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FARMACODINAMIAFARMACODINAMIA
PARTE IPARTE I
Unidad IV
GeneralidadesGeneralidades
 Para producir un efecto, los fármacos tienen que
interactuar con moléculas blanco en el organismo
 Las moléculas blanco, para que los fármacos ejerzan
su acción en las células son generalmente de
naturaleza protéica
 Uno de los tipos más frecuentes de proteínas sobre
las que actúan los fármacos son los receptores,
estructuras macromoleculares encargadas directa y
específicamente de la señalización química entre
células y dentro de ellas
GeneralidadesGeneralidades
 Para ello, permiten la unión selectiva de ligandos
endógenos o exógenos, a lo que responden con una
modificación específica de las funciones de las
células
 Otras poteínas utilizadas habitualmente como
blancos farmacológicos son canales iónicos, enzimas
y moléculas transportadoras
GeneralidadesGeneralidades
Tipos de receptoresTipos de receptores
 Los criterios para clasificar receptores se basaron en
la caracterización de su unión a principios activos de
plantas (nicotínicos, muscarínicos, opiáceos, etc)
 Con el descubrimiento de señales químicas, los
receptores fueron clasificados en base a su ligando
endógeno (colinérgicos, adrenérgicos, etc)
 Con la clonaíón de los genes y la caracterización
estructural de los receptores se han identificado
cuatro grades clases
Receptores inotrópicosReceptores inotrópicos
 Están formados por 5 proteínas o subunidades que
conforman una estructura que es de un canal con un
poro en el eje central, que al ser activado por su
ligando se abre y permite el paso de iones
 Esto produce cambios de polaridad en la membrana
en ausencia de segundos mensajeros
 También se les conoce como “canales operados por
ligando” o “receptores asociados a canales iónicos”
Receptore metabotrópicosReceptore metabotrópicos
 Son proteínas que atraviesan 7 veces la membrana
celular, por lo que también son conocidos como
receptores 7TM
 El extremo amino terminal se localiza
extracelularmente, mientras que el extremo carboxilo
terminal se localiza en el citoplasma
 La activación del receptor por el ligando produce
cambios conformacionales, principalmente en la
tercera orquilla o asa citoplasmática, lo que permite
la unión y activación de proteínas G
Receptore metabotrópicosReceptore metabotrópicos
 La activación ed estas proteínas induce cascadas
bioquímicas donde la señal del 1er mensajero es
transducida al interior de la célula para formar un
segundo mensajero (AMP, IP, Ca++)
 Las subunidades α de las proteínas activan a
enzimas efectoras que producen segundos
mensajeros
 Las subunidades β y γ también pueden abrir canales
de K
Receptores con actividad cinasaReceptores con actividad cinasa
 Son proteínas que sólo atraviesan una vez la
membrana citoplasmática, por lo que se conocen
como 1M
 La unión del ligando en la región extracelular, induce
la dimerización de los receptores que pueden
autofosforilarse en sus regiones catalíticas
citoplasmáticas
 La activación de algunos receptores de este tipo no
se autofosforilan, pero permiten la unión de cinasas
citosólicas que fosforilan a otros substratos
Receptores intracelularesReceptores intracelulares
 Estas proteínas son factores de transcripción
inducibles por ligando que participan en la expresión
de genes a través de la regulación del complejo
general de transcripción
 Estos receptores pueden tener una localización
citoplasmática (hormonas esteroides) o una
localización nuclear (hormonas no esteroides y
receptores huérfanos)
Subtipos e isoformas de receptoresSubtipos e isoformas de receptores
 Un solo ligando puede tener distintos tipos de
receptores, como en el caso de al Ach que tiene
receptores nicotínicos (inotrópicos) y muscarínicos
(metabotrópicos)
 Dentro de cada tipo de receptor existen subtipos, que
son proteínas con alta homología en su secuencia y
que son codificados por genes relacionados
 Existen 5 subtipos de receptores muscarínicos (M1 a
M5) que se localizan en diferentes órganos y
producen diversas respuestas
Canales iónicosCanales iónicos
 Los canales iónicos son estructuras que atraviesan la
membrana plasmática a modo de poros y que
permiten el flujo selectivo y rápido de determinados
iones a favor de un gradiente químico y eléctrico
 Desempeñan un papel fundamental en la fisiología
celular, ya que sus señales alteran el potencial de
membrana o la composición iónica intracelular
 Las señales capaces de activar un canal iónico
dependen del tipo de canal de que se trate
Canales iónicosCanales iónicos
Canales iónicosCanales iónicos
 Así, los canales dependientes de voltaje se abren en
respuesta a modificaciones del potencial de
membrana, como despolarización
 Los canales operados por receptor se activan por
ligandos extracelulares, generalmente
neurotransmisores, que interactúan con dominios
específicos de la molécula que conforma el canal
 Existen otros mecanismos de control celular:
fosforilación, interacción con proteínas G, otros
canales iónicos
Canales iónicosCanales iónicos
 Los canales iónicos muestran selectividad tanto para
el tipo de iones que dejan pasar, como para el
estímulo que lo activa
 Con respecto a la selectividad, ésta es mayor en los
canales dependientes de voltaje que en los que son
operados por receptores
 En general, los canales se hallan cerrados, y se
abren en respuesta a las señales específicas
 Los canales pueden encontrarse en 3 estados
Canales iónicosCanales iónicos
 Estado de reposo, canal cerrado y susceptible de ser
activado
 Estado activo, canal abierto
 Estado inactivado o refractario, canal cerrado y que
no responde a estímulos de apertura
 En los canales dependientes de voltaje, la
inactivación se produce inmediatamente después de
la activación, por un mecanismo atribuido a cambios
conformacionales por lo que dominios
citoplasmáticos del canal interfieren en el poro de
éste tapándolo
Canales iónicosCanales iónicos
Canales iónicosCanales iónicos
 En el canal operado por receptor, el estado
refractario se provoca tras una exposición
prolongada del receptor al ligando
 Este es un proceso que se conoce como
desensibilización
 Esto se debe normalmente a fosforilación y a
menudo, a la consiguiente internalización de los
receptores
Canales dependientes de voltajeCanales dependientes de voltaje
 Los canales dependientes de voltaje, permiten el
paso selectivo de ciertos iones, principalmente Na+
,
Ca2+
y K+
en respuesta a un cambio en el potencial de
membrana
 El resultado son cambios de tipo eléctrico, como
variaciones en el potencial de membrana que
incluyen la propagación y la modulación de los
potenciales de acción y cambios no eléctricos,
principalmente el aumento de la concentración
intracelular de Ca2+
Canales dependientes de voltajeCanales dependientes de voltaje
 El Ca2+
actúa como un segundo mensajero capaz de
activar y/o regular muchas funciones celulares, como
secreción, contracción, apertura de otros canales,
enzimas metabólicas, señalización, expresión
génica, etc
 Los canales de Na+
, Ca2+
y K+
dependientes de voltaje
tienen una construcción similar
 Todos están formados por varias subunidades que
constituyen una estructura transmembrana,
atravesada por un poro acuoso
Canales dependientes de voltajeCanales dependientes de voltaje
 En general, en su boca externa presenta el diámetro más
estrecho y funciona como un filtro selectivo
 Tienen dominios que permiten detectar cambios de potencial y
ser blanco de diversos mecanismos reguladores
 La subunidad principal es la denominada α en el canal de Na+
o
α1 en el canal de Ca2+
 Esta subunidad es responsable de todas las propiedades
características de los canales dependientes de voltaje, como
poros, compuertas que se abren o cierran, sensor de voltaje,
sitios de unión
 Las restantes subunidades (β, γ, δ) se consideran auxiliares o
reguladoras, ya que participan en funciones complementarias
Canales dependientes de voltajeCanales dependientes de voltaje
 Con respecto a la estructura del canal, la subunidad
α o α1 del canal de Na+
o de Ca2+
, respectivamente
muestran 4 dominios dispuestos en simetría
cuádruple
 Cada dominio tiene 6 segmentos α-hélice
transmembrana, los segmentos S5 y S6 de cada
dominio constituyen las paredes del poro, mientras
que el segemento S4 posee muchas cargas positivas
 El segmento S4, es la parte principal del módulo
sensor de voltaje en el que participan los segmentos
S1, S2 y S3
Canales de sodioCanales de sodio
CANAL DE SODIO
Canales de calcioCanales de calcio
CANAL DE CALCIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE, LA SUBUNIDAD ALFA 1 MUESTRA LOS
CUATRO DOMINIOS O UNIDADES BÁSICAS
Canales de potasioCanales de potasio
Canales de sodioCanales de sodio
 Además de estar formado por la subunidad α,
presenta otras dos subunidades subsidiarias ß1 y ß2
que pueden desempeñar un papel modulador
específico
 En mamíferos se expresan, al menos 9 subunidades
α diferentes que dan lugar a distintos canales
caracterizados farmacológicamente y denominados
secuencialmente Nav 1.1 hasta Nav 1.9
 Los canales presentan receptores o sitios de fijación
específicos para determinadas moléculas (lidocaína)
Canales de sodioCanales de sodio
Canales de calcioCanales de calcio
 Está formado por la subunidad α1, y las subunidades
auxiliares α2, β, γ, δ
 Por el análisis de sus secuencias génicas se
conocen al menos 10 canales de Ca2+
 Estos canales se subdividieron en varios subgrupos
denominados con las letras L, N, P/Q, T y R
 Están presentes en células excitatorias
 No se inactivan bruscamente, por lo que
proporcionan una corriente de entrada mantenida
para respuestas despolarizantes de larga duración
Canales de calcioCanales de calcio
 Los canales L (alta conductancia y corriente de larga
duración) median la entrada de Ca2+
en células que
sufren procesos de contracción o secreción
 Son también fuente de entrada de Ca2+
para procesos
lentos, como la expresión génica
 Varios fármacos de gran utilidad clínica como las
dihidropiridinas, actúan bloqueando los canales L en
el corazón y el músculo liso
 Los canales N, P/Q y R dominantes en terminaciones
nerviosas, secretan neurotransmisores
Canales de calcioCanales de calcio
 La corriente de Ca2+
es regulada por
neurotransmisores u hormonas que afectan la
producción de segundos mensajeros (proteína G)
 Los segundos mensajeros son capaces de regular la
actividad de los canales de Ca2+
, generalmente por
procesos de fosforilación
 Además ciertas subunidades de las proteínas G
pueden actuar diréctamente sobre otros canales
Canales de potasioCanales de potasio
 Es el más sencillo y aparece ya en levaduras, por lo
que se considera el canal originario, el cual permite
la salida de K+
 Participa en varias funciones como el mantenimiento
del potencial de reposo, repolarización de la célula,
hiperpolarización
 Se han puesto de manifiesto al menos 80 genes
relacionados que codifican distintas subunidades de
los canales de K+
Canales de potasioCanales de potasio
 Las principales subunidades de los canales de K+
poseen seis segmentos TM
 Estructura conocida como 6TM, siendo el segmento
S4 el sensor de voltaje
 Dentro de los canales se encuentran, los canales
rectificadores tardíos rápidos y lentos
 Los canales rectificadores tardíos rápidos, conocidos
como Kv, tienen una estructura 6TM y se denomina
con la nomenclatura Kv 1.1 a Kv 9.1
 Son responsables de la alta permeabilidad al K+
en la
células excitables
Canales de potasioCanales de potasio
 En las células del músculo cardiaco existen los
canales rectificadores tardíos lentos tipo KCNQ que
contribuyen a la repolarización
 Existe otro grupo de canales de K+
, los rectificadores
de entrada Kir, que se encuentran en células
cardiacas no marcapasos y que dependen del
potencial, de manera que favorecen la entrada de K+
durante la hiperpolarización y detiene su conducción
durante la despolarización
Canales de cloroCanales de cloro
 A diferencia de los anteriores, son canales
permeables a un anión
 Son canales que se oponen a la excitabilidad normal
y ayudan a la célula despolarizada a repolarizarse
 Los iones Cl-
desempeñan funciones importantes en
la regulación del pH intracelular, del volumen celular
y en el control de las secreción de líquido en
glándulas secretoras y epitelios
 En general son canales permeables a varios aniones
pequeños y algunos ácidos orgánicos
Canales de cloroCanales de cloro
 Existen canales de Cl-
activados por Ca2+
, por
cambios de voltaje, por hinchamiento osmótico
(canales aniónicos regulados por volumen) y por
fosforilación (como el canal CFTR de las células
epiteliales)
CanalesCanales
Interacción fármaco-canalesInteracción fármaco-canales
 Por unión a receptores, en el caso de los canales
operados por receptor
 Por interacción directa, en la que el fármaco se une a
las proteínas del canal y modifica su funcionamiento
 Por interacción indirecta a través de segundos
mensajeros
EnzimasEnzimas
 En general, este mecanismo es llevado a cabo por
fármacos que, actuando como análogos
estructurales del sustrato, se unen a la enzima
inhibiendo su actividad enzimática catalítica
 Los procesos de inhibición enzimática se dividen en
dos tipos, reversible e irreversible
EnzimasEnzimas
Secuencia de una reacción enzimática:1) La enzima está disponible, con su sitio activo libre. 2) El sustrato se une a la enzima. 3) El
sustrato es procesado(hidrólisis en este ejemplo). 4) Los productos de la reacción son liberados
Inhibición reversibleInhibición reversible
 La mayoría de las interacciones fármaco-enzima son
reversibles, es decir, el fármaco puede ser
desplazado al cabo de cierto tiempo y la enzima
recupera su funcionamiento normal
 Un tipo de inhibición reversible es la competitiva, en
la que el inhibidor compite con el sustrato por el sitio
activo de la enzima
 En la inhibición no competitiva, el inhibidor se une a
un sitio distinto del que se une el sustrato. En este
caso la fijación del inhibidor no bloquea la fijación del
sustrato
Inhibición irreversibleInhibición irreversible
 El inhibidor se une mediante enlace covalente con
una región de la enzima que es esencial para su
actividad
 Este tipo de inhibición persiste el efecto del fármaco
hasta que el organismo sintetize enzima de novo
 El ejemplo es el caso del omeprazol que inhibe la
bomba de protones (H+
/K+
-ATPasa)
Inhibición enzimáticaInhibición enzimática
Inhibidores enzimáticos. A) El sustrato se une a la enzima en el sitio activo. B) Un inhibidor competitivo se une a la enzima en el
sitio activo. C) Un inhibidor no competitivo modifica la afinidad de la enzima por el sustrato, al unirse en un sitio distinto al sitio
activo
Moléculas transportadorasMoléculas transportadoras
 Las membranas celulares separan dos
compartimientos, intracelular y extracelular de
diferente composición
 Para ello, se requiere la labor de moléculas
transportadoras, que permitan el paso de ciertos
solutos encontra de su gradiente de concentración
 Para ello se dispone de dos sistemas fundamentales:
el transporte activo, realizado por ATPasas y el
contratransporte o antitransporte
Transporte activoTransporte activo
 Se realiza por bombas que requieren el aporte de
energía, proporcionada fundamentalmente a partir de
la hidrólisis de ATP
 Se trata de enzimas transmembrana, conocidas
como ATPasas
 Se localizan en membranas tanto extracelulares
como intracelulares
 Existen varios tipos de ATPasa como las tipo P, tipo
V, tipo F y las tipo ABC
ATPasasATPasas
 Las ATPasa tipo P se caracterizan por catalizar
reacciones que se producen a través de una forma
fosforilada intermediaria
 La Na+
/K+
-ATP, es el prototipo de este grupo y es
responsable del potencial eléctrico transmembrana
 Por molécula de ATP degradada, esta ATPasa
introduce 2 iones K+
en el interior celular y extrae 3
iones Na+
al exterior a través de la membrana
plasmática
 Así el interior se hace más negativo que el exterior
ATPasasATPasas
ATPasasATPasas
 Otras ATPasas de este grupo son la H+
/K+
-ATPasa
(formación de ácido) y la Ca2+
-ATPasa que extrae Ca2+
 Una clase diferente de ATPasa es la responsable de
acidificación de diversos compartimientos
intracelulares, ATPasa tipo V
 Una tercera familia que hidrolizan ATP y tienen como
función conservar energía en mitocondrias, ATPasa
tipo F
ATPasasATPasas
ATPasasATPasas
 Entre las ATPasas con función transportadora se
encuentran, las ATPasas tipo ABC
 Su misión es transportar fármacos al exterior celular
 Participan en mecanismos de resistencia a fármacos
antitumorales
 Alteraciones en estas ATPasas están implicadas en
procesos patológicos como en la fibrosis quística
Sistemas de cotransporte ySistemas de cotransporte y
antitransporteantitransporte
 Los gradientes iónicos generados por el transporte
activo representan un almacén de energía
 Los sistemas de transporte secundario utilizan la
fuerza motriz generada por dichos gradientes para la
traslocación de determinados solutos en contra de su
gradiente
 Si ambas sustancias son transportadas en el mismo
sentido, se habla de cotransporte, y cuando lo son en
sentido contrario, de antitransporte
Sistemas de cotransporte ySistemas de cotransporte y
antitransporteantitransporte
Sistemas de cotransporte ySistemas de cotransporte y
antitransporteantitransporte
 Los gradientes iónicos generados por el transporte
activo representan un almacén de energía
 Los sistemas de transporte secundario utilizan la
fuerza motriz generada por dichos gradientes para la
traslocación de determinados solutos en contra de su
gradiente
 Si ambas sustancias son trasportadas en el mismo
sentido, se habla de cotransporte, y cuando lo son en
sentido contrario, de antitransporte
Sistemas de cotransporte ySistemas de cotransporte y
antitransporteantitransporte
 Las proteínas de transporte secundario constan de
un número varibale de segmentos α-hélice
transmembrana
 La mayoría de ellos contiene 12 de estos segmentos,
si bien algunos miembros constan de 4, 6 ó 10
segmentos
 Existen sistemas de contransporte, impulsados por
los gradientes de Na+
o H+
 La glucosa y varias aminoácidos son transportados
al interior de la célula, por este sistema utilizando el
gradiente de Na+
Sistemas de cotransporte ySistemas de cotransporte y
antitransporteantitransporte
 Dos mecanismos de antitransporte de especial
relevancia son el de Na+
/Ca2+
y Na+
/H+
 El antitransporte Na+
/Ca2+
se lleva a cabo
prácticamente en todos los tipos de células y su
función es intercambiar el ión Na+
por el Ca2+
 El intercambio Na+
/H+
se produce en varios tejidos
 Las ATPasa (Na+
/K+
) son blanco de glucósidos
cardíacos
 Algunos diuréticos actúan inhibiendo el cotransporte
de Na+
/K+
/Cl-
en el asa de Henle
ReceptoresReceptores
 Los receptores son macromoléculas celulares
encargadas directa y específicamente de la
señalización química intercelular e intracelular
 El receptor, además de poseer un componente de
fijación y reconocimiento selectivo de moléculas,
interactúa con el efector, elemento responsable de la
respuesta biológica
 Existen cuatro familias de receptores, que varían en
su localización
ReceptoresReceptores
ReceptoresReceptores
 Receptores asociados a canales iónicos, están
acoplados diréctamente a un canal iónico y sobre los
que actúan neurotransmisores rápidos
 Receptores acoplados a proteínas G o
metabotrópicos, receptores con 7 segmentos
transmembrana que se acoplan a los sistemas
efectores por medio de una proteína G. En este tipo
se encuentran los receptores de muchas hormonas y
neurotransmisores lentos
ReceptoresReceptores
 Receptores 1TM, receptores con un segmento
transmembrana que integra un sistema intercelular
enzimático, que suele ser tirosincinasa, incluye los
receptores de insulina, varias citocinas y factores de
crecimiento
 Receptores intracelulares, son proteínas
intercelulares solubles, citosólicas o nucleares. Los
receptores de hormonas esteroideas, de hormona
tiroidea, de retinoides y vitamina D, pertenecen a
este tipo
ReceptoresReceptores
Receptores asociados a canalesReceptores asociados a canales
iónicosiónicos
 Son receptores de membrana que están acoplados
directamente a un canal iónico
 De esta forma, el receptor y el canal forman parte de
una misma estructura, en la que el dominio receptor
se localiza en la porción extracelular de la
membrana, en un lugar de fácil acceso para el
ligando
 Son complejos macromoleculares de gran tamaño,
compuestos por lo general por 4 ó 5 subunidades
que se disponen ordendamente dentro de la
membrana formando un poro
Receptor nicotínico de AchReceptor nicotínico de Ach
 La estructura del receptor está constituida por un
complejo pentamérico de subunidades homólogas
que forman un canal en el eje central
 Cada subunidad posee cuatro segmentos TM (M1-
M4), de los cuales el segmento M2 constituye el
revestimiento del poro
 En cada subunidad, los extremos terminales N y C
son extracelulares
 El sitio de unión del ligado se sitúa en el dominio
extracelular N terminal de gran tamaño
Receptor nicotínico de AchReceptor nicotínico de Ach
 El canal asociado a este receptor permite
principalmente el paso de Na+
, aunque también
admite el paso de K+
y Ca2+
 Es un pentámero compuesto por cuatro tipos de
subunidades diferentes (α,β,γ,δ) de las que la α se
encuentra duplicada
 En el extremo N de cada subunidad α contiene el
sitio que fija la Ach con gran afinidad
 Son dos las moléculas de acetilcolina que tienen que
unirse para que el canal se abra eficientemente
Receptor nicotínico de AchReceptor nicotínico de Ach
Receptor nicotínico de AchReceptor nicotínico de Ach
 Cada subunidad atraviesa cuatro veces la
membrana, de manera que el oligómero tiene por lo
menos 20 hélices que rodean al poro central
 Es el responsable de la transmisión en la placa
motriz y en diversas sinápsis
 El canal tiene bloqueadores específicos como la d-
tubocurarina y la α-bungarotoxina
Receptor GABAReceptor GABAAA y glicinay glicina
 En estos canales, la apertura del canal produce la
entrada de Cl-
en la célula
 Los neurotransmisores responsables de la activación
del canal son el GABA y la glicina
 El GABA actúa de manera diferente según el tipo de
receptor al que se una
 GABAA, receptor inotrópico con un canal de Cl-
 GABAB, receptor acoplado a proteínas G
Receptor GABAReceptor GABAAA y glicinay glicina
 Tiene una estructura pentamérica (α12,β12,γ2) similar
a la del receptor nicotínico
 Entre las cinco subunidades forman el complejo
donde se encuentra el canal de Cl-
y los sitios a los
que se fijan diversas moléculas con capacidad de
regular la actividad del canal
 Agonistas GABAérgicos, benzodiacepinas,
barbitúricos, etanol
 Antagonistas GABAérgicos, bicuculina y picrotoxina
Receptor GABAReceptor GABAAA y glicinay glicina
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 Son númerosas las hormonas, los neurotransmisores
y los estímulos sensoriales que ejercen sus efectos a
través de estos receptores
 Los receptores constan de siete segmentos
transmembrana con estructura α-hélice, que le dá su
denominación más reciente, 7TM
 Los receptores se encuentran unidos a una proteína
fijadora de nucleótidos de guanina, o proteína G, que
activa sistemas efectores, como enzimas o canales
iónicos que producen cambios a corto y a largo plazo
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 Los receptores 7TM constan de una cadena
polipeptídica, que posee una estructura típica de
siete regiones transmembrana con estructura α-
hélice, conectados por asas intracelulares y
extracelulares alternantes
 La superficie extracelular del receptor, que incluye el
extremo N terminal, varias asas extracelulares y
porciones exofaciales de varios dominios TM,
desempeña un papel crítico en la unión de los
ligados
 Para los ligandos pequeños, la zona de fijación de
ligando se localiza entre los segmentos α-
helicoidales en el interior de la membrana
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 Los ligados de mayor tamaño, al parecer se fijan en
zonas más superficiales
 La superficie intracelular del receptor, formada por
asas intracelulares, el dominio C terminal y los
extremos citoplasmáticos de los dominios TM son
importantes para la interacción y la activación de
proteínas G
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 Clase I o A, constituye la familia de mayor tamaño,
tiene un conjunto de aproximadamente 20
aminoácidos necesarios para la estabilidad del
receptor y/o regular los cambios conformacionales
(Ach, dopamina, adrenalina, angiotensina II)
 Clase II o B, pequeños grupos de receptores para
péptidos que comparten diversos rasgos
estructurales, como un dominio N terminal grande
con 6 residuos de cisteína (calcitonina, glucagon)
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 Clase III o C, receptores metabotrópicos formada por
8 subtipos de receptores de glutamato, un receptor
de calcio, el receptor GABAB y una familia de
receptores de feromonas
 Clase IV, receptores putativos para feromonas no
relacionada con las anteriores, que se expresan
selectivamente en neuronas apicales vomeronasales
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 La proteína G recibe su nombre por su interacción
con nucleótidos de guanina (guanosindifosfato [GDP]
y guanosintrifosfato [GTP])
 Se trata de heterodímeros formados por tres
subunidades α, β, γ
 Los nucleótidos de guanina se fijan a la subunidad α,
que posee actividad enzimática GTPasa
 Las subunidades β y γ permanecen asociadas como
un complejo βγ
 Las tres subunidades se encuentran ancladas en la
membrana mediante una cadena de ácidos grasos
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 En el estado basal, los complejos βγ y α-GDP están
asociados formando un trímero αGDPβγ
 En este estado, el heterotrímero puede ser
reconocido por un receptor 7TM activado por su
ligando y, como resultado de esta interacción, el
GDP se disocia de la subunidad α y es remplazado
por GTP, un proceso dependiente de magnesio, lo
que produce un cambio conformacional y la
disociación de la subunidad α del complejo βγ
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 Las subunidades α-GTP y βγ separadas son las
formas activas de la proteína G
 Estas formas son las responsables de la activación
de los sistemas efectores
 El proceso finaliza cuando el GTP es hidrolizado por
la propia actividad de la GTPasa de la subunidad α y
se forma de nuevo el heteodímero
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 A pesar de su semejanza estructural y mecánica de
las proteínas G, las respuestas a la activación de
cada receptor muestran una gran especificidad
gracias a su diversidad molecular
 Sus propiedades están determinadas por el tipo de
subunidad α, de la que se han descrito más de 20
tipos distintos que dan lugar a cuatro subfamilias de
proteínas G, según la homología funcional y
estructural Gs, Gi/o, Gq/11 y G12/13
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 Dentro de la familia Gs, la subfamilia αs forma un
grupo muy extenso de proteínas G, que tienen como
sistema efector la adenilciclasa, a la que estimulan
 Dentro de la familia Gi/o se halla la subfamilia αi que,
al contrario que las anteriores, inhibe la adenilciclasa
 La subfamilia αt, trasducinasas que median la
estimulación de la fosfodiesterasa de GMPc
 La familia Gq/11 activa la fosfolipasa Cß
 Las G12/13 regulan la actividad de la fosfolipasa D
AdenilciclasaAdenilciclasa
 Es una glucoproteína que se localiza en la
membrana
 Esta enzima es capaz de generar AMPc a partir de
ATP en presencia de Mg2+
 El AMPc activa a la proteíncinasa A (PKA)
dependiente de AMPc, cuya acción termina cuando
el AMPc es hidrolizado a 5’-AMP
 La PKA fosforila proteínas de carácter diverso, y se
produce la activación o desactivación de canales
iónicos, enzimas reguladoras, proteínas que
intervienen en la contracción, síntesis de
neurotransmisores, expresión de genes
Fosfolipasa CFosfolipasa C
 Es una enzima que hidroliza el enlace éster fosfato
de fosfolípidos dando lugar a inositol-1,4,5-trifosfato
(IP3) y diacilglicerol, ambos con función de segundos
mensajeros
 IP3 inicia la contracción muscular, secreción
glandular, liberación de neurotransmisores y
hormonas, activación de enzimas
 Diacilglicerol modifica canales iónicos, receptores y
enzimas produciendo modificación en secreción
celular, activación de plaquetas, regulación de
expresión de genes, procesos de crecimiento celular
Receptores acoplados aReceptores acoplados a
proteína Gproteína G
 Las proteínas G pueden activar canales iónicos
 La activación directa significa que la proteína G
opera directamente sobre la molécula del canal
 En ocasiones sobre la subunidad α, mientras que en
otras sobre el complejo βγ
 La activación indirecta implica que la proteína G
provoca liberación de segundos mensajeros que
finalmente actúan sobre el canal
Receptores transmembranaReceptores transmembrana
(1TM)(1TM)
 Existen receptores de membrana caracterizados
estructuralmente por poseer, de manera general, una
cadena polipeptídica con un único segmento
transmembrana y poseer actividad enzimática propia
 Pertenecen a este grupo el sistema guanililciclasa y
varios receptores asociados a cinasas entre los que
destacan los asociados a tirosincinasa
Receptores transmembranaReceptores transmembrana
(1TM)(1TM)
 El GMPc es un segundo mensajero capaz de actuar sobre
proteincinasas, fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos y otras
proteínas
 La guanililciclasa particulada es un receptor de membrana, que
se caracteriza por conformar una proteína monomérica con una
única porción transmembrana
 En su porción externa N terminal se encuentra el dominio que
actúa como receptor de péptidos, como los factores
natriuréticos
 En su porción intracelular se encuentra el dominio con actividad
del tipo de una tirosincinasa y en su parte más próxima a la
porción C terminal se encuentra el dominio con actividad
guanililciclasa
Receptores transmembranaReceptores transmembrana
(1TM)(1TM)
 Los receptores con actividad tirosincinasa median las
acciones de varios ligandos como insulina, factores
de crecimiento, neurotróficos y citocinas
 La estructura básica de estos receptores comprende
zonas extracelulares, cuya función es servir para la
unión a ligandos específicos e intracelulares, que son
regiones de gran tamaño y con funciones efectoras
 La fijación de agonistas induce la dimerización de los
receptores cuando estos se encuentran en forma de
monómeros
Receptores transmembranaReceptores transmembrana
(1TM)(1TM)
 La proteíncinasa de cada monómero fosforila un
conjunto de residuos de tirosina en su pareja
dimérica
 Los dominios citosólicos fosforilados se asocian a
unos dominios específicos en proteínas intracelulares
de señalización
 Estas proteínas se activan por traslocación a la
membrana, por un cambio conformacional o por
fosforilación de tirosina
Receptores nuclearesReceptores nucleares
 Son proteínas intracelulares solubles, que actúan
como receptores de moléculas lipofílicas
 Se han identificado 50 miembros de esta familia
 Estos receptores desempeñan diversas funciones en
la regulación del crecimiento, el desarrollo y la
homeostasia
 Los receptores son proteínas monoméricas grandes
que presentan 4 dominios
Receptores nuclearesReceptores nucleares
Receptores nuclearesReceptores nucleares
 Una región N terminal, que permite una función de
transactivación
 Un dominio de unión al ADN, es esencial para el
reconocimiento específico de la secuencia de ADN a
la que se une
 Un dominio bisagra, que conecta con el dominio de
unión ADN
 Un dominio C terminal, que desempeña funciones
múltiples
Receptores nuclearesReceptores nucleares
 Existen tres tipos tipos de receptores
 Receptores de hormonas tiroideas
 Receptores que forman heterodímeros con el
receptor de ácido 9-cis-retinoico
 Receptore huérfanos
 Los receptores nucleares son capaces de inducir o
reprimir genes específicos e iniciar así patrones de
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  • 2. GeneralidadesGeneralidades  Para producir un efecto, los fármacos tienen que interactuar con moléculas blanco en el organismo  Las moléculas blanco, para que los fármacos ejerzan su acción en las células son generalmente de naturaleza protéica  Uno de los tipos más frecuentes de proteínas sobre las que actúan los fármacos son los receptores, estructuras macromoleculares encargadas directa y específicamente de la señalización química entre células y dentro de ellas
  • 3. GeneralidadesGeneralidades  Para ello, permiten la unión selectiva de ligandos endógenos o exógenos, a lo que responden con una modificación específica de las funciones de las células  Otras poteínas utilizadas habitualmente como blancos farmacológicos son canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras
  • 5. Tipos de receptoresTipos de receptores  Los criterios para clasificar receptores se basaron en la caracterización de su unión a principios activos de plantas (nicotínicos, muscarínicos, opiáceos, etc)  Con el descubrimiento de señales químicas, los receptores fueron clasificados en base a su ligando endógeno (colinérgicos, adrenérgicos, etc)  Con la clonaíón de los genes y la caracterización estructural de los receptores se han identificado cuatro grades clases
  • 6. Receptores inotrópicosReceptores inotrópicos  Están formados por 5 proteínas o subunidades que conforman una estructura que es de un canal con un poro en el eje central, que al ser activado por su ligando se abre y permite el paso de iones  Esto produce cambios de polaridad en la membrana en ausencia de segundos mensajeros  También se les conoce como “canales operados por ligando” o “receptores asociados a canales iónicos”
  • 7. Receptore metabotrópicosReceptore metabotrópicos  Son proteínas que atraviesan 7 veces la membrana celular, por lo que también son conocidos como receptores 7TM  El extremo amino terminal se localiza extracelularmente, mientras que el extremo carboxilo terminal se localiza en el citoplasma  La activación del receptor por el ligando produce cambios conformacionales, principalmente en la tercera orquilla o asa citoplasmática, lo que permite la unión y activación de proteínas G
  • 8. Receptore metabotrópicosReceptore metabotrópicos  La activación ed estas proteínas induce cascadas bioquímicas donde la señal del 1er mensajero es transducida al interior de la célula para formar un segundo mensajero (AMP, IP, Ca++)  Las subunidades α de las proteínas activan a enzimas efectoras que producen segundos mensajeros  Las subunidades β y γ también pueden abrir canales de K
  • 9. Receptores con actividad cinasaReceptores con actividad cinasa  Son proteínas que sólo atraviesan una vez la membrana citoplasmática, por lo que se conocen como 1M  La unión del ligando en la región extracelular, induce la dimerización de los receptores que pueden autofosforilarse en sus regiones catalíticas citoplasmáticas  La activación de algunos receptores de este tipo no se autofosforilan, pero permiten la unión de cinasas citosólicas que fosforilan a otros substratos
  • 10. Receptores intracelularesReceptores intracelulares  Estas proteínas son factores de transcripción inducibles por ligando que participan en la expresión de genes a través de la regulación del complejo general de transcripción  Estos receptores pueden tener una localización citoplasmática (hormonas esteroides) o una localización nuclear (hormonas no esteroides y receptores huérfanos)
  • 11. Subtipos e isoformas de receptoresSubtipos e isoformas de receptores  Un solo ligando puede tener distintos tipos de receptores, como en el caso de al Ach que tiene receptores nicotínicos (inotrópicos) y muscarínicos (metabotrópicos)  Dentro de cada tipo de receptor existen subtipos, que son proteínas con alta homología en su secuencia y que son codificados por genes relacionados  Existen 5 subtipos de receptores muscarínicos (M1 a M5) que se localizan en diferentes órganos y producen diversas respuestas
  • 12. Canales iónicosCanales iónicos  Los canales iónicos son estructuras que atraviesan la membrana plasmática a modo de poros y que permiten el flujo selectivo y rápido de determinados iones a favor de un gradiente químico y eléctrico  Desempeñan un papel fundamental en la fisiología celular, ya que sus señales alteran el potencial de membrana o la composición iónica intracelular  Las señales capaces de activar un canal iónico dependen del tipo de canal de que se trate
  • 14. Canales iónicosCanales iónicos  Así, los canales dependientes de voltaje se abren en respuesta a modificaciones del potencial de membrana, como despolarización  Los canales operados por receptor se activan por ligandos extracelulares, generalmente neurotransmisores, que interactúan con dominios específicos de la molécula que conforma el canal  Existen otros mecanismos de control celular: fosforilación, interacción con proteínas G, otros canales iónicos
  • 15. Canales iónicosCanales iónicos  Los canales iónicos muestran selectividad tanto para el tipo de iones que dejan pasar, como para el estímulo que lo activa  Con respecto a la selectividad, ésta es mayor en los canales dependientes de voltaje que en los que son operados por receptores  En general, los canales se hallan cerrados, y se abren en respuesta a las señales específicas  Los canales pueden encontrarse en 3 estados
  • 16. Canales iónicosCanales iónicos  Estado de reposo, canal cerrado y susceptible de ser activado  Estado activo, canal abierto  Estado inactivado o refractario, canal cerrado y que no responde a estímulos de apertura  En los canales dependientes de voltaje, la inactivación se produce inmediatamente después de la activación, por un mecanismo atribuido a cambios conformacionales por lo que dominios citoplasmáticos del canal interfieren en el poro de éste tapándolo
  • 18. Canales iónicosCanales iónicos  En el canal operado por receptor, el estado refractario se provoca tras una exposición prolongada del receptor al ligando  Este es un proceso que se conoce como desensibilización  Esto se debe normalmente a fosforilación y a menudo, a la consiguiente internalización de los receptores
  • 19. Canales dependientes de voltajeCanales dependientes de voltaje  Los canales dependientes de voltaje, permiten el paso selectivo de ciertos iones, principalmente Na+ , Ca2+ y K+ en respuesta a un cambio en el potencial de membrana  El resultado son cambios de tipo eléctrico, como variaciones en el potencial de membrana que incluyen la propagación y la modulación de los potenciales de acción y cambios no eléctricos, principalmente el aumento de la concentración intracelular de Ca2+
  • 20. Canales dependientes de voltajeCanales dependientes de voltaje  El Ca2+ actúa como un segundo mensajero capaz de activar y/o regular muchas funciones celulares, como secreción, contracción, apertura de otros canales, enzimas metabólicas, señalización, expresión génica, etc  Los canales de Na+ , Ca2+ y K+ dependientes de voltaje tienen una construcción similar  Todos están formados por varias subunidades que constituyen una estructura transmembrana, atravesada por un poro acuoso
  • 21. Canales dependientes de voltajeCanales dependientes de voltaje  En general, en su boca externa presenta el diámetro más estrecho y funciona como un filtro selectivo  Tienen dominios que permiten detectar cambios de potencial y ser blanco de diversos mecanismos reguladores  La subunidad principal es la denominada α en el canal de Na+ o α1 en el canal de Ca2+  Esta subunidad es responsable de todas las propiedades características de los canales dependientes de voltaje, como poros, compuertas que se abren o cierran, sensor de voltaje, sitios de unión  Las restantes subunidades (β, γ, δ) se consideran auxiliares o reguladoras, ya que participan en funciones complementarias
  • 22. Canales dependientes de voltajeCanales dependientes de voltaje  Con respecto a la estructura del canal, la subunidad α o α1 del canal de Na+ o de Ca2+ , respectivamente muestran 4 dominios dispuestos en simetría cuádruple  Cada dominio tiene 6 segmentos α-hélice transmembrana, los segmentos S5 y S6 de cada dominio constituyen las paredes del poro, mientras que el segemento S4 posee muchas cargas positivas  El segmento S4, es la parte principal del módulo sensor de voltaje en el que participan los segmentos S1, S2 y S3
  • 23. Canales de sodioCanales de sodio CANAL DE SODIO
  • 24. Canales de calcioCanales de calcio CANAL DE CALCIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE, LA SUBUNIDAD ALFA 1 MUESTRA LOS CUATRO DOMINIOS O UNIDADES BÁSICAS
  • 26. Canales de sodioCanales de sodio  Además de estar formado por la subunidad α, presenta otras dos subunidades subsidiarias ß1 y ß2 que pueden desempeñar un papel modulador específico  En mamíferos se expresan, al menos 9 subunidades α diferentes que dan lugar a distintos canales caracterizados farmacológicamente y denominados secuencialmente Nav 1.1 hasta Nav 1.9  Los canales presentan receptores o sitios de fijación específicos para determinadas moléculas (lidocaína)
  • 28. Canales de calcioCanales de calcio  Está formado por la subunidad α1, y las subunidades auxiliares α2, β, γ, δ  Por el análisis de sus secuencias génicas se conocen al menos 10 canales de Ca2+  Estos canales se subdividieron en varios subgrupos denominados con las letras L, N, P/Q, T y R  Están presentes en células excitatorias  No se inactivan bruscamente, por lo que proporcionan una corriente de entrada mantenida para respuestas despolarizantes de larga duración
  • 29. Canales de calcioCanales de calcio  Los canales L (alta conductancia y corriente de larga duración) median la entrada de Ca2+ en células que sufren procesos de contracción o secreción  Son también fuente de entrada de Ca2+ para procesos lentos, como la expresión génica  Varios fármacos de gran utilidad clínica como las dihidropiridinas, actúan bloqueando los canales L en el corazón y el músculo liso  Los canales N, P/Q y R dominantes en terminaciones nerviosas, secretan neurotransmisores
  • 30. Canales de calcioCanales de calcio  La corriente de Ca2+ es regulada por neurotransmisores u hormonas que afectan la producción de segundos mensajeros (proteína G)  Los segundos mensajeros son capaces de regular la actividad de los canales de Ca2+ , generalmente por procesos de fosforilación  Además ciertas subunidades de las proteínas G pueden actuar diréctamente sobre otros canales
  • 31. Canales de potasioCanales de potasio  Es el más sencillo y aparece ya en levaduras, por lo que se considera el canal originario, el cual permite la salida de K+  Participa en varias funciones como el mantenimiento del potencial de reposo, repolarización de la célula, hiperpolarización  Se han puesto de manifiesto al menos 80 genes relacionados que codifican distintas subunidades de los canales de K+
  • 32. Canales de potasioCanales de potasio  Las principales subunidades de los canales de K+ poseen seis segmentos TM  Estructura conocida como 6TM, siendo el segmento S4 el sensor de voltaje  Dentro de los canales se encuentran, los canales rectificadores tardíos rápidos y lentos  Los canales rectificadores tardíos rápidos, conocidos como Kv, tienen una estructura 6TM y se denomina con la nomenclatura Kv 1.1 a Kv 9.1  Son responsables de la alta permeabilidad al K+ en la células excitables
  • 33. Canales de potasioCanales de potasio  En las células del músculo cardiaco existen los canales rectificadores tardíos lentos tipo KCNQ que contribuyen a la repolarización  Existe otro grupo de canales de K+ , los rectificadores de entrada Kir, que se encuentran en células cardiacas no marcapasos y que dependen del potencial, de manera que favorecen la entrada de K+ durante la hiperpolarización y detiene su conducción durante la despolarización
  • 34. Canales de cloroCanales de cloro  A diferencia de los anteriores, son canales permeables a un anión  Son canales que se oponen a la excitabilidad normal y ayudan a la célula despolarizada a repolarizarse  Los iones Cl- desempeñan funciones importantes en la regulación del pH intracelular, del volumen celular y en el control de las secreción de líquido en glándulas secretoras y epitelios  En general son canales permeables a varios aniones pequeños y algunos ácidos orgánicos
  • 35. Canales de cloroCanales de cloro  Existen canales de Cl- activados por Ca2+ , por cambios de voltaje, por hinchamiento osmótico (canales aniónicos regulados por volumen) y por fosforilación (como el canal CFTR de las células epiteliales)
  • 37. Interacción fármaco-canalesInteracción fármaco-canales  Por unión a receptores, en el caso de los canales operados por receptor  Por interacción directa, en la que el fármaco se une a las proteínas del canal y modifica su funcionamiento  Por interacción indirecta a través de segundos mensajeros
  • 38. EnzimasEnzimas  En general, este mecanismo es llevado a cabo por fármacos que, actuando como análogos estructurales del sustrato, se unen a la enzima inhibiendo su actividad enzimática catalítica  Los procesos de inhibición enzimática se dividen en dos tipos, reversible e irreversible
  • 39. EnzimasEnzimas Secuencia de una reacción enzimática:1) La enzima está disponible, con su sitio activo libre. 2) El sustrato se une a la enzima. 3) El sustrato es procesado(hidrólisis en este ejemplo). 4) Los productos de la reacción son liberados
  • 40. Inhibición reversibleInhibición reversible  La mayoría de las interacciones fármaco-enzima son reversibles, es decir, el fármaco puede ser desplazado al cabo de cierto tiempo y la enzima recupera su funcionamiento normal  Un tipo de inhibición reversible es la competitiva, en la que el inhibidor compite con el sustrato por el sitio activo de la enzima  En la inhibición no competitiva, el inhibidor se une a un sitio distinto del que se une el sustrato. En este caso la fijación del inhibidor no bloquea la fijación del sustrato
  • 41. Inhibición irreversibleInhibición irreversible  El inhibidor se une mediante enlace covalente con una región de la enzima que es esencial para su actividad  Este tipo de inhibición persiste el efecto del fármaco hasta que el organismo sintetize enzima de novo  El ejemplo es el caso del omeprazol que inhibe la bomba de protones (H+ /K+ -ATPasa)
  • 42. Inhibición enzimáticaInhibición enzimática Inhibidores enzimáticos. A) El sustrato se une a la enzima en el sitio activo. B) Un inhibidor competitivo se une a la enzima en el sitio activo. C) Un inhibidor no competitivo modifica la afinidad de la enzima por el sustrato, al unirse en un sitio distinto al sitio activo
  • 43. Moléculas transportadorasMoléculas transportadoras  Las membranas celulares separan dos compartimientos, intracelular y extracelular de diferente composición  Para ello, se requiere la labor de moléculas transportadoras, que permitan el paso de ciertos solutos encontra de su gradiente de concentración  Para ello se dispone de dos sistemas fundamentales: el transporte activo, realizado por ATPasas y el contratransporte o antitransporte
  • 44. Transporte activoTransporte activo  Se realiza por bombas que requieren el aporte de energía, proporcionada fundamentalmente a partir de la hidrólisis de ATP  Se trata de enzimas transmembrana, conocidas como ATPasas  Se localizan en membranas tanto extracelulares como intracelulares  Existen varios tipos de ATPasa como las tipo P, tipo V, tipo F y las tipo ABC
  • 45. ATPasasATPasas  Las ATPasa tipo P se caracterizan por catalizar reacciones que se producen a través de una forma fosforilada intermediaria  La Na+ /K+ -ATP, es el prototipo de este grupo y es responsable del potencial eléctrico transmembrana  Por molécula de ATP degradada, esta ATPasa introduce 2 iones K+ en el interior celular y extrae 3 iones Na+ al exterior a través de la membrana plasmática  Así el interior se hace más negativo que el exterior
  • 47. ATPasasATPasas  Otras ATPasas de este grupo son la H+ /K+ -ATPasa (formación de ácido) y la Ca2+ -ATPasa que extrae Ca2+  Una clase diferente de ATPasa es la responsable de acidificación de diversos compartimientos intracelulares, ATPasa tipo V  Una tercera familia que hidrolizan ATP y tienen como función conservar energía en mitocondrias, ATPasa tipo F
  • 49. ATPasasATPasas  Entre las ATPasas con función transportadora se encuentran, las ATPasas tipo ABC  Su misión es transportar fármacos al exterior celular  Participan en mecanismos de resistencia a fármacos antitumorales  Alteraciones en estas ATPasas están implicadas en procesos patológicos como en la fibrosis quística
  • 50. Sistemas de cotransporte ySistemas de cotransporte y antitransporteantitransporte  Los gradientes iónicos generados por el transporte activo representan un almacén de energía  Los sistemas de transporte secundario utilizan la fuerza motriz generada por dichos gradientes para la traslocación de determinados solutos en contra de su gradiente  Si ambas sustancias son transportadas en el mismo sentido, se habla de cotransporte, y cuando lo son en sentido contrario, de antitransporte
  • 51. Sistemas de cotransporte ySistemas de cotransporte y antitransporteantitransporte
  • 52. Sistemas de cotransporte ySistemas de cotransporte y antitransporteantitransporte  Los gradientes iónicos generados por el transporte activo representan un almacén de energía  Los sistemas de transporte secundario utilizan la fuerza motriz generada por dichos gradientes para la traslocación de determinados solutos en contra de su gradiente  Si ambas sustancias son trasportadas en el mismo sentido, se habla de cotransporte, y cuando lo son en sentido contrario, de antitransporte
  • 53. Sistemas de cotransporte ySistemas de cotransporte y antitransporteantitransporte  Las proteínas de transporte secundario constan de un número varibale de segmentos α-hélice transmembrana  La mayoría de ellos contiene 12 de estos segmentos, si bien algunos miembros constan de 4, 6 ó 10 segmentos  Existen sistemas de contransporte, impulsados por los gradientes de Na+ o H+  La glucosa y varias aminoácidos son transportados al interior de la célula, por este sistema utilizando el gradiente de Na+
  • 54. Sistemas de cotransporte ySistemas de cotransporte y antitransporteantitransporte  Dos mecanismos de antitransporte de especial relevancia son el de Na+ /Ca2+ y Na+ /H+  El antitransporte Na+ /Ca2+ se lleva a cabo prácticamente en todos los tipos de células y su función es intercambiar el ión Na+ por el Ca2+  El intercambio Na+ /H+ se produce en varios tejidos  Las ATPasa (Na+ /K+ ) son blanco de glucósidos cardíacos  Algunos diuréticos actúan inhibiendo el cotransporte de Na+ /K+ /Cl- en el asa de Henle
  • 55. ReceptoresReceptores  Los receptores son macromoléculas celulares encargadas directa y específicamente de la señalización química intercelular e intracelular  El receptor, además de poseer un componente de fijación y reconocimiento selectivo de moléculas, interactúa con el efector, elemento responsable de la respuesta biológica  Existen cuatro familias de receptores, que varían en su localización
  • 57. ReceptoresReceptores  Receptores asociados a canales iónicos, están acoplados diréctamente a un canal iónico y sobre los que actúan neurotransmisores rápidos  Receptores acoplados a proteínas G o metabotrópicos, receptores con 7 segmentos transmembrana que se acoplan a los sistemas efectores por medio de una proteína G. En este tipo se encuentran los receptores de muchas hormonas y neurotransmisores lentos
  • 58. ReceptoresReceptores  Receptores 1TM, receptores con un segmento transmembrana que integra un sistema intercelular enzimático, que suele ser tirosincinasa, incluye los receptores de insulina, varias citocinas y factores de crecimiento  Receptores intracelulares, son proteínas intercelulares solubles, citosólicas o nucleares. Los receptores de hormonas esteroideas, de hormona tiroidea, de retinoides y vitamina D, pertenecen a este tipo
  • 60. Receptores asociados a canalesReceptores asociados a canales iónicosiónicos  Son receptores de membrana que están acoplados directamente a un canal iónico  De esta forma, el receptor y el canal forman parte de una misma estructura, en la que el dominio receptor se localiza en la porción extracelular de la membrana, en un lugar de fácil acceso para el ligando  Son complejos macromoleculares de gran tamaño, compuestos por lo general por 4 ó 5 subunidades que se disponen ordendamente dentro de la membrana formando un poro
  • 61. Receptor nicotínico de AchReceptor nicotínico de Ach  La estructura del receptor está constituida por un complejo pentamérico de subunidades homólogas que forman un canal en el eje central  Cada subunidad posee cuatro segmentos TM (M1- M4), de los cuales el segmento M2 constituye el revestimiento del poro  En cada subunidad, los extremos terminales N y C son extracelulares  El sitio de unión del ligado se sitúa en el dominio extracelular N terminal de gran tamaño
  • 62. Receptor nicotínico de AchReceptor nicotínico de Ach  El canal asociado a este receptor permite principalmente el paso de Na+ , aunque también admite el paso de K+ y Ca2+  Es un pentámero compuesto por cuatro tipos de subunidades diferentes (α,β,γ,δ) de las que la α se encuentra duplicada  En el extremo N de cada subunidad α contiene el sitio que fija la Ach con gran afinidad  Son dos las moléculas de acetilcolina que tienen que unirse para que el canal se abra eficientemente
  • 63. Receptor nicotínico de AchReceptor nicotínico de Ach
  • 64. Receptor nicotínico de AchReceptor nicotínico de Ach  Cada subunidad atraviesa cuatro veces la membrana, de manera que el oligómero tiene por lo menos 20 hélices que rodean al poro central  Es el responsable de la transmisión en la placa motriz y en diversas sinápsis  El canal tiene bloqueadores específicos como la d- tubocurarina y la α-bungarotoxina
  • 65. Receptor GABAReceptor GABAAA y glicinay glicina  En estos canales, la apertura del canal produce la entrada de Cl- en la célula  Los neurotransmisores responsables de la activación del canal son el GABA y la glicina  El GABA actúa de manera diferente según el tipo de receptor al que se una  GABAA, receptor inotrópico con un canal de Cl-  GABAB, receptor acoplado a proteínas G
  • 66. Receptor GABAReceptor GABAAA y glicinay glicina  Tiene una estructura pentamérica (α12,β12,γ2) similar a la del receptor nicotínico  Entre las cinco subunidades forman el complejo donde se encuentra el canal de Cl- y los sitios a los que se fijan diversas moléculas con capacidad de regular la actividad del canal  Agonistas GABAérgicos, benzodiacepinas, barbitúricos, etanol  Antagonistas GABAérgicos, bicuculina y picrotoxina
  • 67. Receptor GABAReceptor GABAAA y glicinay glicina
  • 68. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  Son númerosas las hormonas, los neurotransmisores y los estímulos sensoriales que ejercen sus efectos a través de estos receptores  Los receptores constan de siete segmentos transmembrana con estructura α-hélice, que le dá su denominación más reciente, 7TM  Los receptores se encuentran unidos a una proteína fijadora de nucleótidos de guanina, o proteína G, que activa sistemas efectores, como enzimas o canales iónicos que producen cambios a corto y a largo plazo
  • 69. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  Los receptores 7TM constan de una cadena polipeptídica, que posee una estructura típica de siete regiones transmembrana con estructura α- hélice, conectados por asas intracelulares y extracelulares alternantes  La superficie extracelular del receptor, que incluye el extremo N terminal, varias asas extracelulares y porciones exofaciales de varios dominios TM, desempeña un papel crítico en la unión de los ligados  Para los ligandos pequeños, la zona de fijación de ligando se localiza entre los segmentos α- helicoidales en el interior de la membrana
  • 70. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G
  • 71. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G
  • 72. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  Los ligados de mayor tamaño, al parecer se fijan en zonas más superficiales  La superficie intracelular del receptor, formada por asas intracelulares, el dominio C terminal y los extremos citoplasmáticos de los dominios TM son importantes para la interacción y la activación de proteínas G
  • 73. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  Clase I o A, constituye la familia de mayor tamaño, tiene un conjunto de aproximadamente 20 aminoácidos necesarios para la estabilidad del receptor y/o regular los cambios conformacionales (Ach, dopamina, adrenalina, angiotensina II)  Clase II o B, pequeños grupos de receptores para péptidos que comparten diversos rasgos estructurales, como un dominio N terminal grande con 6 residuos de cisteína (calcitonina, glucagon)
  • 74. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  Clase III o C, receptores metabotrópicos formada por 8 subtipos de receptores de glutamato, un receptor de calcio, el receptor GABAB y una familia de receptores de feromonas  Clase IV, receptores putativos para feromonas no relacionada con las anteriores, que se expresan selectivamente en neuronas apicales vomeronasales
  • 75. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  La proteína G recibe su nombre por su interacción con nucleótidos de guanina (guanosindifosfato [GDP] y guanosintrifosfato [GTP])  Se trata de heterodímeros formados por tres subunidades α, β, γ  Los nucleótidos de guanina se fijan a la subunidad α, que posee actividad enzimática GTPasa  Las subunidades β y γ permanecen asociadas como un complejo βγ  Las tres subunidades se encuentran ancladas en la membrana mediante una cadena de ácidos grasos
  • 76. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  En el estado basal, los complejos βγ y α-GDP están asociados formando un trímero αGDPβγ  En este estado, el heterotrímero puede ser reconocido por un receptor 7TM activado por su ligando y, como resultado de esta interacción, el GDP se disocia de la subunidad α y es remplazado por GTP, un proceso dependiente de magnesio, lo que produce un cambio conformacional y la disociación de la subunidad α del complejo βγ
  • 77. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  Las subunidades α-GTP y βγ separadas son las formas activas de la proteína G  Estas formas son las responsables de la activación de los sistemas efectores  El proceso finaliza cuando el GTP es hidrolizado por la propia actividad de la GTPasa de la subunidad α y se forma de nuevo el heteodímero
  • 78. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G
  • 79. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G
  • 80. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  A pesar de su semejanza estructural y mecánica de las proteínas G, las respuestas a la activación de cada receptor muestran una gran especificidad gracias a su diversidad molecular  Sus propiedades están determinadas por el tipo de subunidad α, de la que se han descrito más de 20 tipos distintos que dan lugar a cuatro subfamilias de proteínas G, según la homología funcional y estructural Gs, Gi/o, Gq/11 y G12/13
  • 81. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  Dentro de la familia Gs, la subfamilia αs forma un grupo muy extenso de proteínas G, que tienen como sistema efector la adenilciclasa, a la que estimulan  Dentro de la familia Gi/o se halla la subfamilia αi que, al contrario que las anteriores, inhibe la adenilciclasa  La subfamilia αt, trasducinasas que median la estimulación de la fosfodiesterasa de GMPc  La familia Gq/11 activa la fosfolipasa Cß  Las G12/13 regulan la actividad de la fosfolipasa D
  • 82. AdenilciclasaAdenilciclasa  Es una glucoproteína que se localiza en la membrana  Esta enzima es capaz de generar AMPc a partir de ATP en presencia de Mg2+  El AMPc activa a la proteíncinasa A (PKA) dependiente de AMPc, cuya acción termina cuando el AMPc es hidrolizado a 5’-AMP  La PKA fosforila proteínas de carácter diverso, y se produce la activación o desactivación de canales iónicos, enzimas reguladoras, proteínas que intervienen en la contracción, síntesis de neurotransmisores, expresión de genes
  • 83. Fosfolipasa CFosfolipasa C  Es una enzima que hidroliza el enlace éster fosfato de fosfolípidos dando lugar a inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol, ambos con función de segundos mensajeros  IP3 inicia la contracción muscular, secreción glandular, liberación de neurotransmisores y hormonas, activación de enzimas  Diacilglicerol modifica canales iónicos, receptores y enzimas produciendo modificación en secreción celular, activación de plaquetas, regulación de expresión de genes, procesos de crecimiento celular
  • 84. Receptores acoplados aReceptores acoplados a proteína Gproteína G  Las proteínas G pueden activar canales iónicos  La activación directa significa que la proteína G opera directamente sobre la molécula del canal  En ocasiones sobre la subunidad α, mientras que en otras sobre el complejo βγ  La activación indirecta implica que la proteína G provoca liberación de segundos mensajeros que finalmente actúan sobre el canal
  • 85. Receptores transmembranaReceptores transmembrana (1TM)(1TM)  Existen receptores de membrana caracterizados estructuralmente por poseer, de manera general, una cadena polipeptídica con un único segmento transmembrana y poseer actividad enzimática propia  Pertenecen a este grupo el sistema guanililciclasa y varios receptores asociados a cinasas entre los que destacan los asociados a tirosincinasa
  • 86. Receptores transmembranaReceptores transmembrana (1TM)(1TM)  El GMPc es un segundo mensajero capaz de actuar sobre proteincinasas, fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos y otras proteínas  La guanililciclasa particulada es un receptor de membrana, que se caracteriza por conformar una proteína monomérica con una única porción transmembrana  En su porción externa N terminal se encuentra el dominio que actúa como receptor de péptidos, como los factores natriuréticos  En su porción intracelular se encuentra el dominio con actividad del tipo de una tirosincinasa y en su parte más próxima a la porción C terminal se encuentra el dominio con actividad guanililciclasa
  • 87. Receptores transmembranaReceptores transmembrana (1TM)(1TM)  Los receptores con actividad tirosincinasa median las acciones de varios ligandos como insulina, factores de crecimiento, neurotróficos y citocinas  La estructura básica de estos receptores comprende zonas extracelulares, cuya función es servir para la unión a ligandos específicos e intracelulares, que son regiones de gran tamaño y con funciones efectoras  La fijación de agonistas induce la dimerización de los receptores cuando estos se encuentran en forma de monómeros
  • 88. Receptores transmembranaReceptores transmembrana (1TM)(1TM)  La proteíncinasa de cada monómero fosforila un conjunto de residuos de tirosina en su pareja dimérica  Los dominios citosólicos fosforilados se asocian a unos dominios específicos en proteínas intracelulares de señalización  Estas proteínas se activan por traslocación a la membrana, por un cambio conformacional o por fosforilación de tirosina
  • 89. Receptores nuclearesReceptores nucleares  Son proteínas intracelulares solubles, que actúan como receptores de moléculas lipofílicas  Se han identificado 50 miembros de esta familia  Estos receptores desempeñan diversas funciones en la regulación del crecimiento, el desarrollo y la homeostasia  Los receptores son proteínas monoméricas grandes que presentan 4 dominios
  • 91. Receptores nuclearesReceptores nucleares  Una región N terminal, que permite una función de transactivación  Un dominio de unión al ADN, es esencial para el reconocimiento específico de la secuencia de ADN a la que se une  Un dominio bisagra, que conecta con el dominio de unión ADN  Un dominio C terminal, que desempeña funciones múltiples
  • 92. Receptores nuclearesReceptores nucleares  Existen tres tipos tipos de receptores  Receptores de hormonas tiroideas  Receptores que forman heterodímeros con el receptor de ácido 9-cis-retinoico  Receptore huérfanos  Los receptores nucleares son capaces de inducir o reprimir genes específicos e iniciar así patrones de síntesis de proteínas y efectos fisiológicos completamente diferentes