inmunidad antitumoral

1. INMUNIDAD
ANTITUMORAL
ING. RODRIGUEZ SANTIAGO
RAUL
AÑO LECTIVO : 2020

2. Las neoplasias son tejidos formados por células que
debido a mutaciones en su material genético, ven
alterada la regulación de su ciclo celular y comienzan
a proliferar descontroladamente. La acumulación de
células neoplásicas asociadas a células infiltradas
del sistema inmune forman los tumores. Las células
tumorales a su vez, adquieren mediante un proceso
de acumulación de mutaciones, la capacidad de
invadir otros tejidos distantes formando las
denominadas metástasis. Las neoplasias con
capacidad de producir metástasis constituyen los
tumores malignos y producen un grupo de
enfermedades llamadas cáncer
Las neoplasias :son tejidos formados x celulas q debido a mutaciones en su
material
genetico,es decir, cambios en la secuencia del ADN(mutagenesis),el cual puede
darse

3. Clasificación de los tumores
Tumor
Benigno Maligno
Origen hístico Metástasis
(carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas, mielomas)
Avascular
Vascular
metastasic
o

5. AVASCULAR:Se desarrolla en ausencia de
vasos sanguíneos. Los nutrientes los
obtienen x difusión y a medida q el
tumor crece se forman las 3 regiones
VASCULAR:son capaces de generar su
propia red vascular a partir de los vasos
capilares ya existentes en los tejidos de
sus alrededores, obteniendo así el
medio para su alimentación y excreción
METASTASICO:Es la fase en la que las
células cancerosas invaden otros tejidos
y vasos. estas células son capaces de
atravesar la membrana basal, la matriz
extracelular y la capa de células
endoteliales con el fin de llegar hasta un
vaso sanguineo o linfatico penetrandolo
ANGIOGENESIS: Es proceso que consiste
en la formación de vasos sanguíneos
nuevos a partir de los vasos
preexistentes.Ciertas células en estado
de hipoxia,es decir falta de oxigeno hace
q secreten ciertas proteinas como ser
VEGF (factor vascular de crecimiento
endoteliar Actualmente se han
encontrado mas de treinta factores
angiogénicos tumorales, que se
difunden en el tejido circundante
actuando principalmente en las células
endoteliales que se encuentran en el
interior de los vasos sanguíneos mas
cercanos
pseudópodos
TAF

6. CICLO CELULAR
Fase S (Síntesis): se duplica el material
genético.replicacion del ADN
Fase G1: duplicación de las organelas.
Fase G2: comienzan a ensamblarse las
estructuras relacionadas con la mitosis y
citocinesis.
Mitosis.: reparto del material genetico nuclear y
meiosis la citocinesis division del citoplasma
Las proteínas quinasas (Cdk) se asocian con
distintas ciclinas en las diferentes etapas del
ciclo celular, formando el complejo Cdkciclina.
La activación de este complejo
dispara procesos que conducen a la célula a
través de las distintas fases del ciclo. La
degradación de las ciclinas inactiva el
complejo.

7. El gen p53 es un gen supresor de
tumores que no sólo detiene el ciclo
(arresto celular), también participa en la
apoptosis forzando a las células al
suicidio cuando el daño en el ADN es
irreparable.
Inhibidores de cinasas dependientes
de Ciclinas
ALGUNOS INHIBIDORES DE CICLO
CELULAR

8. INMUNIDAD
ANTTUMORAL
Es el mecanismo de
defensa presentes en
un sistema biológico
cuya acción es
desencadenada ante
la presencia de un
agente externo de
carácter
cancerígeno
denominado tumor
¿ Que papel juega el
Sistema inmune?
.Mayor frecuencia de
cancer en ancianos y
neonatos
.Mayor incidencia de
neoplasias en pacientes
transplantados, con
inmunodeficiencia
primaria,SIDA,
.Regresión espontanea.
.Regresión de MTTS
después de remover el
tumor primario.
.Regresión post-
quimioterapia.

9. EVIDENCIAS DE LA ACCIÓN DEL SISTEMA
INMUNE
Infiltración de tumores con
linfocitos y macrófagos.
.Proliferación de linfocitos
en ganglios linfáticos
drenantes.
La existencia de una RI
contra el tumor permitiría
controlar el crecimiento
tumoral.

10. MCA metil
colantreno

11. INMUNOVIGILANCIA DEL CÁNCER: EVIDENCIAS
(III)
� Individuos con
inmunodeficiencias
presentan una
incidencia de
tumores superior al
de la población
general.
� El sistema inmune
protege frente al
crecimiento de los
tumores.
El papel del sistema inmune en la
prevención y potencial erradicación
de tumores fue concebido por Paul
Ehlich en 1909, quién sugirió que el
cáncer sería más frecuente si el
sistema inmune no controlara la
aparición continua de células
transformadas.
Medio siglo más tarde, Burnet
reactivo esta hipótesis, sugirió que
los linfocitos T funcionarían como
mayores efectores de este sistema y
acuño el término “vigilancia

12. TEORIA DE LA INMUNOEDICION DEL
CANCER

13. Eliminación: Cuando aparece un
cáncer en un lugar
determinado, éste provoca
una remodelación del estroma
subyacente, lo que lleva a la
rotura del tejido. La rotura del
tejido situado alrededor de la
masa de células
cancerígenas, conduce a la
liberación de moléculas pro-
inflamatorias, disparando una
señal de alarma, lo que
provoca que las células del
sistema inmune innato se
concentren en esta zona. Así
mismo, las propias células
tumorales liberan
quimiocinas, como es el caso
de CCL2, la cual se une al
receptor CCR2 de
macrófagos, activando su
movilización en la , ó varios
tipos de citocinas, las cuales
son ligandos del CXCR3,
siendo capaces de atraer a
linfocitos TH1, linfocitos T
Equilibrio: En algunos casos, tras la
fase de eliminación no se logra
eliminar todas las células
cancerígenas, quedando alguna
célula superviviente, por lo que se
alcanza un equilibrio dinámico en
el que tanto los linfocitos
presentes en el lugar, como el
IFN-γ ejercen una presión
selectiva sobre las células
tumorales que es suficiente para
contenerlas, pero no para acabar
con ellas definitivamente. Esta
presión selectiva hace que las
células tumorales se vean
sometidas a una selección
darwiniana: debido a que las
células tumorales son
genéticamente muy inestables, se
van a generar infinidad de
variantes, cada una con diferentes
mutaciones, dicha selección
darwiniana conduce a la aparición
de células cancerígenas con una
menor inmunogenicidad. Esta
fase es la más larga, pudiendo
haber un intervalo de hasta 20
años desde la exposición inicial al
agente carcinógeno hasta la

14. Escape: como por las células
tumorales, estas últimas ahora
toman el control. Dada la
enorme presión selectiva a la
que se vieron sometidas
durante la fase de equilibro,
sufrieron infinidad de
mutaciones logrando que una
única célula sea resistente
tanto al sistema inmune
innato, como al sistema
inmune adaptativo, de tal
manera que esta célula se
dividirá y desarrollará para
crear un tumor. Las células
tumorales presentan diversas
estrategias con el objetivo de
eludir al sistema inmune

15. MICROAMBIENTE TUMORAL

18. ANTÍGENOS TUMORALES
Antígenos específicos de
tumor
Antígenos asociados a
tumor
Productos de genes
mutados
Oncogenes
Genes mutados
aleatoriamente
Proteínas celulares con
expresión anormal
Antígenos de los virus
oncogénos
Antígenos oncofetales
Antígenos glucolípidos y
glucoproteínicos

19. Antigenos Específicos del
Tumor
• No estan presentes en células
normales
• Generan respuesta inmune
Antigenos Asociados al Tumor
• Estan presentes en células
normales
• No generan respuesta inmune
TSA: Antígenos específicos del
tumor
.
Proteínas modificadas ( p53, k-
Ras)
.
Proteínas de Genes silentes
(MAGE, BAGE, GAGE )
.

23. RESPUESTA INMUNE

25. MECANISMO DE EVASION TUMORAL
1- PERDIDA DE LA INMUNOGENICIDAD o ENMASCARAMIENTO
-Mutación (variación antigénica)
-Pérdida de antígenos tumorales ( liberación)
• Factores Bloqueantes: el complejo Ag-Ac soluble
pueden actuar como factores bloqueantes ( FcR de
NK ).
• Modulación Antigenica: se une el Ac a Ag
superficiales y el complejos Ag-Ac es endocitado.
• Enmascaramiento de Ag: ácido sialico , mucina,
unión a fibrina,pueden expresar+molec.del glucocaliz

26. 2- DEFICIENCIA EN EL POCESAMIENTO Y
PRESENTACION ANTIGENICA

27. 3-ALTERACION DE LAS SEÑALES
COESTIMULATORIAS
Para la activación de los linfocitos T
se requiere un mínimo de dos
señales, una proporcionada por el
antígeno y otra, llamada
coestimuladora, proporcionada por
proteínas de membrana como son
B7.1 (CD80)/B7.2 (CD86) cuyos
ligandos son CD28 y CTLA4,
respectivamente; CD40L en células T
CD4 activadas que se une a CD40 en
células presentadoras de antígeno;
CD58 (LFA-3) que se une a CD2 y
CD54
(ICAM-1) que se une a LFA-1. Miembros
de la superfamilia del receptor del
TNF como CD27, CD30, 4-1BB y
OX40 se han mostrado también
como señales coestimuladoras. La
estimulación de las células T en
ausencia de esta coestimulación da
lugar a su entrada en la anergia o en
apoptosis. Las células tumorales son
capaces de inducir tolerancia
específica de antígeno o anergia
debido a la
pérdida o baja expresión de moléculas
Los tumores escapan de la
acción de los LTc por expresar
B7-H4

28. Punto de control
inmune como la
funcion ctla-4,pd-1,en
diferentes fases de la
respuesta inmune para
regular la duracion y el
nivel de la respuesta
de la celula t

29. 4- Defecto en la funcionalidad de CD
(MHC-II, CD80/86, inmaduras, expresión de
IDO Indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO)
Esta enzima tiene una
distribución ubicua en tejidos
y células de mamíferos y su
función es la de convertir el
triptófano en N-
formilkilurenina. Esta enzima
citosólica cataliza el paso
inicial y limitante en el
catabolismo del triptófano.
Los bajos niveles de
triptófano en el tumor causan
arresto de las células T en la
fase G1 y apoptosis de
células T activadas. Esta
enzima está expresada
constitutivamente en tumores
humanos y se ha visto, en
ratón, que bloquea la
expansión clonal de células T.
Todos estos datos demuestran
que IDO debe representar un
potente mecanismo por parte
de la células dendríticas para

30. 5- Generan células y
citoquinas supresoras (CD4
CD25)
Las células tumoral pueden
secretar citoquinas (TGF-
β, IL-10,VEGF,PGE-
2,gangliosido) que tienen
un efecto inhibitorio sobre
la función de las células
LT
•Las células Tumorales
pueden estar infiltrada por
células inmunosupresoras
que pueden inhibir la
función de las células T
– Treg cells
– MDSCs
_ NKT

31. 6-Generan células NKT2 y células supresoras (CD4
CD25)
Existen dos tipos de células (las células T reguladoras
CD4+CD25+ y las células NKT CD4+DX5+) que
pueden tener efecto supresor sobre el sistema
inmune del huésped proporcionando al tumor la
oportunidad de escapar del reconocimiento
inmune. Las células T reguladoras CD4+CD25+ han
sido recientemente descritas como una
subpoblación que constituye el 5-10% del total de
células T CD4+ y parecen controlar la tolerancia a
los autoantígenos, la inhibición de la proliferación
de células T y producción de TGF-ß. Se ha descrito
un incremento en el porcentaje de esta población
en pacientes con diferentes tipos de cáncer.Todas
estas observaciones proporcionan claras
evidencias de la contribución de las células T
CD4+CD25+ a la disfunción inmune de los
pacientes con cáncer.
7- Secretan citoquinas inmunosupresoras.
Ej: prostaglandinas,factor transformante de crecimiento
beta (TGFb),IL-10, etc.
Las células tumorales producen un número de
citoquinas y quimiocinas que pueden tener efecto
supresor
sobre las células del sistema inmune. En algunos tipos
de cáncer se ha observado que la expresión de
mRNA de interleuquina-4 (IL-4), interleuquina-10 (IL-
10), TGF-ay TGF-ß1 es más alta que la de IL-2, IL-12,
IL-18 e INF-γEs decir, hay un predominio de
expresión de citoquinas de tipo 2,
inmunosupresoras. La IL-10 es una citoquina
supresora que se ha visto muy aumentada en

33. 8-Alteración en los receptores de señalización de
muerte celular
La eliminación de células T que responden a antígenos
propios a través de la unión del ligando de Fas (FasL)
al receptor Fas es un mecanismo bien conocido para
la inducción de apoptosis y la tolerancia a antígenos
propios. Se ha descrito la existencia de altos niveles de
expresión de FasL en células tumorales que podría
inducir apoptosis en células T infiltrantes o circulantes
dando lugar al escape de la respuesta inmune. Varios
trabajos han sugerido la existencia de un aumento en el
porcentaje de apoptosis de células T de sangre
periférica en diferentes tipos de cáncer.
Las células del tumor también han mostrado pérdidas en
la expresión de Fas, desarrollando resistencia a
apoptosis inducida por FasL expresado en células
efectoras del sistema inmune. Esta alteración de Fas
en tumores puede ser debida a mutaciones en el gen
que codifica para Fas o en mutaciones de algunas
proteínas
implicadas en la cascada de apoptosis, tales como
caspasa 10 y FADD. Algunos tumores expresan el
inhibidor de la caspasa 8 (cFLIP, cellular FLICE-
inhibitory protein) haciéndoles resistentes a la
apoptosis mediada por Fas.
Este inhibidor también inhibe la apoptosis mediada por el
receptor de TNF (TNF-R y TRAIL-R) (Tumor necrosis
factor). El incremento de expresión de cFLIP en células
de tumor se cree que contribuye a la resistencia
HIPOTESIS DEL CONTRA--ATAQUE TUMORAL
Disfunción de linfocitos infiltrantes

34. 9-Defectos en la señalización proximal mediada
por el TCR
En los linfocitos infiltrados en tumores se ha observado
que existe una marcada reducción de la expresión de la
cadena ζ del CD3 y de las tirosinas kinasas p56lek y
p59fyn, siendo todos estos elementos críticos en el
proceso de señalización que conduce a la activación de
los linfocitos T. Se ha observado que una señalización
por el receptor TCR defectuosa inhibe la función lítica de
los linfocitos T citotóxicos, lo que inactiva la fase
efectora de la respuesta antitumoral. Se puede decir que
las interacciones por afinidad entre las células tumorales
y los linfocitos T produce un bloqueo de la señalización
proximal al receptor TCR y el consiguiente bloqueo de su
actividad lítica; dicho proceso se sabe que está
controlado por la fosfatasa inhibidora Shp-1 .

35. 10-Interacción proteína-
glicano
Las galectinas son unas proteínas
de unión a glicanos presentes
en los glicoconjugados; tras
unirse estas proteínas a los
glicoconjugados son capaces
de liberar señales
intracelularmente modulando
así diferentes procesos
biológicos. Las galectinas se
expresan en las células
cancerígenas y en el estroma
asociado en diferentes tipos de
tumores. La expresión de estas
proteínas se correlaciona con
una mayor agresividad de los
tumores así como que éstos
produzcan metástasis. Se sabe
que la galectina 1 tiene el
potencial de inhibir las
funciones efectoras de los
linfocitos T, al inducir su
apoptosis, al sensibilizar a los
linfocitos T a la muerte celular
inducida por Fas ligando, al

36. 11- Expresan proteinas reguladoras
del complemento (factor H, CD46,
C4bp,CD55, CD59) o proteinas que
las fijan (sialoproteina del hueso o
osteopontina)
Escape de la acción del sistema de
complemento.
Los tumores. sólidos pueden
expresar proteínas reguladoras
de la activación del
complemento asociadas a sus
membranas (mCRP).
La presencia de pequeñas
cantidades de mCRP en el suero
de pacientes o en el estroma
tumoral avalan la ídea de que
estas moléculas son liberadas
en forma soluble previniendo el
daño local de la membrana por
acción del Complemento.

37. 12-El crecimiento exponencial de las células
tumorales.
La cinética de crecimiento tumoral, puede permitir que se
llegue el tumor a hacer resistente antes de que pueda ser
detectado por el sistema inmune provocando una respuesta
eficaz. Esto se ha demostrado al comprobar que si se
implantan un pequeño número de células tumorales en un
huésped, pueden dar lugar al desarrollo de cánceres
mortales porque no son rechazadas por el sistema inmune,
mientras que implantes más grandes del mismo tumor son
rápidamente rechazados.
La explicación de este fenómeno es que pequeñas dosis de
antígenos tumorales no llegan desencadenar respuesta y
una vez que la dosis es la suficiente como para alertar al
sistema inmune, el tumor ya ha desarrollado mecanismos
de resistencia como mutaciones en los genes que codifican
los antígenos que disminuyen la probabilidad de que sean
reconocidos.

38. Mecanismos de escape tumoral que involucran a NKG2D y sus ligandos: Se muestran los tres mecanismos de
escape que involucran a NKG2D descriptos hasta el momento: MICA es clivada de la superficie de ciertos tumor
es por mtaloproteasas( MPs) y junto con el TFG-ß(secretado por el tumor y/ o por células Treg) induce una
disminución en la expresión de NKG2D en linfocit os T CD8+ y en células NK. Los tumor es que expresan bajos
niv eles de NKG2DL son entonces deficientemente reconocidos por las células citotóxicas que además muestran
baja expresión de NKG2D. Además, Fas soluble secretado por una población de células NKG2D+ CD4+
supresoras induce la expansión autócrina de esta población e induce el arresto del ciclo celular de células CD4+
13- Mecanismos de escape que involucran al sistema N KG2 D-N KG2 DL

39. DESARROLLO DE INMUNOTERAPIA EN CÁNCER

41. INESPECÍFICAS
.BCG (Bacillus Calmette-Guerin)
Micobacteria - melanoma, carcinoma de vejiga
.Corynebacterium parvum (C. parvum)
.Muramil dipeptidasa

42. INMUNOTERAPIA INESPECIFICA

43. INMUNOTERAPIA ACTIVA ESPECÍFICA:
VACUNAS

44. INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER
INMUNOTERAPIA ACTIVA ESPECÍFICA: VACUNAS
Células
alogenicas
(1) V. de célula tumoral
Células autólogas
Proteinas
recombinantes
(2) V. de Ag Tumorales
Proteinas
purificadas
(3) V. de Péptidos Peptidos
(4) Vacuna de Células Dendríticas
o péptidos sintéticos
o lisado de células tumorales
o células apoptóticas
o fusión célula tumoral/Cdes
Es la induccion de inmunidad a traves
de celulas tumorales intactas ,Ag
tumorales especificos e
inmunoestimuladores generales

48. INMUNOTERAPIA ACTIVA ESPECÍFICA

49. TERAPIA GÉNICA

50. VACUNAS RECOMBINANTES
Un microorganismo inofensivo actúa como
vector de genes de antígenos de
patógenos.El genoma del virus de la
vaccinia permite introducir varios genes
de antígenos.
VACUNAS CON ÁCIDOS NUCLEICOS
Vacunas constituidas por piezas
circulares
pequeñas de ADN bacteriano, es decir,
plásmidos, que han sido diseñados
genéticamente para producir una o
dos
proteínas específicas de un
microorganismo.
Se han denominado la Tercera
Generación de Vacunas
Ventajas: inducen respuesta de
células T citotóxicas protectoras, así
como células Th e inmunidad humoral
Se inyectan directamente en el
músculo
por medio de una “pistola
genética”que
usa gas presurizado.

51. VACUNAS EN CÁNCER
1ª Generación
Líneas celulares tumorales
Células tumorales autólogas
Vacunas de antígenos
purificados
Vacunas de células dendríticas
2ª Generación
Células genéticamente
modificadas
Vacunas recombinantes
Vacuna de células autólogas
Obtención de
células tumorale
Preparación de la
vacuna
Vacuna de líneas
celulares
Vacunas de células dendríticas
Obtención de
células
mononuclead
as
Generacion de
CD
C
D
CD
pulsadas
Pulsado con
Ag relevantes
Administracio
n a los
pacientes
Los genes se
expresan en
células de
músculo
esquelético o en
adipocitos donde
facilitan la
respuesta inmune
Preparación de la
vacuna
Inserción de genes en
vectores
Vacunas de
DNA

52. INMUNOTERAPIA ADOPTIVA
1. Células asesinas activadas por
linfocinas(LAK): PBL + alta dosis de IL-2
NK LAK
2. Linfocitos infiltrantes del tumor (TIL):
Dentro y alrededor de tumores sólidos
NK y LTc activados

54. INMUNOTERAPIA PASIVA CELULAR
INMUNOTERAPIA CON MABS
Efectos
Citotoxicidad celular dependiente
de Ac.(CCDA)
Citólisis mediada por
Complemento
(CDC)
Inducción de Apoptosis
Bloqueo de receptores de
crecimiento

57. CÉLULAS T CON CAR

59. INMUNOTERAPIA PASIVA CON ANTICUERPOS

60. ACS ANTIMODULADORES: ANTI-CTLA4,PD-1

61. ESTRATEGIAS PARA MANTENER LT ACTIVADOS