1. INMUNIDAD FRENTE
A TUMORES
Carrera de especialización para
farmacéuticos
Módulo: Inmunología
Dra. Daniela L. Papademetrio
2015

2. Índice
1- Introducción.…………………………………………………………………………………1
1.1- Hitos históricos.……………………………………………………………………………2
2- Teoría de la Inmunoedición de los tumores……………………………………………...3
2.1- Eliminación………………………………………………………………………………...4
2.2- Equilibrio…………………………………………………………………………………. 4
2.3- Escape……………………………………………………………………………………..4
3- Resumen.……………………………………………………………………………………5
Bibliografía.......................................................................................................................5

3. 1
1- Introducción
El cáncer, junto con los accidentes y las enfermedades cardiovasculares,
constituye una de las principales causas de muerte en el mundo occidental. Tal como
se concibe actualmente, el cáncer es un conjunto de enfermedades capaces de
afectar distintos órganos, caracterizado principalmente por presentar una importante
desregulación de las funciones celulares. Estas patologías son extremadamente
heterogéneas y muy complejas tal es así que se han descripto cerca de 200
variedades de cánceres con propiedades particulares y tratamientos muy diferentes.
Los tres tipos principales son: carcinomas, sarcomas y leucemias-linfomas.
Actualmente, Argentina presenta una incidencia de cáncer media – alta (172,3
– 242,9 casos cada 100000 habitantes); de acuerdo a las estimas realizadas por la
IARC (International Agency for Research in Cancer) para el año 2012. Estas cifras se
correlacionan con más de 100.000 casos nuevos de cáncer en ambos sexos por año,
con porcentajes similares tanto en hombres como en mujeres. Teniendo en cuenta
estas estadísticas, la IARC ha estimado para nuestro país una incidencia de 217 casos
nuevos por año cada 100.000 habitantes, sin discriminar por sexo (en base a los datos
de Globocan 2012. Argentina, enero 2014). El cáncer es la segunda causa de muerte
por enfermedades no trasmisibles (ENT) a nivel mundial. En Argentina, las ENT son
responsables de más del 60% del total de las defunciones que se producen
anualmente en el país, de las cuales el 20% se debe a patologías oncológicas. La
patología oncológica de mayor incidencia en mujeres es el cáncer de mamá mientras
que para los hombres, el más predominante es el cáncer de próstata. Sin embargo
estas patologías no son las responsables de los mayores casos de muerte. Es el
cáncer de pulmón el que presenta mayor tasa de muerte en nuestro país.
Es conocido el uso de la quimio y radio terapia para el tratamiento de diversos
tumores, sin embargo es importante destacar al sistema inmune, como la primera
defensa puesta en marcha ante la aparición de un tumor, incluso, cuando clínicamente
no sea detectable. Así como el sistema inmune puede mediar la erradicación de un
agente patógeno, como bacterias, virus y parásitos, también puede suprimir el
crecimiento tumoral y prevenir el establecimiento de metástasis.

4. 2
1.1- Hitos históricos
En 1909 Paul Ehrlich propuso por primera vez la idea de que el sistema inmune
podía protegernos frente al cáncer. Sin embargo, debido a la falta de herramientas
inmunológicas y de conocimientos generales, esta hipótesis no pudo comprobarse
hasta 1950, cuando Mac Farlane Burnet y Lewis Thomas retomando estos conceptos
introdujeron la idea de la inmunovigilancia. De acuerdo con esta hipótesis, e sistema
inmune es capaz de detectar y eliminar células transformadas antes de que puedan
crecer e invadir nuestros tejidos. Si bien las primeras evidencias fueron muy
contundentes, los resultados fueron desalentadores cuando esta hipótesis se probó
formalmente en ratones atímicos (nude).
La exposición de estos ratones inmunodeprimidos al carcinógeno metilcolantreno di
lugar al crecimiento de tumores con una frecuencia similar a la observada en ratones
normales. Estos resultados condujeron al abandono de la hipótesis de la
inmunovigilancia durante varios años. Lo que en ese momento estos investigadores
desconocían era que los ratones nude no padecen una inmunodeficiencia completa
sino que tienen células NK y algunas poblaciones funcionales de células T, de
desarrollo extratímico.
Alrededor de 1998 la hipótesis de la inmunovigilancia cobró renovado interés
con la publicación de una serie de estudios que demostraron la participación clave del
IFF- y las células T en la supresión del crecimiento tumoral.
Pueden encontrar más detalle sobre estos temas en el video “Leucocito T del sistema
inmunológico ataca una célula cancerígena” siguiendo el link:
(https://www.youtube.com/watch?v=dpby33p6dHE) y leyendo las siguientes
publicaciones:

5. 3
- Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8. Cancer immunoediting: from
immunosurveillance to tumor escape. Dunn GP1, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber
RD.
- Alexandroff AB, et al. Role for CD40-CD40 ligand interactions in the immune
response to solid tumours. Mol Immunol. 2000 Jun;37(9):515-26.
- Uekusa Y, et al. The development of peritumoral stroma required for IL-12 induced
tumor regression depends on the T cell/IFN-gamma-involving host-tumor interaction.
Int J Oncol. 2000 Apr;16(4):805-14.
- Wu S, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with the cellular tumor vaccines
generated by in vitro modification of tumor cells with non gene transfer approaches.
Adv Exp Med Biol. 1998;451:283-93.
Es así que a partir de los experimentos pioneros de Ehlrich realizados a
comienzo del siglo pasado, numerosas evidencias experimentales y clínicas
demostraron que el sistema inmune es fundamental para prevenir, limitar y suprimir el
crecimiento tumoral.
En la mayoría de los casos el resultado de estas interacciones determina la
aparición de variantes tumorales poco inmunogénicas, las cuales facilitan el
crecimiento tumoral al impedir el reconocimiento inmunitario. Así, la función dual del
sistema inmune, por un lado reprimiendo la aparición de células transformadas y por el
otro, promoviendo la progresión tumoral, permitió redefinir la hipótesis de la
inmunovigilancia y promover la teoría de la inmunoedición tumoral, la cual logró
conciliar las discrepancias observadas.
2- Teoría de la Inmunoedición de los tumores
El proceso de inmunoedición tumoral transcurre en tres etapas:
 Fase de Eliminación
 Fase de Equilibrio
 Fase de Escape
Sin embargo, la realidad demuestra que
los tumores crecen aun en presencia de un
sistema inmunológico funcional. Sabemos
actualmente que el sistema inmunitario
establece un diálogo dinámico entre con
el tumor que le permite modificar sus
propiedades fenotípicas y funcionales.

6. 4
2.1- Eliminación
La fase de eliminación se corresponde con el concepto original de
inmunovigilancia. En esta fase las células tumorales son efectivamente reconocidas y
eliminadas por el sistema inmune. Los protagonistas del sistema inmune son tanto de
la inmunidad innata como de la inmunidad adaptativa. Los linfocitos T CD4+
Th1, los
linfocitos Th17, los linfocitos CD8+
citotóxicos, las células NK, las células NKT, los
macrófagos y los linfocitos T son claves en la eliminación de las células
transformadas. Los linfocitos Th1, T y las células NK constituyen la mayor fuente de
IFN-, citoquina clave en el proceso de eliminación tumoral, ya sea actuando
directamente sobre la célula tumoral o activando células efectoras de la respuesta
inmune. Los mecanismos que conducen a la eliminación de las células tumorales
involucran, en primer lugar, mecanismos citotóxicos mediados por perforinas y
granzimas y por el sistema Fas ligando(CD95L)/Fas.
Las células NK son claves en la erradicación temprana de tumores merced a la
producción de IFN- y a la manifestación de su potencialidad citotóxica.
2.2- Equilibrio
Las células tumorales que no son eliminadas por el sistema inmune durante la
primera fase, proceden hacia una fase de equilibrio, en donde si bien son controladas,
no pueden ser eliminadas.
2.3- Escape
Finalmente, los tumores que ya no son susceptibles al reconocimiento y al
ataque del sistema inmune progresan hacia la fase de escape. Esta fase coincide en
general, con la aparición de manifestaciones clínicas.
Durante esta fase, los tumores despliegan múltiples mecanismos
inmunosupresores para evadir la respuesta de las células T efectoras, ya sea
La interacción permanente del sistema
inmune con los tumores durante extensos
períodos determina, por un proceso de
selección natural, que estos tumores sean
editados o modificados, lo cual deriva en
la selección de variantes tumorales poco
inmunogénicas.

7. 5
eludiendo el reconocimiento inmunitario o inhibiendo a los mecanismos inductores
efectores de la respuesta inmune antitumoral.
Los principales mecanismos de escape tumoral incluyen:
 Alteraciones en los componentes de la maquinaria de procesamiento y
presentación antigénica.
 Defectos en la señalización a través del TCR.
 Liberación de factores pro-apoptóticos o inmunosupresores.
 Activación de vías inhibitorias de señalización y reclutamiento de células T
reguladoras.
3- Resumen
Numerosas evidencias experimentales y clínicas indican que la respuesta
inmune, tanto innata como adaptativa, nos protege frente al desarrollo de tumores. El
sistema inmunitario, a través de la interacción con las propias células tumorales,
modifica el fenotipo tumoral, determinando la aparición de variantes poco
inmunogénicas que facilitan el crecimiento tumoral al impedir el reconocimiento
inmunitario. Esta función dual del sistema inmune dio lugar a la “Teoría de
inmunoedición de los tumores”.
La identificación y caracterización de nuevos mecanismos de escape tumoral
constituye uno de los desafíos más importantes para diseñar nuevas estrategias
terapéuticas y potenciar las ya existentes.
Bibliografía
· Inmunología Celular y Molecular. Abbas y col. Saunders 5ta Ed. 2005.
· Inmunología. Fundamentos. Roitt. Ed. Panamericana. 10º Ed. 2003.
· Kuby Immunology. Golsby R y col. 5 ta Ed. 2004.
· Inmunobiología. Janewey y col. Garland. 5ta Ed. 2001.