Estudios de liberacion

Estudios Liberación Estudios Liberación
Tecnología Farmacéutica curso 2003-2004 Tecnología Farmacéutica curso 2003-2004
Correlaciones IVIV Correlaciones IVIV

Tema 25. Estudios de liberación. Correlaciones in vitro in vivo
Sistema de clasificación biofarmacéutico. BCS

1 2
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Prof. Marival Bermejo Prof. Marival Bermejo
Depto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Depto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Utilización de los ensayos de velocidad de disolución

Las diferentes normativas de la EMEA y la FDA
establecen las condiciones bajo las cuales un
Los ensayos de disolución quot;in vitroquot; se utilizan en la
industria farmacéutica para dos fines fundamentales: ensayo de disolución puede utilizarse para obtener
Como parte integral del proceso de control de calidad de la una “bioexención” (“biowaiver”), es decir, la
forma farmacéutica. posibilidad de sustituir el ensayo de
− A.1. Como uno de los ensayos a realizar para controlar el proceso
bioequivalencia por un ensayo in vitro de
de elaboración.
disolución.
− A.2. Para establecer la homogeneidad entre los distintos lotes.

Como indicativo del comportamiento de la forma
farmacéutica in vivo, es decir del proceso de disolución en
los fluidos gastrointestinales.

3 4
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1


La velocidad de disolución se puede definir como
Metodología de los ensayos de disolución
la cantidad de fármaco que se disuelve en cada
las condiciones experimentales de los ensayos de
unidad de tiempo, a partir de una forma sólida de
disolución son diferentes en función del objetivo dosificación
deseado.
condiciones estándar de temperatura, composición
Factores a considerar en el diseño de un ensayo del medio e interfase sólido/líquido.
de disolución El ensayo debe realizarse en condiciones de
− Composición del medio mínima concentración, condiciones sumidero o de
gradiente máximo (quot;sinkquot; ), de modo que la
− Temperatura
concentración de fármaco en el fluido de disolución
− Agitación
no rebase nunca el 20% de su concentración a
− Duración, toma de muestras.
saturación

5 6
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7 8
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2


9 10
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Filter Head
Aparato USP 4. Prueba de Disolución de la USP
Glass
Prueba de Disolución de la USP
Dispositivo de flujo Microfiber
• Corresponde a un ensayo oficial.
Filter
continuo
• Originalmente se introdujo para formas farmacéuticas sólidas
Cylindrical section
(comprimidos, cápsulas). Con el tiempo se han incorporado en
la monografía de otros productos (gránulos, supositorios,
Piston Pump
Mesh
ungüentos, parches transdérmicos, etc.
Filter
• La USP define como “Q” al % de fármaco disuelto a un
Bead
tiempo “t” determinado para medicamentos de liberación
convencional y en más de un tiempo para preparados de
Peristaltic Pump
liberación controlada. Los resultados se expresan en función
de la potencia declarada del producto (100%).
• Se acepta un lote de producción si los resultados satisfacen
Uv-Vis
los criterios establecidos en tablas de aceptación de la USP.
Spectrophotometer
Dissolution medium
11 12
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3


Estudios de Cinética de Disolución
Tabla de aceptación para preparados convencionales
La PRUEBA DE DISOLUCION de Farmacopea no
FASE NUMERO DE CRITERIO DE ACEPTACION
corresponde a un estudio cinético propiamente tal.
UNIDADES
Corresponde a la determinación de uno o dos puntos
Cada unidad no es menor que Q+5%
S1 6
experimentales (% disuelto a un tiempo “t”)
El promedio de 12 unidades (S1+ S2) es igual o
S2 6
EL PERFIL DE DISOLUCION completo se requiere
mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q-
15%
para:
El promedio de 24 unidades (S1+S2 +S3) es
igual o mayor que Q; no más de dos unidades
• Determinar el orden y la constante de velocidad de
S3 12
son menores que Q-15% y ninguna unidad es
disolución (Kd)
menor que Q-25%

• Determinar el tiempo de latencia (TL)
Q = Cantidad de fármaco disuelto x 100 = % disuelto
• Determinar cambios en el proceso de disolución
Cantidad declarada
• Establecer una Bioexención mediante BCS

13 14
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Ir a herramientas de cálculo de MB

Modelos con base fisicoquímica
− Superficie sólida constante:
• Orden cero
− Superficie variable
• Orden uno
• Raíz cúbica
• Raíz cuadrada
Sin base fisicoquímica
− Ecuación de Weibull

15 16
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4


17 18
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19 20
© ©

5


Weibull b=1---Primer orden

21 22
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Cinética de orden cero: tiempo (mins) (Cantidad mg) Pred Primer orden Resduales^2 Pred Weibull Residuales^2
18 11.98 69.74 3335.94 11.99 0.00
Habitual en formas farmacéuticas que no se disgregan bajo el 36 43.21 129.75 7488.93 43.29 0.01
54 88.86 181.39 8561.71 88.85 0.00
supuesto de que la superficie permanece constante durante la 72 143.41 225.83 6793.26 143.39 0.00
90 201.69 264.07 3890.51 201.67 0.00
liberación del fármaco. 108 259.12 296.97 1433.03 259.09 0.00
126 312.13 325.29 173.23 312.09 0.00

Cinética de primer orden 144 358.20 349.66 72.95 358.36 0.02
162 396.80 370.63 684.74 396.77 0.00
180 427.25 388.67 1488.38 427.23 0.00
La velocidad de liberación es proporcional a la cantidad de 198 450.50 404.20 2143.72 450.36 0.02
216 467.25 417.56 2468.61 467.23 0.00
fármaco remanente en la forma farmacéutica, asi pues la 234 479.02 429.06 2496.04 479.06 0.00
252 487.04 438.95 2312.70 487.04 0.00
velocidad de disolución disminuye con el tiempo. 270 492.23 447.47 2003.90 492.23 0.00
288 495.60 454.80 1665.02 495.49 0.01
Ecuación de Weibull : 306 497.46 461.10 1322.11 497.46 0.00
324 497.00 466.53 928.68 498.61 2.60
a: define la escala temporal del proceso, a=Tdb siendo Td el 342 499.27 471.19 788.09 499.27 0.00
360 499.80 475.21 604.56 499.62 0.03
tiempo necesario para disolver el 63.2% del fármaco en la forma SC= 50656.12 SC= 2.70

farmacéutica. b= factor de forma. kd= 0.01 a= 1.899988653
b= 10001.13046
La ecuación de primer orden es un caso particular de la ecuación AIC= 218.66 AIC= 23.89
r= 0.9912 1.0000
de weibull cuando b=1

23 24
© ©

6


Selección de modelo cinético: SC, R, AIC, F snedecor
600.00

500.00
Par EE CV% par EE CV% Parametro EE
QINF 79.33 4.02 5.06 QINF 78.903599 2.168806 2.75 QINF 75.152774 1.581212
400.00 exp
cantidad
TD 8.21 0.97 11.77 KD 0.122835 0.010862 8.84 KD 0.153178 0.009294
BETA 0.97823 0.155308 15.88
300.00 PrimerOrdenPred
weibull
200.00 CSS 61823.3 CSS 61823.3 CSS 61823.3
WCSS 61823.3 WCSS 61823.3 WCSS 61823.3
SSR 5715.82 SSR 5717.05 SSR 5840.81
100.00
WSSR 5715.82 WSSR 5717.05 WSSR 5840.81
S 8.40034 S 8.34986 S 8.43975
0.00 DF 81 DF 82 DF 82
0 100 200 300 400 CORR_(OBS 0.9527 CORR_(OBS, 0.9526 CORR_(OBS 0.9517
AIC 732.68348 AIC 730.70146 AIC 732.50046
SC 739.97593 SC 735.5631 SC 737.36209
tiempo
Weibull Primer Orden Raiz Cubica

Weibull vs FO Fcalc numerador 1.23 Fcalculado 0.0174 Ftabul(0.05,1,81) 3.95885991
F (SC1-SC2/SC2)*(df2/df1-df2) denom 70.5657 p 0.8953 0.0500

Diferencias
Fcalculada 337300.92 No Significativas

Weibull vs Raiz Fcalc numerador 124.99 Fcalculado 1.771 Ftabul(0.05,1,81) 3.95885991
Ftabulada 4.41 denom 70.565679 p 0.1870

Diferencias No Significativas
Fcal<Ftab El modelo mas complejo NO es mejor
Fcal>Ftab El modelo mas complejo SI es mejor

Conclusion SI es Mejor

25 26
© ©

Dissolution curve comparison
Model independent parameters
Model independent approach:
Time to dissolve a fixed % of the dose
− f1: difference factor 1. Realizar el perfil de
Dissolution efficiency DE T
− f2 similarity factor
AUC0
DE % = disolución de Problema y
− AUCT0 Trapezoidal area of the dissolution
Q100 ⋅ T
curve from 0 to T(last point) Referencia (12 unidades).
⎧⎡ 1 n ⎫
− Q100*T=area of the rectangle Q∞-T −0.5
2⎤
⎪ ⎪ 2. Usar los valores
f2 = 50⋅ log⎨⎢1+ ⋅ ∑( Rt −Tt ) ⎥ ⋅100⎬ medios de los porcentajes
⎩⎣ ⎦
⎪ ⎪
n t=1 ⎭ disueltos a cada tiempo
⎧ ⎫
n

⎪∑ Rt −Tt ⎪
para calcular el factor f2
⎪ t=1 ⎪ 3. valores mayores de 50
f1 = ⎨ n ⎬⋅100
(entre 50 y 100) aseguran
⎪ ∑Rt ⎪
⎪ t=1 ⎪
⎩ ⎭ similitud o equivalencia
de las curvas de los dos
Statistical moments: MDT
productos

27 28
© ©

7


A f2 value ≥50 ensures sameness of the two Three to four or more
Curve comparison
dissolution data points
curves. (An average difference between two availables
120.00
profiles of 10% at all sampling data points 100.00 Coefficient of variation of

% dissolved
corresponds to an f2 value of 50) 80.00 the earlier data points less
60.00 than 20% and in later data
40.00
100 points not more of 10%
f2 20.00
0.00
50 Same data points for
0 50 100 150 200 250 300
reference and test
time (min)
10 Average difference %

% medio 2% 5% 10% 15% 20%
diferencia
Only one data point after 85% dissolution of one of the products
F2 83 65 50 41 36

29 30
© ©

Dissolution test
1 t =n
⋅ ∑ ( Rt − Tt ) 2 B =
A= f 2 = 50 ⋅ log10 (100 ⋅ C )
A + 1 C = 1/ B Quality control:
n t =1
(R-T)2
Tmin Ref Test
− Process control
5 14.6 11.5 9.6
Keep It Short and Simple
− Batch-to-batch quality
10 23.7 21.1 6.8

Predictor of Product performance In vivo
15 34.7 31.3 11.6

20 44.2 38.4 33.6 N=8

25 51.9 45.1 46.2
BCS
30 58.1 51.0 50.4

45 73.4 65.8 57.8

60 85.6 84.1 2.3

90 105.5 97.5 64.0

120 105.7 97.5 67.2

31 32
© ©

8

Dissolution test

Biowaiver: permission to use dissolution test as a
surrogate of pharmacokinetic data:
i.e a waiver of the in vivo assays.

For accepting product sameness under SUPAC-
related changes.
To waive in vivo bioequivalence requirements for
lower strengths of a dosage form.
To support waivers for other bioequivalence
requirements.

33 34
© ©

In vitro Dissolution

Amount Released %
120.0

The main objective of developing and evaluating
100.0
80.0
60.0

an IVIVC is to establish the dissolution test as a 40.0
20.0
0.0

surrogate for human bioequivalence studies, 0 100 200 300
time (min)

which may reduce the number of bioequivalence IVIVC
Plasma levels
100

studies performed during the initial approval 50

Amount absorbed %
80
40

plasma conc.
process as well as with certain scale-up and post
30
60
20

10

approval changes.
40
0
0 100 200 300 400 20
time(min)

0
In vivo Absorption 0 20 40 60 80 100
Amount dissolved %

A m o un t a bsor. %
120.0
100.0
80.0
60.0
Wagner-Nelson 40.0
20.0
Loo-Riegelman 0.0
0 100 200 300
Deconvolution..
time (min)

35 36
© ©

9


J = P ⋅C

Solubility and
Permeability Dissolution rate In vivo
Luminal degradation
•Same dissolution profile
•Formulation components do not alter permeability or intestinal transit
Amidon GL. Lennernas H. Shah VP. Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the
correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12(3):413-20, 1995

37 38
© ©

Permeability classification

What is a good permeability?
Class I:HS/HP Class II:LS/HP How can we estimate intestinal permeability?
Verapamil, Proparanolol Carbamazepine,
Metoprolol Ketoprofen, Naproxen
Permeability

Class III:HS/LP Class IV: LS/LP
F = Fa⋅ (1− Eg ) ⋅ (1− Eh)
Ranitidine, Cimetidine, Furosemide,
Eg= gut first-pass effects
Atenolol Hydrochlorothiazide

Eh= liver first-pass effects
Volume of aqueous buffer to dissolve the highest dose

39 40
© ©

10

Caco-2 monoloayers Apical Basolateral
Permeability in Rat Jejunum and Fabs In Humans
flux (AP) flux (BL)

ΔQ
= Pef ⋅ C ⋅ S
Δt
Apical chamber
Cell
monolayer

Cell

Basolateral chamber slope=b

Accumulated Amounts
time b=slope
A=insert surface
C=initial concentration

Amidon, etal., Pharm. Res.,5 651, 1988 45 46
© ©


Fa = 1 − e−(2⋅ An )
Absorption number An

⎛ Peff ⎞ Tres
An = ⎜ ⎟ ⋅ (Tres ) =
⎜R ⎟
⎝ ⎠ Tabs
A high Permeability value ensures that the drug is completely absorbed
during its residence time in intestine. (in absence of formulation factors)
47 48
© ©

12


Exemption criteria of IN VIVO studiesUE
Solubility: How much is enough?
High solubility:
Dissolution and solubility in what?
− When the active substance is highly soluble, the product
could be in general exempted from in vivo BE studies.
− The amount contained in the highest dose strength of an
IR product is dissolved in 250 mL of each of three buffers
within the range of pH 1-8 at 37ºC (preferably pH 1.0,
4.6, 6.8)

49 50
© ©


Solubility: Dose/solubility ratio and Do dose number

D/S Gives the volume necessary to disolve the
given dose of the active substance
Dose
Do

⎛D ⎞
Do = ⎜ 250 ⎟
⎜ Cs ⎟
⎝ ⎠
Drug solubility
High solubility ensures that solubility is not likely to limit the dissolution and
therefore absorption.

51 52
© ©

13

Dissolution rate: Dn dissolution number

Solubility mg/mL Residence time
Diffusivity in small intestine
5*10-6 cm2/s ~180 min

⎛ 3 D ⎞ ⎛ Cs ⎞ T
⋅ (Tres ) = res
Dn = ⎜ ⋅
2⎟⎜ρ ⎟
⎝r ⎠ ⎝ ⎠ Tdiss
Density
Particle radius
~1.2mg/mL Time required for
~25μm
Complete dissolution
Rapid dissolution ensures that in vivo dissolution is not likely to be the rate limiting step

57 58
© ©

EMEA/CPMP and FDA/BCS
Exemption criteria of IN VIVO studies

High solubility, pH 1-7.5
High solubility, pH 1-8 (6.8)
UE-EMEA USA-FDA (6.8)
Linear and complete
Rapid dissolution: Rapidly dissolving High permeability
absorption (Fabs>90%)
− Demonstrate similarity of − When no less than the 85%
Rapid dissolution Rapid dissolution
dissolution profile between of the labeled amount of the
(T85<30min,
test and reference in each of drug substance dissolves (T85<30min,
pH=1.2,4.5,6.8)
three buffers within the within 30 mins using USP pH=1.0,4.6,6.8)
Excipients currently
range of pH 1-8 at 37ºC apparatus I (100 rpm) or II
Excipients well established approved for IR Dosage
(preferably pH 1.0, 4.6, 6.8). (50 rpm) in a volume of 900
(not large doses) Forms (FDA Inactive
mL or less in each of the
− In cases where more than
Ingredients List)
Excluded drug with risks of
following media 0.1 N HCL,
85% of the active substance
Non-Narrow Therapeutic
therapeutic failures
(or SGF without enzymes)
are dissolved within 15 Index drugs
pH4.5 buffer, pH 6.8 buffer
minutes, the similarity of
or SIF (without enzymes).
dissolution profiles may be
accepted as demonstrated.

59 60
© ©

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