Tumores inmunologia

1. Capítulo 21
Cáncer y sistema inmunitario
KUBY
Grupo 441
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN
Facultad de Ciencias Biológicas

2. Índice
• Introducción
• Cáncer: origen y terminología
• Transformación maligna de células
• Oncogenes e inducción de cáncer
• Tumores del sistema inmunitario
• Antígenos tumorales
• Evasión del sistema inmunitario por
los tumores
• Inmunoterapia del cáncer

3. Introducción
• El cáncer es una de las
primeras causas de muerte a
nivel mundial; en 2012 se le
atribuyeron 8,2 millones de
muertes.
• En México, se registran
anualmente 68,008 muertes
a causa de cáncer.
• 60% de los tumores malignos
se detectan en etapas
avanzadas.

4. • Normalmente, hay un equilibrio constante entre células
muertas y células vivas.
• En ocasiones, aparecen células que ya no están sujetas a
los mecanismos normales de control de crecimiento,
dando lugar a clonas que, alcanzando un tamaño
considerable, producen un tumor o neoplasia.

5. Cáncer: origen y terminología
• Tumor: conjunto de células que crecen sin control y no
tienen función fisiológica.
 Está rodeado por una cápsula fibrosa
(aislado)
 No invade otros tejidos
 Generalmente no ocasiona muerte
 Crece lento
 Invade otros tejidos (metástasis)
 Puede ocasionar la muerte
 Crece de manera rápida
 También llamado “cáncer”
MalignoBenigno

6. Cáncer: origen y terminología

7. Cáncer: origen y terminología
Tumores
malignos
Médula ósea/
Sistema
inmune
Leucemias Linfomas
Tejido
endodérmico
o ectodérmico
Carcinomas
Tejido
conjuntivo
mesodérmico
Sarcomas
Hematopoyesis:
Linea mieloide o
línea linfoide
Piel, revestimiento de
órganos, glándulas internas
Hueso, grasa,
catílago

8. Carcinógenos
químicos Radiaciones
Virus
Agentes alquilantes
(bromuro de etidio,
proflavina, acridinas, etc)
Luz UV y
radiaciones
ionizantes
Virus de ADN
HPV, HBV, EBV
Virus de ARN
HTLV-1, HHV-8
¿RETROVIRUS?
Retrovirus → Transcriben ARN a ADN por medio de la RT e integran el
transcrito en el ADN del hospedador.
- Inducen cambios en las células del hospedador que culminan en
transformación maligna.
- En algunos casos, la transformación inducida por retrovirus se relaciona con
la presencia en el genoma vírico de oncogenes o “genes de cáncer”

9. • En 1971, Howard Temin sugirió que los oncogenes podrían no
ser únicos de los virus transformadores, también podrían
encontrarse en células normales, proponiendo que un virus
podría adquirir los oncogenes del genoma de una célula
afectada. Denominó a estos genes celulares protoonconges u
oncogenes celulares( c-onc) para dostinguirlos de sus
contrapartes víricas (v-onc).
• En la actualidad se ha puesto en claro que la mayoría de los
oncogenes (víricos y celulares), se derivan de genes celulares
que codifican diversas proteínas controladores del crecimiento.

10. Los genes relaciones con el cáncer tienen
muchas funciones
• En tejido normal la homeostasis es conservada por un proceso muy
regulado de la proliferación celular equilibrada por la muerte
celulares. Al existir un desequilibrio en proliferación celular o muerte
de células se desarrolla un estado canceroso.
Los genes vinculados con el cáncer se pueden clasificar en tres
categorías:
• Categoría I: Genes que inducen proliferación celular.
• Categoría II: Genes supresores tumorales, inhibidores de la
proliferación celular.
• Categoría III: Genes que regulan la muerte celular
programada

11. Inducción e inhibición de la proliferación
celular
• Los protooncogenes de una categoría y sus contrapartes oncogénicas codifican
proteínas que inducen la proliferación celular, sis, codifica una forma de factor
de crecimiento derivado de plaquetas, y fms, erbB y neu que codifican
receptores de los factores de crecimiento. La expresión inapropiada de un factor
de crecimiento o su receptor puede ocasionar proliferación descontrolada. Los
oncogenes src y abl codifican tirosincinasas y el oncogén ras codifica una
proteína de GTP. La hiperactividad de cualesquiera puede causar proliferación
descontrolada.
• Los genes relacionados con el cáncer de una segunda categoría, denominados
genes supresores tumorales o antiocongenes codifican proteínas que inhiben la
proliferación celular excesiva. El prototipo de los oncogenes de esta categoría es
Rb, el gen de retinoblastoma.

12. • El retinoblastoma hereditario es un cáncer raro de la
infancia en el que se desarrollan tumores a partir de
células nerviosas precursoras localizadas en la retina
inmadura.
• Es probable que la anormalidad genética individual más
frecuente de cáncer humano sea la mutación de p53 que
descodifica una fosfoproteína nuclear.

13. Regulación de la muerte celular programada.
• Los genes relacionados con el cáncer de la tercer categoría regulan la
muerte celular programada, codificando proteínas que bloquean la
apoptosis o la inducen, se incluye bcl-2, gen contra la apoptosis. Tiene
un papel relevante en la regulación de la supervivencia de células B y
T seleccionadas durante la maduración.

14. Los protooncogenes pueden convertirse en
oncogenes
• En 1972, R.J. Huenber y G. J. Todaro sugirieron que las mutaciones o los
reordenamientos genéticos de protooncogenes por carcinógenos o virus
podrían alterar la función normal regulada de estos genes y convertirlos
en potentes oncogenes productores de cáncer.
• Varios grupos de investigadores han identificado oncogenes c-myc en las
regiones de tinción homogénea de los cromosomas de células cancerosas;
estas HSR representan largos arreglos en tándem de genes amplificados.

15. • La mutación en los protooncogenes se ha
relacionado con transformación celular y puede ser
un mecanismo de primera importancia mediante el
cual los carcinógenos químicos o la radiación X
convierten un protooncogén en un gen inductor de
cáncer
• La integración vírica en el genoma de la célula
hospedadora puede servir, por sí misma, para
convertir un protooncogén en un gen
transformador.
• Por ejemplo, el virus de la leucosis aviar (ALV, del
inglés avian leukosis virus) es un retrovirus que no
porta oncogenes víricos, pero aun así es capaz de
transformar lascélulas B en linfomas

16. La inducción del cáncer es un proceso
de múltiples etapas
• El cáncer de colon se inicia en la forma de pequeños tumores
benignos denominados adenomas en el epitelio colorrectal.
• Estos tumores precancerosos crecen y el interior de sus células se
vuelve cada vez más desorganizado hasta que éstas adoptan el
fenotipo maligno.
• Las etapas morfológicas del cáncer de colon se han correlacionado con
una sucesión de cambios génicos que abarcan desactivación o pérdida
de tres genes supresores tumorales (APC, DCC y p53) y activación de
un oncogén de proliferación celular (K-ras).

17. • Se clasifican como: linfomas y leucimias.
Característica Linfoma Leucimia
¿Dónde? Tejido linfoide (médula
ósea, ganglios linfáticos o
timo)
Linaje linfoide o mieloide
(sangre o linfa)
¿Cómo? Tumor sólido Célula independiente
Puede ser: Hodgkin y No - Hodgkin Aguda y Crónica
Linfoma
Hodgkin No Hodgkin
Leucemia
Aguda Crónica
-Aparecen de manera repentina.
-Progresan con rapidez
-Se originan en células menos maduras
- Son ALL (Leucemia linfocítica aguda) y
AML (leucemia mielógena aguda)
- Son menos agresivas.
- Desarrollo lento
- Se originan en células maduras
- Son CLL (leucemia linfocítica crónica)
y CML (leucemia mielógena crónica)
Células B

18. Tumores del sistema inmunitario
• En algunas leucemias y linfomas de células B y T interviene
un protooncogén que se ha transpuesto en los genes de la
Ig o los genes del receptor de células T.
• Ejemplo: Transposición del gen c-myc en el linfoma de
Burkitt
• La transposición remueve a los exones de codificación myc
desde los mecanismos reguladores que operan en el
cromosoma 8 y los coloca en la región del gen de la
inmunoglobulina, la cual es muy activa y se expresa de
manera constitutiva.
Gen → 3 exones de c-myc y un intensificador de
la cadena pesada de Ig.
X 13
X 15
Con linfomas de linaje de
células B, meses siguientes al
nacimiento

19. La inmunología tumoral abarca el estudio de los antígenos en células
tumorales y la inmunoreacción a estos antígenos
A pesar de seguir siendo células propias las células de cáncer pueden
tener antígenos únicos o expresados de manera inapropiada y suelen
ser detectados por el sistema inmune.
Se reconocen dos tipos de antígenos tumorales, los específicos de
tumor y los asociados a tumor.

20. Casi todos los antígenos tumorales dan lugar a
péptidos reconocidos por el sistema
inmunitario.
Los antígenos tumorales suelen caer en uno de 4
grupos
• Antígenos codificados por genes expresados de manera exclusiva
por tumores, genes virales por ejemplo
• Antígenos codificados por formas variantes de genes normales
alterados por mutación
• Antígenos normales solo expresados en ciertas etapas del desarrollo
• Antígenos que son sobre expresados

21. Antígenos específicos para tumor
• Los TSA son proteínas singulares que pueden
producirse por mutaciones en células tumorales
que generan proteínas alteradas, presentando
antígenos nuevos.
• Los TSA han sido identificados en tumores
inducidos por carcinógenos químicos y físicos, así
como tumores inducidos por virus.
• Son antígenos bastante diversos que solo pueden
ser identificados por su capacidad de inducir
rechazo por células T.
• Los tumores inducidos por virus son mas fáciles de
caracterizar ya que todas las células tumorales
comparten el mismo antígeno del virus.

22. Antígenos de trasplante asociados a tumor
(TATA)
• Se expresan sólo en células fetales pero no en células normales del adulto.
• Se expresan diversos receptores de factores de crecimiento a niveles muy
incrementados sobre las células tumorales y pueden utilizarse como
antígenos asociados con el tumor.
• Los antígenos tumorales oncofetales, se encuentran sólo en células
cancerosas y células fetales normales. Dos antígenos oncofetales bien
estudiados son la alfa-fetoproteína AFP y el antígeno carcinoembrionario
CEA.
• Diversos tumores expresan antígenos tumorales codificados por oncogenes
celulares así como células normales codificadas por el protooncogén
correspondiente

23. • Se han encontrado diversos TATA en melanomas humanos los cuales
son compartidos por diversas clases tumores que se presentan en la
especie lo que hace posible producir una vacuna tumoral que
exprese el antígeno compartido para tratar diversos tumores.
• Diversos tumores inducen CTL tumorales específicos, presentados
por MHC clase I.
• Los receptores Fc de las células NK se fijan a células tumorales y
comienzan la respuesta de citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpo (ADCC)
• Los macrófagos se congregan alrededor de los tumores y su
presencia suele correlacionarse con regresión tumoral al inducir
ADCC produciendo la citocinina (TNF-') factor de necrosis tumoral.

24. Aunque es claro que el sistema inmunitario puede reaccionar a las
células tumorales, esta respuesta inmunitaria a menudo es ineficaz.
En esta sección se describen diversos mecanismos por medio de los
cuales las células tumorales parecen eludir el sistema inmunitario.

25. Los anticuerpos tumorales pueden
intensificar el crecimiento de tumores
Incrementa el
crecimiento del
tumor
Inmunización
activa con Ag
tumorales
Inmunización
pasiva con Ac
antitumorales
Al descubrir que podían
producirse anticuerpos
contra antígenos
tumorales específicos:

26. Los anticuerpos antitumorales pueden
intensificar el crecimiento de tumores
• Se estudió de manera subsecuente la capacidad estimuladora de crecimiento
tumoral de los sueros inmunitarios en reacciones de linfólisis mediados por
células (CML).
• Se halló que el suero obtenido de animales con crecimiento tumoral progresivo
bloqueaba la reacción CML, mientras que el tomado de animales con tumores en
regresión tenía poca actividad bloqueadora o ninguna.

27. Factores bloqueadores (K.E. e I.Hellstrom)
Niños con
neuroblastoma
progresivo
Niños con
neuroblastoma
regresivo
Presentan elevadas
concentraciones de factores
bloqueadores en el suero
No presentan factores
bloqueadores
En algunos casos, los Ac
antitumorales actuan como
factores bloqueadores.
Es posible que el Ac se fije a
los Ag específicos del tumor y
los oculte para que no se
adviertan a las células T
citotóxicas
Los bloqueadores no son solo Ac, sino que pueden estar
integrados en complejos con Ag tumorales. Estos pueden
inhibir también la citotoxicidad mediada por células
dependiente de Ac (ADCC)

28. Los anticuerpos pueden modular los
antígenos tumorales
Se ha reconocido que ciertos antígenos específicos de tumor
desaparecen de la superficie de las células tumorales en presencia de
anticuerpo sérico, y que reaparecen de nuevo cuando el anticuerpo
deja de estar presente. Este fenómeno se llama modulación
antigénica.
HAY AC EN EL SUERO ------------LAS CÉLULAS NO EXHIBEN AG
NO HAY AC EN EL SUERO -------LAS CÉLULAS EXHIBEN AG

29. Las células tumorales expresan con frecuencia
concentraciones bajas de moléculas MHC clase I
Linfocitos T
citotóxicos (CD8)
reconocen solo a
Ag relacionado con
moléculas MHC
clase I
Alteración en la expresión
de moléculas MHC clase I
Concentración alta de
MHC clase I
Concentración moderada
de MHC clase I
Concentración baja de
MHC clase I

31. Las células tumorales pueden emitir señales
coestimuladoras deficientes
Unión con el Ag asociado a
MHC clase I
Señal coestimulatoria
(interacción B7 con CD28)
Citocinas
Al no haber suficientes
CPA en la proximidad del
tumor, las células T solo
reciben una señal
activadora parcial, lo que
causa
ANERGIA CLONAL

32. • El tratamiento puede consistir en un refuerzo
general del sistema inmunitario a través del
uso de un coadyuvante o una citocina, o bien
en un procedimiento más específico, como el
uso de un anticuerpo monoclonal dirigido
contra un tipo de tumor dado.
• En las siguientes secciones se describen
agentes inmunoterapéuticos que han sido
aprobados para su uso en seres humanos, así
como algunos enfoques en desarrollo que
podrían generar productos de utilidad clínica
para combatir el cáncer en el futuro

33. Manipulación de señales coestimulatorias
• Incrementa la inmunidad tumoral al proveer la señal
coestimuladora necesaria para que se activen los precursores de
los CTL.
• Cuando se incuban CTL-P de ratón con células de melanoma in
vitro se produce reconocimiento del antígeno, pero en ausencia
de señal coestimuladora estos precursores no proliferan ni se
diferencian en CTL efectores.
• Cuando las células de melanoma se transfectan con el gen que
codifica el ligando B7, los CTL-P se diferencian en CTL efectores.
• Las células tumorales transfectadas se pueden utilizar como
vacunas para prevenir metástasis después de la remoción de un
tumor.

34. Manipulación de señales coestimulatorias

35. Tratamiento con citocinas.
• Se han desarrollado diversas técnicas
experimentales y clínicas para
emplear citocinas recombinantes, ya
sea de forma aislada o combinadas,
con el fin de aumentar la
inmunorreacción contra el cáncer.
• Entre las citocinas que se han
valorado en la inmunoterapia del
cáncer se encuentran IFN-, IFN- e
IFN-, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-12, GM-CSF y
TNF.

36. Tratamiento con citocinas.
IMPORTANTES DESVENTAJAS
* Debido a la complejidad de su red, dificulta mucho saber y entender cómo
una citocina puede o no afectar en el desarrollo de otra.
* Es posible que una citocina intervenga de manera antagonista contra un
recombinante mediante ingeniería genética y suprima la acción de ésta.

37. Tratamiento con citocinas: Interferones
• Sólo el IFN-alfa está autorizado
para tratar el cáncer en seres
humanos.
• La actividad antitumoral
mediada por interferón puede
abarcar diversos mecanismos.
• Se ha demostrado que el
interferón acentúa la expresión
de moléculas MHC clase I sobre
las células tumorales; se ha visto
también que aumenta la
expresión de MHC clase II sobre
los macrófagos.

38. Tratamiento con citocinas: Factores de
necrosis tumoral.
• Los TNF tienen actividad antitumoral directa al
matar algunas células cancerosas y reducir la tasa
de proliferación de otras sin afectar las células
normales .
• En presencia de estos, el tumor sufre necrosis
hemorrágica y regresión.
• Se ha demostrado además que el TNF inhibe la
vascularización inducida por el tumor
(angiogénesis) al dañar las células endoteliales de
los vasos sanguíneos situados en la contigüidad
del tumor, con lo que disminuye el flujo de sangre
y oxígeno indispensable para el crecimiento
tumoral progresivo.

39. Anticuerpos monoclonales
*Algunos tumores son suceptibles al sistema del complemento, los anticuerpos lo activan y son lisados

41. Inmunotoxinas
Algunos anticuerpos monoclonales
se acoplan a :
-Isótopos radiactivos
-Toxinas
-Agentes de quimioterapia
•Destruyen a las células tumorales
sin dañar a las sanas.
•El efecto depende del tamaño del
tumor.

42. Referencias bibliográficas
• Kindt,T., Goldsby, R. & Osborne, B. (2007) Inmunología de Kuby. 6ª
ed.. México: McGraw-Hill Interamericana, pp. 525 – 544
• OMS (2014) Enfermedades no transmisibles: perfiles de países 2014.
Sitio Web: http://www.who.int/cancer/about/facts/es/ Consultado en
23/05/15