Este documento clasifica y describe los antibióticos según su origen, mecanismo de acción y espectro. Explica que los antibióticos se originan de hongos, bacterias o actinomicetos, e inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana o la síntesis proteica. Describe cuatro generaciones de cefalosporinas que varían en su espectro de acción, con las de tercera y cuarta generación más efectivas contra bacterias Gram-negativas. Resume las características farmacocinéticas, dosis y
2. Clasificación de los antimicrobianos según
su ORIGEN
HONGOS: Penicilinas, Cefalosporinas, otros.
BACTERIANOS: Polimixinas, Tirotricina,
Colistina.
ACTINOMICES: Estreptomicina, Kanamicina,
Gentamicina, Tobramicina, Clortetraciclina,
Oxitetraciclina, Eritromicina.
SINTÉTICOS O SEMISINTÉTICOS:
Carbenicilina, Meticilina, Ticarcilina, Imipenem,
Doxiciclina. Minociclina, Claritromicina,
Azitromicina.
3. Clasificación de los antimicrobianos según
su mecanismo de ACCIÓN
ACCIÓN
Inhiben la síntesis de la pared celular
Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenemas,
Monobactamas, Cicloserina, Vancomicina,
Teicoplanina, Bacitracina, Isoniacida,
Antitifúngicos.
Afectan la membrana celular (a la
permeabilidad y ocasionan pérdida de
material IC)
Polimixina, Colistina, Antifúngicos
4. Clasificación de los antimicrobianos según
su mecanismo de ACCIÓN
ACCIÓN
Inhiben la síntesis proteica:
Inhiben Sub Ribosomal 50S: Cloranfenicol,
Macrólidos, Azúcares Complejos, Espiramicina,
Virginiamicina.
Inhiben Sub Ribosomal 30S: Aminoglucósidos,
Espectinomicina, Tetraciclinas.
Afectan el metabolismo-replicación de ácidos
nucleicos:
Inhiben RNA Polimerasa: Rifampicina.
Inhiben la DNA girasa: Ácido nalidíxico y Quinolonas
Inhiben síntesis de folatos (cofactor para síntesis
purinas y pirimidinas: Sulfanilamidas y trimetoprim
5. Clasificación de los antimicrobianos según
su ESPECTRO
ESPECTRO
PRIMORDIALMENTE EFECTIVOS CONTRA COCOS Y
BACILOS GRAM (+)
Penicilinas, Cefalosporinas1ª gen, Lincomicina, Clindamicina,
Vancomicina, Bacitracina.
PRINCIPALMENTE EFECTIVOS CONTRA BACILOS
GRAM (-)
Aminoglucósidos, Polimixinas.
AMPLIO ESPECTRO
Efectivos contra bacilos Gram(+) y Gram(–)Penicilinas Espectro
ampliado, Cefalosporinas 3ª y 4ª gen, Cloramfenicol,
Tetraciclinas, Macrólidos, Rifamicinas, Sulfametoxazol-
Trimetoprima.
ESPECTRO SELECTIVO O DIRIGIDO
Carbenicilina, Piperacilina, Mezlocilina, Ticarcilina,
Espectinomicina, Imipenen, Aztreonam, Tobramicina.
7. Del Cephalosporium se obtuvieron las C, N y
P.
Se obtiene el ácido 7-aminocefalosporánico,
modificado con diferentes cadenas laterales,
dando lugar a las 3 generaciones bien
diferenciadas, más una 4ª.
Las modificaciones en C7 del 7-ACA modifican su
actividad antibacteriana, la sustitución en
posición 3 del anillo dihidrotiazínico origina
modificaciones de carácter farmaconcinético.
8. Tienen anillo β-lactámico.
Similar al dipéptido D-ala D-ala, sustrato natural reconocido por
las transpeptidasas en la reacción de entrecruzamiento de la
mureína.
Son derivados del ácido 7-ACA.
El Tx es caro.
Existen 4 generaciones.
Esto es debido a su aparición en el mercado, con
espectro antimicrobiano diferente a sus
antecesores.
9. Mecanismo de acción
Las cefalosporinas actúan de la misma
manera que las penicilinas:
Interfiriendo en la síntesis de peptidoglucano
(mureína) de la pared celular bacteriana, e
inhibiendo la transpeptidación final (fase 4),
reacción necesaria para la reticulación de la
pared celular.
Esto genera un efecto bactericida.
12. Actividad sobre cepas bacterianas.
Concentración mínima inhibitoria (μg/mL)
Cefalozina
(1ª)
Cefuroxima
(2ª )
Cefoxitina (2ª)
Ceftriaxona
(3ª)
S. Pyogenes
S. Pneumoniae
S. Aureus
H. Influenzae
E. Coli
P. Mirabilis
K. Pneumoniae
M. Morganii
P. Aeruginosa
B. Fragilis
0,1
0,12
1
8
16
<2
4
>32
>32
>64
0,06
0,06
4
2
8
<2
8
>32
>32
>64
1
2
4
4
8
8
8
8
>32
32
0,03
0,5
4
0,01
0,25
0,25
0,25
4
>16
>2
13. Características
farmacocinéticas
Absorción
Unión a proteínas
(%)
Semivida
(horas)
Eliminación
renal (%
activo)
LCR (%
plasmático)
1ª
Generación
Cefaloridina
Cefalotina
Cefalozina
Cefapirina
Cefacetrilo
Cefaloglicina
Cefalexina
Cefradina
Cefadroxilo
P
P
P
P
p
O
O
O, P
O
10-30
65-75
75-85
40-50
30-40
-
10-15
12-16
-
1-1,5
0,5
1,5-2
0,5
0,7-1,2
-
0,7-1
0,7-1
1,2
100
65
80-100
55-70
75
75-100
80-100
80-100
70-80
15
1-5
1-4
2ª
Generación
Cefuroxima
Cefamandol
Cefoxitina
Cefmetazol
Cefaclor
Ceforanida
Cefonicid
Cefprozilo
O,P
P
P
P
O
P
P
O
30-50
75
70-75
85
-
80
>90
35-45
1,3
0,8
0,8
1,1
0,2
-
4,5
1,2
100
80-100
90
100
5-10
1-20
1-30
P: parenteral
O: oral
___: buena concentración en LCR
14. Características
farmacocinéticas
Absorción Unión a proteínas (%)
Semivida
(horas)
Eliminación
renal (%
activo)
LCR (%
plasmático)
3ª
generación
Cefotaxima
Cefoperazon
a
Moxalactam
Cefsulodina
Ceftizoxima
Ceftazidima
Ceftriaxona
Cefixima
Cefmenoxim
a
Cefpodoxima
Ceftibuteno
P
P
P
P
P
P
P
O
P
O
O
30-50
80-90
40-50
30
30
17
80-95
67
77
40
40
1
2
2,2
1-1,5
1,7
1,8
8
3,7
2,0
2,2
2,5
80
25
75
70
85
75
60
15-20
5-15
3
5-15
15
20
5-25
3-10
-
4ª
generación
Cefepima
P
P
20
10
2,1
2,0
15. Distribución
ABs de elección para el Tx de infecciones
durante el embarazo; escasa toxicidad.
Excepciones
Cefalotina, cefapirina y cefotaxima (metabolito con
semivida larga y dif grado actividad) sufren
desacetilación.
La eliminación renal de cefaloridina, ceftazidima y
ceftriaxona se produce por filtración glomerular.
Cefalozina, cefamandol y cefoxitina, alcanzan
concentraciones superiores a las plasmáticas en bilis.
Eliminación biliar: ceftriaxona (40%), cefotetán (12%).
Cefoperazona: 25% eliminación renal y 75%
eliminación biliar.
16. Primera Generación
El prototipo es la Cefalotina.
Absorción
Absorción parenteral (Vía parenteral).
Se absorben un 90% por VO.
Su vida media es de 1-2 horas.
Distribución:
Tiene un Vol de distribución de 0.25 L/kg.
Unión a proteínas del 50 a 60% para la cefalotina.
Del 20% para cefalexina y cefadroxilo.
Metabolismo:
No se metaboliza
17. Segunda Generación
El prototipo es el Cefaclor.
Selectivo para nariz, oído medio y senos
paranasales.
Son más activos para Gram(-) que la 1ª
generación
Absorción VO:
Cefamandol <1%.
Cefaclor >95%.
Cefuroxima <1%.
Axetilcefuroxima 50%.
Vida media de 1-2 horas.
18. Distribución se concentra más en:
Oído medio (Tx otitis).
Vías respiratorias altas.
Volumen de distribución:
Cefamandol 0.20 L/kg.
Cefaclor 0.35 L/kg.
Cefuroxima 0.20 L/kg
19. Tercera Generación
Más activos que 2ª gen para Gram-
(Pseudomonas).
Alcanza concentraciones útiles en hueso.
Activo sobre Pseudomonas, menos activo sobre
estreptococo.
Activo sobre estafilococo generador de β-lactamasa.
Todos son para uso vía P. excepto el Cefprocil
VO.
Tienen un volumen de distribución de 0.20 L/kg.
Vida media de 2 horas, excepto cefixima de 4
horas.
20. Cuarta Generación
Cefepima.
Unión a PBP 2 y 3.
Más activa sobre Gram(-) y casi pierde actividad
sobre Gram(+).
Las de 3ª y 4ª alcanzan concentraciones útiles
en:
LCR (Uso para Tx de meningitis).
Humor acuoso.
Hueso.
23. Aplicaciones terapéuticas
Otitis media y sinusitis aguda (neumococo, H.
influenzae):cefalosporinas de 2ª generación VO.
Inf respiratorias
Neumonía extrahospitalaria: por H. influenzae y
K. pneumoniae, cefalosporinas de 1ª o 2ª
generación (cefazolina, cefamandol o
cefuroxima).
Neumonía intrahospitalaria: por P. aeruginosa,
Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Serratia y El
coli., cefalosporinas de 3ª generación.
24. Aplicaciones terapéuticas
Inf cutáneas y de tejidos blandos
Por S. aureus, cefalosporinas de 1ª generación;
por Enterobacterias o Pseudomonas,
cefalosporinas de 3ª generación (ceftazidima o
cefsulodina).
Ulceras por decúbito o celulitis secundarias a
vasculopatías periféricas (bacterias gram- y
anaerobias): cefoxitina, cefmetazol.
Mordeduras de gato: clozacilina; mordedura
humana: cefoxitina.
25. Aplicaciones terapéuticas
Inf SN
Meningitis: niños >3m–7a por S. pneumoniae, N.
meningitidis y H. influenzae, cefalosporinas de 3ª
generación (cefotaxima o ceftriaxona).
Niños >7a y adultos por meningococo y neumococo,
cefotaxima o ceftriaxona. Tx por 7-10d para
meningococo y 15d para neumococo.
Absceso cerebral: por estafilococo o
estreptococo; el fármaco de elección es
cefotaxima (se recomienda asociarla a
metronidazol)
26. Aplicaciones terapéuticas
Inf urinarias
Intrahospitalarias, de tracto inferior: indicadas las
cefalosporinas cuya eliminación renal en forma
activa sea elevada.
Pielonefritis: prolongar el Tx por 10-14 días.
Inf ginecológicas
Endometritis y EIP (enterobacterias,
estreptococos y bacteroides) se requieren
cefmetazol, cefoxitina y moxalactam.
27. Aplicaciones terapéuticas
Inf de transmisión sexual
N. gonorrhoeae: por resistencia o alergia ceftriaxona
250 mg IM en dosis única.
Inf vías biliares
Enterobacterias, Enterococos, anaerobios
(Clostridium) los ABs recomendados por alcanzar
altas concentraciones en bilis en forma activa son:
cefamandol, cefoxitina, cefotetán, cefoperazona y
ceftriaxona.
Endocarditis bacteriana
Por estafilococos (20-30%): S. aureus y en prótesis
valvulares S. epidermidis, cloxacilina 2g IV c/4 horas
por 6 semanas
28. Reacciones adversas
a) Reacciones de hipersensibilidad cruzadas con
penicilinas. 5-10%.
b) Nefrotoxicidad
c) Via parenteral pueden producir dolor localizado
en inyección IM y tromboflebitis Vía IV.
d) Intolerancia al alcohol (cefamandol, moxalactam
y cefoperazona).
e) Fenómenos hermorrágicos (hipoprotrombinemia,
trombocitopenia y alt función plaquetaria)
f) Sobreinfecciones, aumento en transaminasas,
eosinofilia, test de Coombs positivo,
encefalopatía.
29. Resistencia Bacteriana
Pérdida de porinas en bacterias gram-
Las mutantes que carecen de porina OmpC son
resistentes, en Salmonella, Enterobacter y P. Reversible.
Mutación (mecA) de PBP en gram+, con
afinidad disminuida por β-lactámicos.
Resistencia a meticilina por S. aureus (PBP2a o 2´)
Enterococos (PBP5)
Neumococos (PBP1a, 2b y 2x).
30. Resistencia Bacteriana
β-lactamasas
Hidrólisis enzimática del anillo β-lactámico
Se produce un compuesto biológicamente inactivos
Producidas por célula bacteriana (gram+ liberación al
medio externo en grandes cantidades; gram- secretadas al
periplasma en pequeñas cantidades).
La estructura del Abs, en su anillo beta-lactámico, es similar a la del dipéptido D-ala D-ala que es el sustrato natural reconocido por las transpeptidasas en la reacción de entrecruzamiento de la mureína. Al contrario que ocurre con el sustrato natural, los Abs se unen a la transglucolasa formando un enlace covalente con una serina de su centro activo, lo que produce la inactivación irreversible de la enzima. Para ser activos los Abs deben acceder a la membrana donde se encuentran las enzimas a las que han de inhibir. Por lo que debe considerarse:
Acceso de los b-lactámicos a los sitios de acción
Interacción del b-lactámico con sitios específicos de fijación: interacción fármaco-receptor
Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.
Mureína o peptidoglucano: polímero esencial en la pared de casi todas las bacterias.
PBP: proteínas de unión a la penicilina. Localizadas en la cara externa de la membrana citoplasmática. Todas presenan un # variable. Las de alto peso molecular son enzimas bifuncionales con actividad transglucolasa (fundamental para el crecimiento de la mureína) y transpeptidasa. Las PBP de bajo peso molecular presentan diversas actividades hidrolásicas habitualmente de tipo D-ala carboxipeptidasas.
Cada una de las PBP presenta distinta afinidad por los diferentes ABs beta-lactámicos.
1. Los b-lactámicos deben alcanzar sus PBP en la cara externa de la membrana citoplásmica (gram+) y por difusión a través de las porinas (gram-). La pérdida de las porinas constituye un mecanismo inespecífico de resistencia. Las mutantes son resistentes simultáneamente a penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol y tetraciclinas. Mutantes que carecen de la porina OmpC son resistentes a los b-lactámicos. Esta forma de resistencia es frecuente en enterobacterias como Salmonella, Enterobacter y en Pseudomonas y puede ser reversible.
2. PBP, ´grupo de proteínas con actividad de biosíntesis de mureína. Un mecanismo habitual de resistencia a estos antibióticos, frecuente en bacterias grampositivas, es la producción de PBP con una afinidad disminuida por los b-lactámicos. La meticilina se une con gran afinidad a la PBP2
de S. aureus produciendo la lisis de la bacteria. Son frecuentes los aislamientos de cepas de S. aureus resistentes a meticilina que, además de su PBP2 normal, presentan una forma nueva de esta proteína llamada PBP2a o PBP2’ que tiene muy baja afinidad por la meticilina. Los enterococos presentan una resistencia natural a muchos antibióticos b-lactámicos, especialmente cefalosporinas, debido a la baja afinidad de una de sus PBP (PBP5). En neumococos se han aislado mutantes resistentes a b-lactámicos, que presentan hasta tres de sus PBP de alto peso molecular (PBP1a, 2b y 2x) alteradas, con afinidad disminuida. Otro tanto ocurre en Haemophilus y Neisseria.
3. la producción de b-lactamasas por las bacterias es el mecanismo más importante de resistencia a los b-lactámicos. Las b-lactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo b-lactámico y los convierte en compuestos biológicamente inactivos. En organismos gram+, la síntesis de b-lactamasas suele ser inducible por la presencia del AB y las enzimas se secretan al medio externo en gran cantidad, produciendo su destoxificación, con lo que la resistencia tiene un efecto poblacional. En bacterias gram-, las b-lactamasas se sintetizan de forma constitutiva y en pequeña cantidad, secretándose posteriormente al periplasma.
1. Los b-lactámicos deben alcanzar sus PBP en la cara externa de la membrana citoplásmica (gram+) y por difusión a través de las porinas (gram-). La pérdida de las porinas constituye un mecanismo inespecífico de resistencia. Las mutantes son resistentes simultáneamente a penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol y tetraciclinas. Mutantes que carecen de la porina OmpC son resistentes a los b-lactámicos. Esta forma de resistencia es frecuente en enterobacterias como Salmonella, Enterobacter y en Pseudomonas y puede ser reversible.
2. PBP, ´grupo de proteínas con actividad de biosíntesis de mureína. Un mecanismo habitual de resistencia a estos antibióticos, frecuente en bacterias grampositivas, es la producción de PBP con una afinidad disminuida por los b-lactámicos. La meticilina se une con gran afinidad a la PBP2
de S. aureus produciendo la lisis de la bacteria. Son frecuentes los aislamientos de cepas de S. aureus resistentes a meticilina que, además de su PBP2 normal, presentan una forma nueva de esta proteína llamada PBP2a o PBP2’ que tiene muy baja afinidad por la meticilina. Los enterococos presentan una resistencia natural a muchos antibióticos b-lactámicos, especialmente cefalosporinas, debido a la baja afinidad de una de sus PBP (PBP5). En neumococos se han aislado mutantes resistentes a b-lactámicos, que presentan hasta tres de sus PBP de alto peso molecular (PBP1a, 2b y 2x) alteradas, con afinidad disminuida. Otro tanto ocurre en Haemophilus y Neisseria.
3. la producción de b-lactamasas por las bacterias es el mecanismo más importante de resistencia a los b-lactámicos. Las b-lactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo b-lactámico y los convierte en compuestos biológicamente inactivos. En organismos gram+, la síntesis de b-lactamasas suele ser inducible por la presencia del AB y las enzimas se secretan al medio externo en gran cantidad, produciendo su destoxificación, con lo que la resistencia tiene un efecto poblacional. En bacterias gram-, las b-lactamasas se sintetizan de forma constitutiva y en pequeña cantidad, secretándose posteriormente al periplasma.