1. El proceso de transformación tumoral implica la alteración de genes reguladores que escapan a los controles de diferenciación y apoptosis celular, permitiendo la supervivencia de células anormales inmortalizadas. 2. El sistema inmune reconoce y destruye células tumorales inmunogénicas a través de mecanismos efectores como los linfocitos T citotóxicos, pero las células tumorales pueden evadir esta vigilancia a través de procesos de escape inmunológico. 3. El tratamiento con agentes que bloquean
2. Neoformación tisular caracterizada por
PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA,
INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos
de control normal.
Muestra falta parcial o total de organización
estructural y coordinación funcional, careciendo de
cualquier finalidad.
Neoplasia o Tumor
3. Factores etiológicos
FISICOS
• Radiaciones: - rayos UV
- radiación ionizante (rayos X, radiación atómica)
QUIMICOS:
• Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco
• Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos
• Carcinógenos naturales: micotoxinas
• Nitrosaminas y amidas: conservantes
• Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo
6. ¨ Las células tumorales expresan genes que no
son expresados en similar cantidad por las
células normales
Algunas células tumorales expresan genes
alterados. Los péptidos resultantes de la
expresión de dichos genes pueden ser
reconocidos por linfocitos T
6
7. Características de la célula tumoral
Autosuficiencia en las señales de crecimiento
Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de
crecimiento
Potencial replicativo ilimitado
Morfología nuclear anormal
Pérdida de la función específica
Pérdida de la polaridad
Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad)
Ganancia de Ag
Capacidad de invadir y metastatizar
8. Proteínas anormales de
superficie: producto de los
oncogenes mutados y de los
genes supresores tumorales
Ag relacionados
con virus
Ag de diferenciación
especíiicos del tipo
celular
Ag específicos del
tejido propio
sobreexpresadas
Glicolípidos y
glucoproteínas de
sup. celular alterada:
Ag del grupo
sanguíneo
Ag oncofetales (Ag
carcinoembrionario)
Antígenos tumorales
9. Regresiones espontáneas de tumores indican
que el sistema inmune puede frenar su
desarrollo
William B. Coley (1886) describió la regresión
de tumores mediante inmunoterapia
Paul Ehrlich (1908) propuso la existencia de
antígenos tumorales, específicos de tumor,
capaces de generar una respuesta inmune
contra el tumor.
Propuso usar los anticuerpos como flechas
envenenadas, 9
10. El sistema inmune está en alerta permanente
para destruir las células neoplásicas
Los tumores, serían el resultado de un
fracaso producido en este mecanismo de
vigilancia.
Cuando se detecta un tumor de un cm3
tiene 1.000.000.000 de células.
10
11. Compresión de:
1. El proceso de transformación tumoral
2. de sus interacciones con el organismo
huésped
3. De las interacciones del sistema inmune con
las células neoplásicas
4. Mecanismos de escape tumoral
5. Avances en diagnóstico y tratamiento
11
12. Inmunovigilancia
Mecanismo inmune de reconocimiento y
destrucción de células tumorales antes de su
crecimiento y multiplicación incontrolada y
consecuente desarrollo de neoplasia
Escape inmunológico
Proceso de evasión por el cual las células
tumorales eluden la vigilancia inmunológica.
14. Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida
El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte
celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+
citotóxicos
APOPTOSIS
APOPTOSIS
FasL Fas
CMH
clase I
TCR
Perforina
Granzima
Receptor para
Granzimas
Célula
tumoral
LT CD8+
citotóxico
Caspasa 8
activa
TRAIL
R TRAIL
Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos
en el contexto de moléculas MHC I
15. Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida
Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular
programada por LT CD8+ citotóxicos.
16. Procesos implicados
d Incapacidad defensiva frente al crecimiento de la neoplasia
puede ser
› primaria (previa a la transformación tumoral)
› secundaria (inducida por el tumor).
Selección de los clones con menor o nula inmunogenicidad
(expresión de antígenos tumorales) que determina que las
células del sistema inmune son incapaces de responder
agresivamente.
16
17. ¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan
de la destrucción del sistema inmune?
Pérdida o expresión reducida de
moléculas MHC
Inhibición o defectos de la
maquinaria de
procesamiento y transporte
de péptidos
Ausencia de moléculas co-estimulatorias
Producción de
factores
inmunosupresores
(TGF-β, IL-10)
Inducción de
apoptosis de
linfocitos T activados
Célula
tumoral
LT CD8+ citotóxico
Escape Inmunológico
Expresión de moléculas
protectoras: HLA-G
Enmascaramiento antigénico:
los Ag de la superficie celular pueden
estar escondidos o enmascarados por
moléculas del glucocáliz
18. 18
1.
1. Alteración de genes reguladores
Alteración de genes reguladores
de envejecimiento y apoptosis.
de envejecimiento y apoptosis.
(Supresores de tumor)
(Supresores de tumor)
2.
2. Acumulación de alteraciones en
Acumulación de alteraciones en
genes reguladores del crecimiento.
genes reguladores del crecimiento.
Escape a los controles de diferenciación y suicidio celular
Escape a los controles de diferenciación y suicidio celular
Acumulación progresiva de alteraciones no provoca suicidio
Acumulación progresiva de alteraciones no provoca suicidio
Supervivencia de células anormales inmortalizadas
Supervivencia de células anormales inmortalizadas.
.
Aumento de su
Aumento de su
Capacidad proliferativa
Capacidad proliferativa
Procesos implicados
Procesos implicados Consecuencias
Consecuencias
19. 19
3. Reconocimiento como entidad
extraña en crecimiento
y respuesta inmune efectora
destrucción células tumorales
inmunogénicas.
4. Perdida de los mecanismos
de dependencia de factores de crecimiento
tisulares y adquisición de la posibilidad
de migrar y crecer en diversos tejidos.
Aumento de su
capacidad proliferativa
Malignización, metástasis
Selección de variantes
no inmunogénicas o resistentes
a la respuesta inmune
Procesos implicados Consecuencias
20. Causa de
neoplasia:
Factores qcos,
virus
oncógenicos
Célula normal
Daño al ADN
Reparación del ADN adecuada
Fallo en la
reparación del ADN
Mutaciones en el
genoma de las células
somáticas
Proliferación celular no
regulada
Apoptosis disminuida
Expansión clonal
Progresión del tumor
Invasión y metástasis
Escape Inmune Mutaciones adicionales
Esquema simplificado
de la base molecular
del cancer
Activación de oncogenes promotores del
crecimiento
Inactivación de genes supresores tumorales
Alteración de genes que regulan la
apoptosis
21. 21
VIRUS TUMOR
VIRUS TUMOR COFACTORES CONOCIDOS
COFACTORES CONOCIDOS
Retrovirus
Retrovirus (RNA)
(RNA)
HTLV-1
HTLV-1
HTLV-2
HTLV-2
Linfoma T del adulto
Linfoma T del adulto
Tricoleucemia
Tricoleucemia
??
??
??
??
Herpes virus
Herpes virus (DNA)
(DNA)
VEB
VEB
Virus del Sarcoma de
Virus del Sarcoma de
Kaposi
Kaposi
Linfoma Burkitt
Linfoma Burkitt
Carcinoma nasofaríngeo
Carcinoma nasofaríngeo
Linfoma inmunoblástico
Linfoma inmunoblástico
Sarcoma de Kaposi
Sarcoma de Kaposi
Paludismo
Paludismo
Nitrosoureas
Nitrosoureas
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencia facilita
Inmunodeficiencia facilita
carácter sistémico
carácter sistémico
Papilomavirus
Papilomavirus (DNA)
(DNA)
HPV 16,18,33,39
HPV 16,18,33,39
HPV 5,8,17
HPV 5,8,17
Carcinomas
Carcinomas
anogenitales
anogenitales
Tumores del tracto
Tumores del tracto
respiratorio superior
respiratorio superior
Carcinomas cutáneos
Carcinomas cutáneos
Tabaco, anticonceptivos orales
Tabaco, anticonceptivos orales
Factores genéticos, sol
Factores genéticos, sol
Hepadnavirus
Hepadnavirus (DNA)
(DNA)
VHB
VHB Hepatocarcinoma
Hepatocarcinoma Aflatoxina, alcohol, tabaco
Aflatoxina, alcohol, tabaco
22. 22
TEJIDO DE ORIGEN TUMOR ANTIGENOS
Linfocitos B Leucemias y linfomas de células
B
CD10 (CALLA o antígeno de leucemia
linfoblástica aguda común)
Inmunoglobulina
CD19,CD20.
Linfocitos T Leucemias y linfomas de células
T
Receptor de IL-2 (cadenaα)
Receptor de células T
CD45R
CD4/CD8
Próstata Cáncer de próstata Antígeno prostato-específico
Fosfatasa ácida prostática
Cresta neural Melanoma S-100
Células
epiteliales
Carcinomas Citoqueratinas
23. El crecimiento tumoral puede producirse por una
deficiencia funcional sistema inmune.
La inducción de células T supresoras específicas,
desarrollo de una tolerancia inmunológica a las
células tumorales.
Tumor puede secretar de citocinas con actividad
inhibidora como el TGF-β y prostaglandinas.
Tratamiento con Anti-TGFβ produce regresión de tumores
en animales
23