta de dosis durante el inicio de la terapia,
evitando interacciones de drogas tales como valproato que
puede elevar los niveles de lamotrigina e identificando
erupciones graves, distinguiéndolas de las erupciones cutáneas
benignas
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33. LAMOTRIGINA – MECANISMOS DE ACCIÓN
• La lamotrigina aunque tiene algunas acciones superpuestas con carbamazepina (acción en el canal abierto
de VSSCs) no está aprobada para la manía bipolar.
• Su acción sobre VSSCs no es suficientemente potentte, su período largo período de titulación
necesario para inicio de esta acción hace difícil demostrar efectividad en manía.
• La lamotrigina parece tener algunos aspectos singulares a su mecanismo de acción:
• Puede actuar para reducir la liberación del neurotransmisor excitatorio.: Posible bloqueo
de la activación de VSSCs o a alguna acción sináptica adicional.
• Reduce de la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria posblemente excesiva en
depresión bipolar, acción única y que podría explicar por qué tiene un perfil clínico
diferente como tratamiento y estabilizador.
• Comparte algunas acciones en VSSCs con los anticonvulsivos como carbamazepina y
eslicarbazepine que son aparentemente efectivos durante la fase maníaca del trastorno
bipolar pero lamotrigina tiene un perfil relativamente único de efectividad para la fase de
depresión y para prevenir la recurrencia de la depresión
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34. LAMOTRIGINA
• Las acciones adicionales que la
lamotrigina puede tener sobre la
liberación de glutamato podrían
teóricamente ser responsables de
su perfil clínico.
• La lamotrigina es uno de los
pilares de tratamiento y
estabilización para la recurrencia
de la fase de depresión del
trastorno bipolar
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35. LAMOTRIGINA – MECANISMOS DE ACCIÓN
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36. LAMOTRIGINA – UTILIDAD CLÍNICA
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37. RILUZOL
• El riluzol tiene acciones anticonvulsivantes en modelos preclínicos pero fue
desarrollado para retardar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA, o
enfermedad de Lou Gerhigs)
• Debido a la supuesta acción en la prevención de la liberación de glutamato, el riluzol
ha sido probado en un número de condiciones resistentes al tratamiento
hipotéticamente vinculados a la actividad excesiva de glutamato, incluyendo
depresión bipolar y trastornos depresión y ansiedad unipolares resistente al
tratamiento, con algunos resultados prometedores.
• Existe investigación adicional en curso con riluzol, al igual que con otros agentes
que interfieren con la neurotransmisión de glutamato.
• Existe gran necesidad de otro agente con los mismos efectos clínicos de la
lamotrigina.
• El riluzol es altamente costoso y genera anormalidades de la función hepática
frecuentes.
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38. RILUZOL
• Teóricamente, el riluzol se une a
los VSSCs y evita la liberación de
glutamato en una acción similar a
la que se postula para lamotrigina
• Disminuye la liberación de
glutamato en ELA lo cual impediría
la excitotoxicidad
• La actividad excesiva de
glutamato no sólo ocurre en la
ELA, es una hipótesis principal
para la desregulación de la
neurotransmisión durante la
depresión bipolar, aunque no
necesariamente tan severa para
causar pérdida neuronal
generalizada
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39. TOPIRAMATO
• El topiramato es un anticonvulsivante y antimigrañoso; también ha sido
probado en TAB, pero con resultados ambiguos.
• Parecen estar asociado con pérdida de peso y se da en ocasiones como
coadyuvante de estabilizadores del ánimo que causan aumento de peso,
pero puede causar sedación intolerable en algunos pacientes.
• No es clara su eficacia como un estabilizador del ánimo según evidencia de
ensayos controlados aleatorios ni desde la práctica clínica.
• Se considera un tratamiento adyuvante para el TAB, tal vez útil para
aumento de peso, insomnio o ansiedad, o posiblemente para comorbilidad
con abuso de sustancias como el alcoholismo y el abuso de estimulantes,
pero no necesariamente como un estabilizador del ánimo per se.
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40. TOPIRAMATO
• No se conoce el sitio exacto de unión
del topiramato.
• Parece mejorar la función del GABA y
reducir la función de glutamato
interfiriendo con los canales de sodio
y calcio, de manera diferente y en un
sitio diferente de los demás
anticonvulsivantes
• El topiramato es un inhibidor débil de
la anhidrasa carbónica
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41. ZONISAMIDA
• La zonisamida es un anticonvulsivante no aprobado aún para el
TAB pero en ocasiones se usa para tratar esta condición.
• La zonisamida también puede causar pérdida de peso. Como
un derivado de la sulfamida, la zonisamida puede asociarse con
síndrome de Stevens – Johnson (raramente).
• La zonisamida se considera tratamiento adyuvante, todavía no
cuenta con evidencia convincente de eficacia en TAB.
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42. ZONISAMIDA
• Su mecanismo de acción es
desconocido, al igual que su
sitio de unión, pero su
mecanismo parece diferir la de
los anticonvulsivantes usados
como estabilizadores del ánimo.
• Similar al topiramato, la
zonisamida puede mejorar la
función del GABA y reducir la
función de glutamato por
interferir en los canales de
sodio y calcio
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43. GABAPENTÍN Y PREGABALINA
• El gabapentín y la pregabalina parecen tener poca o ninguna acción como
estabilizadores del ánimo, son tratamientos eficaces para varias condiciones
de dolor, como el dolor neuropático y la fibromialgia y para diversos
trastornos de ansiedad.
• También pueden ser útiles tratamiento en algunos trastornos del sueño. Sin
embargo, estos agentes no se consideran actualmente que los
estabilizadores del ánimo eficaces.
• Los pacientes bipolares experimentan insomnio, ansiedad y dolor crónico, el
gabapentín y la pregabalina pueden ser tratamientos adyuvantes útiles
combinados con otros estabilizadores del ánimo, aunque no parecen ser
sólidamente eficaces como estabilizadores del ánimo per se.
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44. GABAPENTÍN Y PREGABALINA
• El gabapentín y la pregabalina se
clasifican como "ligandos alfa 2
delta", ya que se sabe que se
unen selectivamente y con alta
afinidad al sitio alfa 2 delta de los
canales de calcio sensibles al
voltaje (VSCCs).
• Parecen bloquear estos VSCCs
cuando están abiertos y en uso,
mejorando el dolor pero no logran
la estabilización del estado de
ánimo.
• El bloqueo de VSCCs
“dependiente del uso" evita la
liberación de neurotransmisores
como el glutamato en las vías del
dolor y de la ansiedad y también
evita las convulsiones.
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45. LEVETIRACETAM
• Levetiracetam es un anticonvulsivo con novedoso mecanismo de acción: se une a la
proteína SV2A en las vesículas sinápticas. El SV2A es una tipo de transportador.
• El levetiracetam se une selectivamente y potentemente a este sitio en las vesículas
sinápticas, probablemente cambiando la neurotransmisión alterando la liberación de
neurotransmisores, proporcionando así acciones anticonvulsivantes.
• Su uso anecdótico y algunos estudios de casos sugeieren alguna utilidad en el trastorno
bipolar, pero esto no está aún bien establecido.
• Al tratarse de un mecanismo diferente de acción, no existe garantía de que este agente
sea un estabilizador del ánimo eficaz, aunque sus acciones únicas sugieren la posibilidad
de utilidad en pacientes bipolares resistentes a los otros mecanismos de estabilización
del estado de ánimo discutidos.
• Es necesario reunir investigación adicional para aclarar el valor de este mecanismo en el
sitio del transportador de vesícula sináptica SV2A dentro del manejo del TAB.
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46. LEVETIRACETAM
El levetiracetam se une a
la proteína SV2A en las
vesículas sinápticas,
afectando la liberación de
neurotransmisores
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47. RESUMIENDO…
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48. RESUMIENDO…
48

49. RESUMIENDO…
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50. MUCHAS
gracias
50