Tolerancia central linfocitos B y T

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Catedra de Inmunología - Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
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TOLERANCIA CENTRAL EN LINFOCITO B y T
Briones Hernández Nury Johanna1
, Flores Alava Fremis Valentin1
, Mejía Sanchez Melany Nicole1
,
Polo Santana Carmen Fransheska1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3
1Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí,
Portoviejo– Manabí– Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
Resumen. – El sistema inmunológico
principalmente protege el organismo de diversos
microorganismos. Esta función tiene las
características de ser específico y poseer
memoria. Asimismo, el sistema inmune está
involucrado en el rechazo de trasplantes,
enfermedades autoinmunes y la protección
antitumoral.
Tras la exposición a un antígeno, el organismo
responde de dos formas siendo las dos opciones
respuestas inmunes activas. Primero puede
comenzar una respuesta efectora para intentar
eliminar la fuente antigénica cuando se trata de
una antígeno foráneo, o en segundo lugar
responde con la tolerancia en el caso de un
antígeno propio. Sus mecanismos previenen la
aparición de procesos autoinmunes, y de
respuestas innecesarias o exageradas frente a
microorganismos no patogénicos o comensales.
La tolerancia entonces puede ser periférica o
central. Para su mejor descripción aquellos
antígenos que producen tolerancia son
denominados tolerágenos, y los que generan
respuestas inmunes se los denominan
inmunógenos.
Palabras claves. – antígeno, tolerógenos,
inmunógenos, tolerancia central, tolerancia periférica.
Introducción y desarrollo. - La tolerancia es
definida como la situación en la que el sistema
inmunológico, es incapaz de generar una
respuesta especifica frente un antígeno, extraño o
propio, producida por el previo contacto de dicho
antígeno.
Para comenzar a detallar este tema hay que dejar
en claro ciertos términos. Durante la respuesta
inmunologica, los Tolerágenos son aquellos
antígenos que generan tolerancia y los
(Figura 16-1a) Kuby. J. IMMUNOLOGY, Sixth Edition.
2007. W.H. Freeman and Company. ISBN 10: 1429202114

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Inmunógenos los que generan inmunidad. En un
principio el organismo puede tolerar los antígenos
propios, pero en el instante que se presenta la
autoinmunidad dejan de ser tolerados y estos se
denominan autoantígenos o Autógenos.
Ahora bien, entre los procesos para controlar a los
autoantígenos tenemos la Tolerancia periférica y
central. Primero en la tolerancia central diferentes
mecanismos se originan en los órganos linfoides
primarios como la médula ósea o el timo.
Consecuentemente a la presencia del antígeno en
el Timo o debido a la afinidad de los receptores de
las células T a dicho antígeno, los linfocitos
inmaduros comienzan a reconocer autoantígenos
y por ello se eliminan por apoptosis antes de que
ingresen a la circulación. 1, 2
Otra opción para eludir la apoptosis es que estos
linfocitos pueden cambiar su receptor a uno que
no reconozca autógenos y con esto suprimir su
función frente a lo propio. Se pensaba que este
proceso sólo pasaba con linfocitos B, pero
actualmente se conoce un mecanismo en el cuál
intervienen los corpúsculos de Hassall para la
secreción de IL7. Las células T con
hiperautoreactividad expresan receptores para
esta IL7 para así poder inducir el desarrollo de
linfocitos T reguladores (CD4+ o CD25+ Foxp3). El
Foxp3 (factor de transcripción forkhead box P3)
desempeña un importante papel en la
homeostasis inmunológica y la prevención de la
degradación de la auto-tolerancia periférica.
Aunque Foxp3 solo p aislado no es necesario ni
suficiente para especificar muchos aspectos del
fenotipo, su expresión sostenida en las células T
reguladoras es indispensable para la estabilidad
fenotípica, aptitud metabólica y función
reguladora de estos linfocitos T. 3
Desde otra perspectiva a nivel periférico se posee
el mecanismo de anergia, en la cual no se elimina
la célula T sensibilizada, pero deja de ejercer su
función fisiológica normal, la apoptosis y el
mecanismo de supresión mediante la acción de
linfocitos T supresores (linfocitos T CD8+).
Tolerancia central Linfocito T
Centrándonos en la tolerancia central
concretamente en el Timo, las células
presentadoras de antígeno (APC), moléculas del
complejo mayor de Histocompatibilidad (MHC),
las células tímicas dendríticas (tDC) y las células
epiteliales tímicas medulares (mTEC), regulan la
tolerancia de estos linfocitos T mediante la
aniquilación de las células T autorreactivas y la
producción de células T reguladoras.
Durante la etapa embrionaria y neonatal se
producen células inmaduras que se trasladan de la
médula ósea hacia el timo con el fin de expresar
receptores que reconocen péptidos del MHC.
Normalmente los linfocitos T que pueden
reconocer estos complejos sobreviven,
conociendo esto como selección positiva. Sin
embargo, los que débilmente los reconocen
mueren, mediante un procedimiento conocido
como selección negativa, siendo este último el
principal proceso de regulación de
autotolerancia.4,5
Sigue sin esclarecerse cómo las diferentes APC
existentes en el timo comparten el cometido de
tolerar la recopilación de células T emergentes.
Esto ocurre a pesar de que se conocen las

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mutaciones que inhiben el desarrollo o la
funcionalidad de las mTEC, estas normalmente se
asocian con la autoinmunidad periférica, el
coemtido de las tDC en la autoinmunidad
específica de órganos y la elaboración de linfocitos
T reguladores tímicos sigue siendo discutido. 6
Las mTec, expresan antígenos de tejidos
periféricos bajo el seguimiento y control de la
proteína reguladora autoinmunitaria (AIRE).
Actualmente se conoce que, sin ella, estos
antígenos no podrían mostrarse en el timo y los
linfocitos T especializados para los mismos
antígenos esquivarían su eliminación. Lo que
podría liberar estos antígenos a la circulación y
consecuentemente dañar el organismo. La
proteina AIRE regula los genes implicados en la
presentación antígena y la producción de
quimiocinas que modulan la densidad y función de
las tDC. Además de participar en el desarrollo
celular la T reguladoras. 7
Un buen ejemplo de su papel en la autoinmunidad
es el síndrome de poliendocrinopatía autoinmune-
candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED o APS-
1). Se debe a una deleción central inadecuada de
las células T autorreactivas y es una extraña
enfermedad autosómica recesiva provocada por
mutaciones del gen AIRE. 8
Los pacientes con APECED presentan una
combinación característica de una manifestación
constante de la patología infecciosa conocida
como la candidiasis mucocutánea crónica (CMC) y
una autoinmunidad que perjudica a varios tejidos
endocrinos y no endocrinos. Además, se conoce
una amplia variabilidad entre cada paciente en
relación a la expresión fenotípica del
síndrome. Un amplio porcentaje de los afectados
empiezan a tener síntomas en la primera infancia,
siendo la CMC y la erupción en forma de urticaria
las manifestaciones iniciales más frecuentes. A
pesar de ya conocer estos síntomas iniciales, el
tiempo entre el inicio sintomático y el diagnóstico
para APECED normalmente es largo. 9
Finalmente, a pesar de todos los procesos
mencionados existen aun situaciones en la que las
celulas T evitan estos mecanismos de defensa y
entran en la circulación. Existe la tolerancia
periférica que detecta las posibles reacciones
anormales.
Tolerancia central linfocito B
Por otra parte, la Tolerancia central del linfocito B
se produce a nivel de la medula ósea. De igual
manera aquellos que presentan compatibilidad a
los antígenos propios se eliminan. Esto gracias a
los procesos ya mencionados. La apoptosis, la
edición del receptor y la anergia.
En el proceso de la anergia no se desecha la célula
T sensibilizada, pero ésta no prolifera y no se activa
produciendo un cese funcional y saliendo a la
circulación en este estado. Relacionado a este
proceso en los trasplantes usa la intervención de
proteínas y moléculas que bloquean a los
coestimuladores que activan los linfocitos.
Encontramos ejemplos como el antiCD28 y el
antiCD154, cuya finalidad es la superviviencia del
injerto por inactivación linfocitaria también
llamada anergia. 10
En la edición del receptor por otro lado se da lugar
a un reordenamiento de la cadena ligera k del
anticuerpo. Aquí se elimina el exón Vk-Jk que
previamente se había reordenado en el linfocito

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autoreactivo. En este caso, un segmento variable
V y un segmento pequeño J, se mezclan en el
genoma para originar un gen único que junto con
material genético de la región C completa la
información para estas inmunoglobulinas. Este es
el mecanismo conocido como Re-arreglo genético
o recombinación V-J. En este también se conoce
que participa la Reconbinasa V(D)J que media el
arreglo de los genes para los receptores de estas
células. Esta reconbinasa es un complejo
enzimático que está presente en la mayoría de
células y está siempre correlacionada en la
reparación de cadenas de ADN. Debido a estas
características algunos explican el por qué muchos
de los pasos las ediciones del receptor parecen
comunes para linfocito T y B. 11, 12
Finalmente, cuando la edición del receptor sigue
siendo insuficiente es aquí que se produce la
apoptosis cuyos mecanismos siguen
investigándose. Nuevos estudios han establecido
que el Bim, es un miembro proapoptótico de la
familia Bcl-2, tiene un importante papel en la
deleción y anergia de las células B autorreactivas
generadas en la médula ósea regulando la
apoptosis. 13
Cambios relacionados con la edad.
La composición celular y los perfiles
transcripcionales de las TEC y APC tienen
diferentes cambios a lo largo del tiempo, lo que
indica la mayor probabilidad de que se produzca
una alteración asociada en la tolerancia
central. Varios estudios señalan que el ambiente
tímico perinatal es insuficiente para producir una
selección negativa de células T convencionales
ingenuas, pero está sesgado hacia la selección de
linfocitos T reguladores autorreactivos que son
críticos para suprimir la autoinmunidad durante la
vida.
En caso del envejecimiento, nuevos estudios
señalan la ineficacia del timo involutivo para
apoyar tanto la selección negativa como la
producción de linfocitos T reguladores. Ahora
bien, las nuevas líneas de investigación plantean
varias cuestiones. Mientras que la selección
negativa puede ser ineficaz de igual manera en el
timo perinatal y el envejecido, solo en el segundo
parece afectarse la creación de linfocitos T
reguladores. Esto lleva a pensar en un posible
vínculo entre el crecimiento de la incidencia de
trastornos autoinmunes con el incremento de
edad.
Otro punto importante de esta teoría es que
debido a los cambios que ocurren con el progreso
de edad en la diferenciación y el mantenimiento
de las células T periféricas, se puede ver afectado
el resultado de las respuestas de estas células a los
antígenos propios y extraños. Por ello adquiere
relevancia el distinguir cuales son las
contribuciones tímicas periféricas en relación a los
cambios en las células T convencionales ingenuas
y células T reguladoras.14,15.
Conclusiones. – Varias interacciones
celulares permiten al sistema inmune discernir los
diferentes escenarios para dar lugar a una
respuesta efectora o una tolerante. Explicar cómo
operan estos mecanismos ha sido un problema
fundamental de inmunología debido al su papel en
patologías autoinmunes muchas de las cuales aún
son de causa desconocida.
Sin embargo, en el Timo envejecido a diferencia
del perinatal parece estar alterada la formación de

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linfocitos T reguladores. Lo que posibilita una
relación entre el alza de incidencia de trastornos
autoinmunes con el progreso de la edad. Por ello
se hace necesario una mayor cantidad de
investigaciones para completar el conocimiento
sobre el papel de la tolerancia inmunológica.
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