The document discusses the use of images and partial works from other sources for educational purposes only in a classroom presentation. It states that all images presented are included as necessary citations to illustrate the explanations in this class. The author invokes article 32 of the current Intellectual Property Law regarding the partial use of other works such as images, graphics or other material contained in the slides.

1. Dado el carácter y la finalidad exclusivamente docente y
eminentemente ilustrativa de las explicaciones en la clase de esta
presentación, el autor se acoge al artículo 32 de la Ley de la
propiedad intelectual vigente respecto al uso parcial de obras
ajnas com imágenes, gráficos u otro material contenidas en las
distintas diapositivas.
Todas las imágenes presentadas se incluyen como citas
necesarias para ilustrar las explicaciones de esta clase.

2. XIV Jornada de Professorat de
Biologia del Batxillerat
<< Immunoteràpia:
“conduint” els limfòcits T més
enllà del càncer (... CARTs) >>
Dr Manel Juan
Secció d’Immunoteràpia Servei d’Immunologia
Hospital Clínic de Barcelona / H Sant Joan de Déu /BST
Divendres 3 Maig de 2019 (12:45)
Aula Magna – Facultat Biologia

3. Malalties Immunomediades
Al·lèrgia
Autoimmunitat
Immunodeficiència

4. 4
Varietat d’ Immunoteràpies
Grup Exemples d’ aplicacions
1.- Immunopotenciacló activa
(Vacunes “clàssiques”).
- Verola
- Tètanus - CÀNCER
2.- Inmunoterapia de la alergia
(“vacunas” de las alergias)
- Al·lèrgia al verí de vespa
3.- Transferència passiva d’ Igs
(infusió d’Ig o anticossos)
- IDP humoral
- PTI (i altres malaties. autoimm)
4.- TPH. - Leucemia/linfoma
- IDP celulares
5.- Fàrmacs immunosupresors. - AR
- Rechazo en el trasplante
6.- “Citocinteràpia” - IL-2
- Interferó-alfa
- G-CSF
- IL-1RA
7.- “AcMoteràpia” - Anti-CD3
- Anti-EGFR
- Anti-TNFs
- anti-IgE
8.- IMMUNOTER CEL·LULAR - Melanoma, Càncer de Colon
- EII
9.- Teràpia Gènica. - SCID
- EGC

5. Sistema Immunitari
• Intern (ja el tenim).
• Continuament
efectiu (de les
infeccions als
tumors).
• Específic
5
CIRURGIA
RADIOTERÀPIA
QUIMIOTERÀPIA
Immunoteràpia

6. 6

7. 7

8. 8
Killer T cell attacking cancer.mp4

9. ANTI-TUMOR TREATMENT
RADIOTHERAPY
CHEMOTHERAPY
SURGERY
CANCER PATIENTS
IMMUNOTHERAPHY

10. 10
Dr. Joaquim Bellmunt
07/01/2014
LE MONDE 03.06.2014

11. 11

12. 12
Assatjos Clínics “Cancer Immunotherapy” = 1052
www.clinicaltrials.org
Octubre 2018

13. 13
Concepte d’Immunovigilància anti-tumoral
Fa més de 100 años, William B. Coley (cirurgià de New York;
1862-1936) en l’inici de la seva carrera observà regresions
en pacients amb càncers quan hi havia una infecció del
tumor.
Més tard (1891), començà a emprar extractes bacterians
injectats dins del tumor com a tractament anti-tumoral:
• Inyecta a un pacient amb un càncer de mal pronòstic, Strep pyogenes,
directament en el tumor, repentint-ho durant mesos, disminuint el tumor i fent
que el pacient sobrevivisqués 8 anys (el paciente tenia setmanes d’esperànça de
vida).
• Posteriorment usa una barreja de bacteris morts[Streptococcus pyogenes +
Serratia marcescens + endotoxines] (Toxina de Coley) que en teixit tou li va
permetre obtenir una taxa de respostes del 10% (resultats molt variables amb
importants efectes secundaris).
http://www.cancerresearch.org

14. El càncer, un “fracàs” en la
immunovigilància.
Célula Tumoral:
Moléculas “nuevas”
Sistema immunitari:
Elements efectors
Esquema del autor

15. 15
Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle
Chen DS & Mellman I. Immunity. 2013 Vol. 39, Issue 1

16. 16
La clave de la R.I.:
los Antígenos Tumorales
Antígeno tumoral (TA) = Molécula o parte de molécula de
un tumor capaz de ser reconocida específicamente por el sistema
immune del huésped.
Tipos de TA; según su patrón de expresión:
• TSA: Tumor-Specific Antigens -> sólo presentes en las células del
tumor.
• TAA: Tumor-Associated Antigens -> presentes en algunos tumores
pero también en células normales.
Como se estudiaron trasplantando tumores también se conocen como:
TSTA (= TSA): Tumor-Specific Transplantation Antigens
TATA (= TAA): Tumor-Associated Transplantation Antigens

17. “Mutanomas”
17

18. 1818
Mecanismos de respuesta anti-tumoral
• Anticuerpos -> baja eficacia
• Linf T Citotóxicos.
• Células NK - ADCC.
• Citocinas Antineoplásticas (??)

19. 19
“Retoques” más recientes
“Bloqueando los bloqueos”: vías CTLA-4 o PD1.
Ribas A. N Engl J Med 2012

20. Nobel Prize 2018
20
Tasuku HonjoJames P. Allison

21. 21
+ -
Marta Compte Grau, Antoni Ribas y Laura Sanz Alcober
Capítulo 3. Monografías SEI – Elsevier. “Anticuerpos monoclonales:
realidades y perspectivas en el tratamiento del cáncer”

22. 22
Imagen de Riether C et al.
SMW 2013; 143:w13734

23. 23
Ensayos Clínicos “Cancer Cell Immunotherapy” = 1366
www.clinicaltrials.org
Abril 2017

24. 24
CELL CANCER IMMUNOTHERAPY
TILs CARTsDCs
Knowledge + Infrastructures (Clean Rooms) + Rules/Quality
Figure made by author
NK
TA
Vacci
nes
TcR
SCT /
DLIs
Allo-
recognit
ion

25. immature DC
• Disease associated antigens
• Maturation/Tolerogenic stimuli
monocytes
Mature or tolerogenic DCs
IL-4
GM-CSF
PBMCs
(leukapheresis)
II. DC-based therapy
IL-4
GM-CSF
Ex-vivo DC isolation

26. 26
Ensayos Clínicos “Dendritic cell cancer vaccine” = 364
www.clinicaltrials.org
Abril de 2017

27. Immunology Service - CDB
Cancer Immunotherapy (Dr. R Vilella):
Since 1998: Melanoma Vaccine
Since 2004: DCs to Melanoma
Since 2010: DCs to Colon Cancer
• Metastatic melanoma patients (III & IV stage)
IIIa IIIb IIIc IV
n 10 21 12 11
Supervivencia
5 anys
Supervivencia
esperada 5 anys
Estadio
78
66 52 27 12
453970

28. Tumor infiltrating Lymphocytes (TILs) :
más de 20 años de esfuerzos de
Steven A Rosenberg (NIH)
Imágenes NCI

29. From TILs to CARTs

30. Otros ensayos clínicos
Melanoma metastásico:
MD Anderson Cancer Center: Fase II 47% respuesta objetiva
Sheba Cancer Center: Fase II 50% respuesta objetiva
Multicentro (3) Europa: Fase III en marxa 40% respuesta objetiv
Eficacia tumoral - Reconocimiento del tumor por parte de los linfocitos
• Especificidad de expresión en el tumor
• Grado de expresión del antígeno y del MHC
• La heterogeneidad de la expresión en las
células tumorales
• La inmunogenicidad y la afinidad natural del
epítopo

31. 31
Linfocito Citotóxico

32. Citotoxicidad T : Reconocimiento de TA … y más
AgTcR
1
3
2
HLA

33. Citotoxicidad T:
Algo más que un reconocimiento del TcR
AgTcR
1
3
2
HLA

34. Citotoxicidad T:
Algo más que un reconocimiento del TcR
AgTcR
1
3
2
HLA
Citotoxicidad
Proliferación/
Citocinas
Supervivencia

35. Cèl·lula Tumoral
2.- Proliferació /
Producció de Citocines
3.- Supervivència
Limfòcit T
Citotòxic
"Figura de creación propia".

36. 36
CELL CANCER IMMUNOTHERAPY
TILs
CARTs
&
CELLbots
(engineered
T-cells)
DCs
Knowledge + Infrastructures (Clean Rooms) + Rules/Quality
Esquema del autor
NK
TA
Vacci
nes
TcR
TPH
/ DILs
Allo-
recognit
ion

37. Ag receptors for cytotoxic lymphocytes
Humphries C, Nature 504, S13-S15 2013

38. CAR = Chimeric Antigen Receptor
Sònia Guedán Carrió & Anna Boronat Barado
Chapter 6. Monografías SEI – Elsevier. “Inmunoterapia antitumoral con
linfocitos genéticamente modificados (CAR): una realidad con futuro”
Antibody TcR Complex
1ª description “T-bodies” by
Prof Zelig Eshhar (1995),
Weizmann Institute of Science, Israel.

39. Tumor cell
(B-lymphocyte or
Leukemia/lymphoma)
TSA
(CD19)
2.- Proliferation / Cytokine
3.- Survival
1st signal
2n & 3rd signal
Cytotoxic T-cell
scFv
(anti-CD19)
CD3ζ
CD137 (4-1BB)
CD8hinge & TM

40. Basado en: Sònia Guedán Carrió y Anna Boronat Barado
Capítulo 6. Monografías SEI – Elsevier. “Inmunoterapia antitumoral con
linfocitos genéticamente modificados (CAR): una realidad con futuro”
40
CAR evolution
Cytotoxicity
1G
Cytotoxicity
Proliferation/ cytokine production
2G
Survival
3G
Classic CARs Current CARs Prototype CARs
Casucci & Bondanza (2011). J Cancer 2011; 2:378-382

41. 41
CAR evolution
TRUCKs
T cells Redirected for
Universal Cytokine Killing
4G
(armored CARs)

42. CARs: 4th GENERATION (II)
DUAL CARsCOMBINATED
THERAPY (MoAb) ARMORED
CARs
iCARs
UCAR

43. 43
CART19 : August 2011, the “seminal” paper
The new engl and jour nal of medicine
Brief Report
Chimeric Antigen Receptor–Modified
T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia
David L. Porter, M.D., Bruce L. Levine, Ph.D., Michael Kalos, Ph.D.,
Adam Bagg, M.D., and Carl H. June, M.D.
Summary
We designed a lentiviral vector expressing a chimeric antigen receptor with speci-
ficity for the B-cell antigen CD19, coupled with CD137 (a costimulatory receptor in
T cells [4-1BB]) and CD3-zeta (a signal-transduction component of the T-cell antigen
receptor) signaling domains. A low dose (approximately 1.5×105 cells per kilogram
of body weight) of autologous chimeric antigen receptor–modified T cells reinfused
n engl j med 365;8 nejm.org august 25, 2011
h inclusion of the CD3-zeta chain alone.5,6
ncers, tumor-specific antigens for targeting are not well d
sms, CD19 is an attractive target. Expression of CD19 i
alignant B cells and B-cell precursors.7 We have initiated
ent with autologous T cells expressing an anti-CD19 ch
T19); three patients have been treated. Here we report on
ical effects of in vivo T-cell treatment with chimeric ant
patients, who had advanced, p53-deficient CLL.
The New England Journal of Medicin
.org at CRAI UNIVERSITAT DE BARCELONA on April 13, 2012.

44. CD8a
(bisagra+
transmembrana)
scFv = Reconocimiento del AntígenoTumoral
CD137 / 4-1BB = 2ª señal / 3ª señal
(domininio de señalización)
CD3ζ = 1a señal
(Domino de señalización)
CAR de 2ª generación
VH
VL
44

45. 45
Leucemia
linfoblastica
Aguda (LLA)
Leucemia
linfática crónica
(LLC)
Linfoma No-
hodgkiniano
(LNH)

46. CLL
46

47. CD19: una diana tumoral ideal
47
From Tedder TF (2009). Nature Reviews Rheumatology 5, 572-577

48. CARTs erradication when all the tumoral cells were eliminated.
Patient
Lymphocytes
Leukoapheresis
Monitoring
CART infusion
(Post-conditioning)
Cryopreservation
T-cell CAR+ anti-tumor
Cell expansion
T-cell expansion CD3 +
CD28
Global process for CART therapies
Transduction of
lymphoc with CAR
Viral Vector

49. 49
FULL OF LIFE William Ludwig, 66, in his RV parked at his home in New Jersey

50. 50
*

51. 51
https://clinicaltrials.gov
May 19, 2017

52. Pilot study of administration of autologous T cells
from peripheral blood expanded and transduced with
a lentivirus to express a chimeric antigen receptor
anti-CD19 (A3B1) conjugated with the coestimulatory
molecules 4-1BB y CD3z for patients with leukemia ot
lymphoma CD19+ resistent or refractary to the
treatment
CODE : CART19-BE-01
CODE EudraCT: 2016-002972-29
AEMPS 16/05/2017 (ref: MUH/CLIN/EC) NCT03144583

53. 1. Acute lymphoblastic leukemia adult/pediatric
2. Chronic lymphoid leukemia
3. Follicular lymphoma
4. Mantle cell lymphoma
5. Diffuse large B cell lymphoma
CD19+ B-cell Lymphoproliferative Syndrome
Inclusion Criteria

54. Servicios GMP a HCB - UB
CD
B
Salas
Blancas

55. Hospital Sant Joan de Déu .
HOSPITAL
CLINIC
(IDIBAPS, UB)
Who is involved in ARI-0001 / CART19-BCN?
(>137 professionals)
Cellular
coordination /
Immunology
(Dr. M. Juan,
J Yagüe…)
Clinical
coordination /
Hematology
(Dr. J. Delgado,
A. Urbano, …)
Clinical Labs: Pathology,
Microbiology… (Dr. A
Martínez, J Vila, MA
Marco, JL Bedini,,…)
Apheresis / H&H
(Dr. J Cid, P Marin,
M Lozano, …)
Adv Therapy
(Dr. J. Tabera,
E. Trias, …
Dr. JM Canals, …)
CEIC
(Dr. S. Varea, …)
IDIBAPS, FCRB, …
Drug Area
(Dr. D. Soy, G Calvo,
…), Radiology, …
Pediatric
Hemathology
(Dr. S. Rives, …)
Experimental
Estabulari (Dr.
Elisenda Coll
JM Marimon)
UCI
(Dr JM Nicolas,
P Castro…)
Experimental
IJC (Dr. Pablo
Menéndez, …)
Oncology, (Dr A Prat, …),
Neurology (Dr. F. Graus,),
Infectious (Dr. A Moreno,
…)
BST
(Dr. L Puig,
E. Garcia,
S Querol …)
Dr. Aurea Mira,
Dr. Elias Campo
Dr. Josep Maria
Campistol,
Dr. Ant Castells
Dr. Manel del Castillo, Miquel Pons, Jaume Perez-Pallerols, ...
IDIBAPS
(Dr. P. Pérez-G,
V Rodriguez, …
…)

56. Hospital Sant Joan de Déu .
HOSPITAL
CLINIC
(IDIBAPS, UB)
Who is involved in ARI-0001 / CART19-BCN?
(>137 professionals)
Cellular
coordination /
Immunology
(Dr. M. Juan,
J Yagüe…)
Clinical
coordination /
Hematology
(Dr. J. Delgado,
A. Urbano, …)
Clinical Labs: Pathology,
Microbiology… (Dr. A
Martínez, J Vila, MA
Marco, JL Bedini,,…)
Apheresis / H&H
(Dr. J Cid, P Marin,
M Lozano, …)
Adv Therapy
(Dr. J. Tabera,
E. Trias, …
Dr. JM Canals, …)
CEIC
(Dr. S. Varea, …)
IDIBAPS, FCRB, …
Drug Area
(Dr. D. Soy, G Calvo,
…), Radiology, …
Pediatric
Hemathology
(Dr. S. Rives, …)
Experimental
Estabulari (Dr.
Elisenda Coll
JM Marimon)
UCI
(Dr JM Nicolas,
P Castro…)
Experimental
IJC (Dr. Pablo
Menéndez, …)
Oncology, (Dr A Prat, …),
Neurology (Dr. F. Graus,),
Infectious (Dr. A Moreno,
…)
BST
(Dr. L Puig,
E. Garcia,
S Querol …)
Dr. Aurea Mira,
Dr. Elias Campo
Dr. Josep Maria
Campistol,
Dr. Ant Castells
Dr. Manel del Castillo, Miquel Pons, Jaume Perez-Pallerols, ...
IDIBAPS
(Dr. P. Pérez-G,
V Rodriguez, …
…)

57. 57
“Main” Acknowledgements
“Hospital Clínic-IDIBAPS et al.”
Experimental & Clean Rooms:
Dr. Anna Boronat
Dr. Maria Castellà
Dr. Miguel Caballero
Berta Marzal, Carolina Vera
Daniel Segura, Cinta Altadill
E Azucena González
Dr. Daniel Benitez
Dr. Jordi Yagüe
Dr. Jaime Tabera, Dr. Anna Vilarrodona
Dr. Esteve Trias
Patients & Organization:
Dr. Julio Delgado
Dr. Susana Rives (HSJD)
Dr. Álvaro Urbano, Dr. Jordi Esteve
Dr Montse Torrebadell (HSJD)
Dr. Josep M Canals, Dr. Raquel
Martín …
Hospital direction (Dr. Aurea Mira, Dr.
Elias Campo, Dr. Josep M Campistol,
Dr. Antoni Castells).

58. 58
Acknowledgements
Catalunya / España:
Dr. Sònia Guedán (IDIBELL)
Dr. Ramon Alemany (IDIBELL)
Dr. Jordi Barquinero (VHIR)
Dr. Miquel Chillón (CBTEG)
Dr. Javier Briones (HSP)
Dr. Juan Antonio Bueren (CIEMAT)
Dr. Luis M. Álvarez-Vallina (DK)
Dr. África González (UV)
Dr Josep M Ribera (ICO)
Dr. Lluis Puig (BST)
Dr. Javier Briones (IJC)
… … …
USA:
Dr. Carl H June (UPenn)
Dr. Michael Kalos (UPenn)
Dr. Bruce Levine (Upenn)
Dr. David Porter (Upenn)
Dr. Adam Bagg (UPenn)
Dr. Barry D. Fuchs (Upenn)
Dr. Steven Grupp (CHOP)
Dr. Antoni Ribas (UCLA)
Dr. Steven A. Rosenberg (NIH)
Dr. Chad & Harlan Robinn
(Adaptative Biotech)

59. 59

60. 60

61. 61

62. 62