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Inmunología Tumoral
Inmunidad antitumoral/Inmunoterapia

• Proceso de transformación y crecimiento celular descontrolados y diseminación e invasión
de las células tumorales a otros tejidos (Hanahan D, Weinberg RA. Cell, 2011)
Introducción
Cáncer
Adaptado de Hanahan D, Weinberg RA. Cell, 2011

 Varias características de los antígenos tumorales y de las respuestas
inmunitarias antitumorales son fundamentales para comprender la inmunidad
antitumoral y elaborar estrategias de inmunoterapia antineoplásica:
 Los tumores estimulan respuestas inmunitarias adaptativas
específicas.
 Las respuestas inmunitarias no impiden el crecimiento de los
tumores.
 E l sistema inmunitario puede activarse para m atar de forma a eficaz
a las células tumorales y erradicar los tumores.
INMUNOLOGIA TUMORAL
La existencia de inmunidad antitumoral específica implica que los tumores deben
expresar antígenos que el huésped reconozca como extraños

INMUNOLOGIA TUMORAL
El CÁNCER Y LAS CÉLULAS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA: la teoría de la
INMUNOVIGILANCIA
En 1909, Paul Ehrlich postuló que el cáncer se produce espontáneamente in vivo y
que el sistema inmunológico puede reconocerlo y protegerse.
En 1957, Lewis Thomas introdujo la teoría de la inmunovigilancia, que
posteriormente fue desarrollada por Sir MacFarlane Burnet.
 La teoría postula que las células efectoras del sistema inmunitario
patrullan activamente el cuerpo para identificar y erradicar células
tumorales incipientes.
 Tras la identificación de las células T en la década de 1970, estas se
convirtieron en las células efectoras postuladas para mediar la respuesta

INMUNOLOGIA TUMORAL
El CÁNCER Y LAS CÉLULAS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA: la teoría de la
INMUNOVIGILANCIA

INMUNOLOGIA TUMORAL: las teorias
 El CÁNCER Y LAS CÉLULAS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA: la teoría de
la INMUNOEDICION (Dunn et al., 2004)
Eliminación
Célula natural killer
(NK)
Macrófago
asociado al tumor
(TAM)
Linfocitos T
(LT)
Células supresoras
de origen mieloide
(MDSCs)
Linfocitos T
reguladores
(Tregs)
Células tumorales

Eliminación Equilibrio
(NK)
Macrófago
asociado al tumor
(TAM)
Linfocitos T
(LT)
Células supresoras
de origen mieloide
(MDSCs)
Linfocitos T
reguladores
(Tregs)
Células tumorales

Eliminación
(NK)
Macrófago
asociado al tumor
(TAM)
Linfocitos T
(LT)
Células supresoras
de origen mieloide
(MDSCs)
Linfocitos T
reguladores
(Tregs)
Células tumorales
Equilibrio Escape

 La primera clasificación de los antígenos tumorales se basaba en sus patrones
de expresión:
 Los antígenos que se expresan en las células tumorales, pero no en las células
normales, se denominan antígenos específicos de tumores; algunos de estos antígenos
son exclusivos de tumores individuales, mientras que otros son compartidos por
tumores del mismo tipo.
 Los antígenos tumorales que también se expresan en las células normales se
denominan antígenos asociados a tumores; en la mayoría de los casos estos antígenos
son constituyentes celulares normales cuya expresión es aberrante o está regulada de
forma anómala en los tumores.
 La clasificación moderna de los antígenos tumorales se basa en la estructura
molecular y la fuente de antígenos expresados en las células tumorales que
estimulan las respuestas de linfocitos T o de anticuerpos
ANTIGENOS TUMORALES

 Pueden detectarse respuestas inmunitarias innatas y adaptativas en pacientes y
animales experimentales, y varios mecanismos inmunitarios pueden matar a las
células tumorales en el laboratorio.
 Linfocitos T: El principal mecanismo de la protección inmunitaria contra los tumores es
la muerte de las células tumorales por los CTL CD8+.
 Anticuerpos: Los individuos portadores de tum ores pueden sintetizar anticuerpos
contra diversos antígenos tumorales. Sin embargo, la capacidad de los anticuerpos de
eliminar células tumorales se ha demostrado principalmente en el laboratorio, y pocos
datos respaldan que existan respuestas inmunitarias humorales eficaces frente a los
tumores.
 Los linfocitos citotóxicos naturales (N K ) pueden lisar a muchos tipos de células
tumorales, especialmente a las células que expresan menos clase I del M H C y
expresan ligandos para los receptores activadores del linfocito N K
 Macrófagos: Los macrófagos son capaces de inhibir y promover el crecimiento y
propagación de los cánceres, dependiendo de su estado de activación.
RESPUESTAS INMUNITARIAS FRENTE A LOS TUMORES

células
tumorales
Epitelio normal
•Las células normales asociadas al tumor participan en la tumorigénesis constituyendo el
microambiente tumoral (Hanahan and Coussens, Cancer Cell, 2012)
fibroblastos
células
endoteliales
pericitos
células progenitoras
VEGF,EGF, GM-CSF,
IL-10, TGF-β IL-6
Células Dendríticas
inmaduras
Macrófago
asociado al
tumor
Células
supresoras de
origen mieloide
Linfocitos T
reguladores
EVASION DE LA RESPUESTA TUMORAL: Reclutamiento de células al sitio
del tumor y supresión de la respuesta antitumoral

CTL tumor
específicos
VEGF
GM-CSF
IL-10
TGF-β
IL-6
Factores derivados del tumor
Treg
CD
TAM
MDSCs
IL-10
TGF-β
Arg1
TGF-β
iNOS
IL-6
IL-10
TGF-β
PGE2
IDO
IDO
IL-10
IL-23
Células tumorales
EVASION DE LA RESPUESTA TUMORAL: Reclutamiento de células al sitio
del tumor y supresión de la respuesta antitumoral

•Entre los mecanismos empleados por los tumores para evitar el
reconocimiento se encuentran
Treg
imCDs
MDSCs
TAMs
VEGF
IL-10
TGF-β
Introducción
la inducción de una presentación antigénica inadecuada
la producción de factores inmunosupresores
la activación de señales de co-estímulo negativas
(PD-1L, CTLA-4)
•Además, las células tumorales pueden promover la expansión de ciertos
tipos de células, capaces de suprimir la respuesta antitumoral
las células T reguladoras (Tregs)
las células supresoras mieloides (MDSCs)
macrófagos asociados al tumor (TAM) y
distintos subtipos de CDs maduras e inmaduras
Zou W.
EVASION DE LA RESPUESTA TUMORAL: otros mecanismos

•Controlar el crecimiento y desarrollo de los tumores malignos mediante la activación de la
respuesta inmunitaria dirigida hacia las células neoplásicas.
•Modulando el microambiente tumoral se puede revertir el estado de inmunosupresión
mediante, por ejemplo el bloqueo de la actividad de las células supresoras y mediadores
solubles
Introducción
inmunoterapia con células
tumorales modificadas
terapia celular adoptiva
IL-2
INFγ
TNFα
activación inespecífica mediante
citoquinas y otras moléculas
Células
Dendríticas
anticuerpos monoclonales
inmunoestimulantes
CAR-T cells
IMNUNOTERAPIA

IMNUNOTERAPIA
Terapia con Citoquinas
Células (CTLs, CAR-T cells)
Células presentadoras de antígeno pulsadas
Anticuerpos monoclonales

IMNUNOTERAPIA
 Con IL-2
 Con GM-CSF
 Se favorece la diferenciación de los monocitos en células dendríticas (DC)
presentadoras de antígeno.
 Con DC modificadas para producir IL-12
 Aumenta su capacidad para activar linfocitos T

IMNUNOTERAPIA
Restifo et al; Nature Biotechnology ,2013

Restifo et al; Nature Biotechnology ,2013
http://www.hindawi.com/journals/bmri/2010/956304/
CAR-T cells

Structure of chimeric antigen receptors (CARs)
http://www.discoverymedicine.com/
CAR-T cells

Klebanoff, Yamamoto & Restifo Nature Reviews Clinical Oncology 11, 685–686 (2014)
CAR-T cells

Los antígenos
tumorales con
fagocitados por la
CD
Las células T atacan a la
célula tumoral
La célula dendrítica
despliega al antígeno de
tumor y activa
las células T
Célula tumoral
Célula
T
Antígeno de tumor
Se prepara un
extracto
tumoral
(antígenos de
tumor)
La célula dendrítica
madura y es infundida
de regreso en el
paciente

Primary efficacy analysis of treatment with sipuleucel-T compared with placebo
PROVENGE (Sipuleucel-T) in Prostate Cancer: The First FDA-Approved
Therapeutic Cancer Vaccine
Cheever e Higano Clin Cancer Res 2011

•Los recientes avances en la comprensión de la Inmunobiología tumoral y el
desarrollo de nuevas estrategias de inmunoterapia han abierto un nuevo
capítulo en los tratamientos contra el cáncer.
•Este cambio en el panorama se basa en el descubrimiento de los puntos de
control inmunitarios y del éxito de los inhibidores de estos puntos de
control, así como en los avances tecnológicos para generar células inmunes
genéticamente modificadas.
•El enfoque del tratamiento se ha desplazado del tumor en sí al sistema
inmunitario del huésped.
•Un sello distintivo de la inmunoterapia es la durabilidad de las respuestas,
probablemente debido a la memoria del sistema inmunitario adaptativo, que
se traduce en sobrevida a largo plazo para un subconjunto de pacientes.
IMNUNOTERAPIA

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