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InflamacióN

  1. 1. Inflamación Dr. José Antonio Ortega Martell Escuela de Medicina UAEH
  2. 2. Inflamación
  3. 3. Inflamación
  4. 4. Definición <ul><li>Respuesta que lleva leucocitos y moléculas plasmáticas hacia los sitios de daño tisular </li></ul><ul><ul><li>Daño x agentes físicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Daño x agentes químicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Daño x agentes biológicos </li></ul></ul>
  5. 5. Objetivos <ul><li>Aumentar flujo sanguíneo (traer más células y moléculas) </li></ul><ul><li>Aumentar permeabilidad capilar (fuga de células y moléculas) </li></ul><ul><li>Migración leucocitaria (viaje hacia el sitio de daño) </li></ul>
  6. 6. Leucopoyesis <ul><li>Médula ósea </li></ul><ul><ul><li>Mielocitos </li></ul></ul><ul><ul><li>Monocitos </li></ul></ul><ul><ul><li>Linfocitos </li></ul></ul><ul><li>Migración </li></ul>
  7. 9. Células Migratorias
  8. 10. Never Let Monkeys Eat Bananas <ul><li>Neutrófilos 64% </li></ul><ul><li>Linfocitos 25% </li></ul><ul><li>Monocitos 6% </li></ul><ul><li>Eosinófilos 4% </li></ul><ul><li>Basófilos 1% </li></ul>
  9. 11. Migración leucocitaria <ul><li>Fagocitos : </li></ul><ul><ul><li>Neutrófilos = no boleto de regreso </li></ul></ul><ul><ul><li>Monocitos Macrófagos CPA </li></ul></ul>
  10. 12. Migración leucocitaria <ul><li>Linfocitos : </li></ul><ul><ul><li>T vírgenes = M.O. Timo MALT (2ª) </li></ul></ul><ul><ul><li>T sensibilizados = MALT Tejidos </li></ul></ul><ul><ul><li>T memoria = Tejidos MALT </li></ul></ul><ul><ul><li>B = M.O. MALT Tejidos </li></ul></ul>
  11. 13. Migración celular <ul><li>CPA : </li></ul><ul><ul><li>Células de Langerhans (Piel, mucosas) </li></ul></ul><ul><ul><li>Células Dendríticas (Ganglios) </li></ul></ul>
  12. 14. Pasos de la Migración <ul><li>Adherencia vascular </li></ul><ul><li>Diapedesis </li></ul><ul><li>Quimiotaxis </li></ul>
  13. 15. Factores que afectan la migración <ul><li>Activación de los leucocitos ( células migratorias ) </li></ul><ul><li>Activación de las células endoteliales ( células residentes ) </li></ul><ul><li>Substancias quimiotácticas en el intersticio </li></ul><ul><li>Contracción del músculo liso post capilar </li></ul>
  14. 16. Substancias que participan <ul><li>Moléculas de Adhesión </li></ul><ul><li>Quimiocinas </li></ul><ul><li>Mediadores químicos </li></ul>
  15. 17. Moléculas de Adhesión
  16. 18. Definición <ul><li>Proteínas unidas a membranas que permiten que una célula interactúe con otra </li></ul><ul><ul><li>Receptor </li></ul></ul><ul><ul><li>Contrareceptor </li></ul></ul>
  17. 19. Características de la unión <ul><li>Poca afinidad (unión débil) </li></ul><ul><li>Aumenta afinidad por # de uniones (Velcro) </li></ul><ul><li>Promiscuidad biológica (se unen a varios ligandos) </li></ul>
  18. 21. Moléculas de Adhesión
  19. 22. El débil más fuerte
  20. 23. Familias <ul><li>Supergene de Ig (superfamilia) </li></ul><ul><li>Integrinas </li></ul><ul><li>Selectinas </li></ul>
  21. 24. Familias de Adhesinas
  22. 25. Superfamilia de Ig <ul><li>Dominios globulares parecidos a Ig </li></ul><ul><li>Familia “CAM” ( Cellular adhesion molecule ) </li></ul><ul><ul><li>ICAM – 1 , ICAM – 2 (intercelular) </li></ul></ul><ul><ul><li>VCAM – 1 (vascular) </li></ul></ul><ul><ul><li>MAdCAM – 1 (Mucosal Addresin) </li></ul></ul><ul><li>Se encuentran en células residentes </li></ul><ul><li>Se unen a Integrinas </li></ul>
  23. 26. ICAM-1 / LFA-1
  24. 27. ICAM-1 / Rinovirus
  25. 28. ICAM-1 en Infecciones virales <ul><li>Micro organismo </li></ul><ul><li>Activa inflamación </li></ul><ul><li>Expresión ICAM-1 </li></ul><ul><li>Virus utiliza ICAM-1 </li></ul><ul><li>Aumenta inflamación </li></ul>
  26. 29. Integrinas <ul><li>Formadas por 2 cadenas : alfa y beta </li></ul><ul><li>3 subfamilias dependiendo cadena beta: </li></ul><ul><ul><li>Beta 1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Beta 2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Beta 3 </li></ul></ul>
  27. 30. Beta integrinas
  28. 31. Beta 1 Integrinas <ul><li>Unión a matriz extracelular (colágena, fibrina, fibronectina, laminina) </li></ul><ul><li>VLA –1 , 2, 3 ,4 , 5, 6 ( very late antigens ) </li></ul>
  29. 32. Beta 2 Integrinas <ul><li>Unión a ICAM (endotelio y otras células) </li></ul><ul><li>LFA-1 (Leucocyte Functional Antigen) </li></ul><ul><li>CD11a / CD18 . Puede cambiar afinidad o acúmulo en la membrana dependiendo de presencia en el citoplasma de Mg ++ o Ca ++ </li></ul><ul><li>CR3 = CD11b / CD18 (Mac-1) </li></ul><ul><li>CR4 = CD11c / CD18 (gp 150/95) </li></ul>
  30. 33. Beta 3 Integrinas <ul><li>Citoadhesinas </li></ul><ul><li>Presentes en plaquetas y neutrófilos </li></ul><ul><li>Participan en reparación o daño vascular </li></ul>
  31. 34. Selectinas <ul><li>Moléculas con alta afinidad de unión a CHO </li></ul><ul><li>3 Tipos dependiendo de las células : </li></ul><ul><ul><li>P-Selectina (plaquetas) (también endotelio) </li></ul></ul><ul><ul><li>E-Selectina (endotelio) </li></ul></ul><ul><ul><li>L-Selectina (leucocitos) </li></ul></ul>
  32. 36. Selectinas <ul><li>L-Selectina : unión a MadCAM-1 en vasos linfáticos (Concepto de Homing) </li></ul><ul><li>E-Selectina y P-Selectina : unión a CD15 de leucocitos (Sialil Lewis-X) (Ag de Lewis) </li></ul><ul><li>Sirven para “frenar” paso de leucocitos </li></ul><ul><li>IL-1 y TNF-  inducen expresión de selectinas </li></ul>
  33. 38. Migración humana
  34. 39. Migración celular
  35. 40. Velocidad del Flujo Sanguíneo 300 Km/Hr
  36. 41. Flujo Sanguíneo en Capilares
  37. 42. Adherencia vascular <ul><li>Rodamiento </li></ul><ul><ul><li>Unión de CD15 con E-Selectina </li></ul></ul><ul><li>Sensibilización </li></ul><ul><ul><li>Acción de citocinas y agentes quimiotácticos del intersticio sobre células migratoria y residente </li></ul></ul><ul><li>Activación </li></ul><ul><ul><li>expresión de integrinas (LFA-1) e ICAM –1 </li></ul></ul>
  38. 43. IL-1 TNF-  Quimiocinas
  39. 44. Adherencia : Rodamiento E-Selectina CD15 IL-1 TNF- 
  40. 45. Rodamiento
  41. 46. Adherencia : Sensibilización ICAM-1 LFA-1 Quimiocinas
  42. 47. Diapedesis <ul><li>Pseudópodos … uniones intercelulares </li></ul><ul><li>Contacto con membrana basal vascular </li></ul><ul><li>Liberación de enzimas digestivas (elastasas, etc...) para atravesar el vaso </li></ul>
  43. 48. Diapedesis
  44. 49. Adherencia : Activación Diapedesis ICAM-1 LFA-1
  45. 50. Nature Cell Biology Feb 2006; 8 (2): 105-7
  46. 51. Teoría clásica <ul><li>Pseudópodos entre las uniones intercelulares de las células endoteliales de capilares y vénulas </li></ul>
  47. 52. Nuevas Teorías
  48. 54. Resúmen de Migración
  49. 55. Quimiotaxis
  50. 56. Quimiotaxis <ul><li>Aparecen  1 integrinas (VLA) en leucocitos </li></ul><ul><li>Unión de VLAs hacia proteínas de la matriz extracelular </li></ul><ul><ul><li>colágena, fibronectina, laminina </li></ul></ul><ul><li>Caminan hacia sitio inflamatorio dirigidos por factores quimiotácticos (receptores) </li></ul>
  51. 57. ?
  52. 58. Quimiotaxis <ul><li>Movimiento celular dirigido por gradientes de concentración de substancias atrayentes y receptores </li></ul><ul><li>Diferencia tan sutil como de hasta 0.1% de diferencia entre el polo anterior y el polo posterior </li></ul>
  53. 59. Quimiocinesis <ul><li>Capacidad de Movimiento celular </li></ul><ul><li>Sin dirección específica </li></ul><ul><li>Mediadores químicos aumentan quimiocinesis </li></ul>
  54. 60. Factores quimiotácticos <ul><li>Substancias que estimulan la quimiotaxis </li></ul><ul><li>C5a : péptido de 77 aminoácidos </li></ul><ul><li>LTB4 : metabolito del ácido araquidónico </li></ul><ul><li>Receptores para C5a y LTB4 en neutrófilos y macrófagos </li></ul><ul><li>Neutrófilos y Macrófagos estimulan liberación de más Factores Quimiotácticos. </li></ul>
  55. 61. Quimiocinas
  56. 62. Quimiocinas <ul><li>Grupo de 25 proteínas pequeñas (10 KDa) </li></ul><ul><li>Unión a Heparina (heparan sulfato endotelial) </li></ul><ul><li>Estimulan células migratorias para aumentar la afinidad de sus beta 2 integrinas (LFA-1) </li></ul><ul><li>Receptores tipo “serpentina” de 7 cadenas (CCR3, CCR5) </li></ul>
  57. 63. Familias de Quimiocinas <ul><li>Dependiendo # de a.a. entre residuos de cisteína de porción NH 2 terminal: </li></ul><ul><ul><li>C quimiocinas </li></ul></ul><ul><ul><li>CC quimiocinas (beta) </li></ul></ul><ul><ul><li>CXC quimiocinas (alfa) </li></ul></ul><ul><ul><li>CXXXC quimiocinas (gamma) </li></ul></ul>
  58. 64. Familias de Quimiocinas
  59. 66. Principales Quimiocinas <ul><li>IL-8 </li></ul><ul><ul><li>Atrae Neutrófilos y los activa </li></ul></ul><ul><li>MCP-1 </li></ul><ul><ul><li>(Macrophage Chemotactic Protein – 1) Producida por M  , células endoteliales y epiteliales. Actúa sobre Mo, Linfocitos, Células cebadas y Basófilos </li></ul></ul><ul><li>MIP-1alfa </li></ul><ul><ul><li>(Macrophage Inflammatory Protein) Producida por Linfocitos T, Mo, Neutrófilos y F  . Actúa sobre Mo, Linfocitos T, B, NK, Células cebadas, Eosinófilos </li></ul></ul>
  60. 67. Principales Quimiocinas <ul><li>RANTES : </li></ul><ul><ul><li>(Rated upon activation normal T cell expressed and secreted) Es producida por Linfocitos TH2. Actúa sobre Linfocitos T, Mo, Linfocitos NK, Eos, Basófilos. Estimula liberación de Histamina. </li></ul></ul><ul><li>Eotaxina : </li></ul><ul><ul><li>Es producida por Mo. Actúa sobre Eos. </li></ul></ul>
  61. 68. Receptores de Quimiocinas
  62. 69. Receptor en “serpentina”
  63. 72. Mediadores químicos
  64. 73. Mediadores Químicos <ul><li>Preformados </li></ul><ul><li>Síntesis de Novo </li></ul>
  65. 74. Mediadores Preformados <ul><li>Contenidos en gránulos </li></ul><ul><li>Liberación en segundos </li></ul><ul><li>Efectos inmediatos </li></ul>
  66. 76. Mediadores Preformados <ul><li>Histamina </li></ul><ul><li>Serotonina </li></ul><ul><li>Bradiquinina </li></ul><ul><li>Triptasa </li></ul><ul><li>Otras enzimas proteolíticas </li></ul>
  67. 77. Triptasa
  68. 78. Sir Henry H. Dale (1875-1968) <ul><li> -iminazolyletelamina </li></ul><ul><li>Contracción del músculo liso (útero y bronquiolos) </li></ul><ul><li>1936 Premio Nóbel de Fisiología (neurotransmisores) </li></ul>Dale HH, Laidlaw PP. J Physiol 1911; 41: 318
  69. 79. Histamina <ul><li>Producida por células cebadas y basófilos. </li></ul><ul><li>Causa vasodilatación, aumenta la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso y la quimiocinesis </li></ul>
  70. 80. Serotonina <ul><li>(5-hidroxi triptamina) (5HT) </li></ul><ul><li>Producida por plaquetas y células cebadas </li></ul><ul><li>Aumenta la permeabilidad vascular y la contracción del músculo liso </li></ul>
  71. 81. Bradiquinina <ul><li>Uno de los 4 Sistemas enzimáticos plasmáticos : </li></ul><ul><ul><li>(Coagulación, Fibrinolisis, Complemento, Quininas) </li></ul></ul><ul><li>Se produce a partir del Quininógeno cuando se activa el Factor XII (Hageman) </li></ul>
  72. 82. Bradiquinina <ul><li>Aumenta permeabilidad vascular, vasodilatación y contracción músculo liso </li></ul><ul><li>Lisil-Bradiquinina se produce cuando se activa el sistema fibrinolítico de las Plasminas o cuando hay liberación de enzimas digestivas durante la inflamación </li></ul>
  73. 83. <ul><li>Mediadores químicos preformados </li></ul><ul><ul><li>Histamina </li></ul></ul><ul><ul><li>Serotonina </li></ul></ul><ul><ul><li>Bradiquinina </li></ul></ul><ul><li>Actúan en segundos </li></ul><ul><li>Favorecen inflamación </li></ul><ul><ul><li>Vasodilatación </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento permeabilidad </li></ul></ul><ul><ul><li>Quimiocinesis </li></ul></ul>
  74. 84. Mediadores de Síntesis de Novo <ul><li>Se producen a partir de la membrana celular cuando la célula se activa. </li></ul><ul><li>La Fosfolipasa A2 actúa sobre la Fosfatidil Colina de la membrana (Fosfolípidos) para que se libere Acido Araquidónico </li></ul>
  75. 85. Leucotrieno Ac. Araquidónico PAF Prostaglandina
  76. 86. Mediadores de Síntesis de Novo <ul><li>2 vías diferentes dependiendo de enzima que actúe sobre Ac. Araquidónico (AA) </li></ul><ul><ul><li>Cicloxigenasa (Cox) </li></ul></ul><ul><ul><li>Lipoxigenasa (LO) </li></ul></ul>
  77. 87. COX-1 y COX-2 <ul><li>COX-1: </li></ul><ul><ul><li>Constitutiva </li></ul></ul><ul><ul><li>Protección gástrica y renal </li></ul></ul><ul><li>COX-2: </li></ul><ul><ul><li>Inducible </li></ul></ul><ul><ul><li>Se produce en respuesta inflamatoria </li></ul></ul><ul><li>El AA es convertido en Prostaglandina H2 (PGH2) </li></ul>
  78. 89. Prostaglandinas <ul><li>La PGH2 posteriormente se convierte en : </li></ul><ul><ul><li>PGF 2 alfa </li></ul></ul><ul><ul><li>PGE 2 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>(Vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular, contracción del m. Liso) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>PGI 2 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>(Vasodilatación, inhibe agregación plaquetaria) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>TxA 2 (Tromboxano A 2 ) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>(Vasoconstricción, estimula agregación plaquetaria) </li></ul></ul></ul>
  79. 90. PGE2
  80. 91. Leucotrienos <ul><li>Vía de la Lipooxigenasa </li></ul><ul><ul><li>(5-LO) (12-LO) (15-LO) </li></ul></ul><ul><li>Convierten el AA en: </li></ul><ul><ul><li>5-HPETE (5 hidroperoxi eicosatetraenoico) </li></ul></ul><ul><ul><li>5-HETE </li></ul></ul><ul><ul><li>Leucotrieno A4 (LTA4) </li></ul></ul>
  81. 92. Leucotrienos <ul><li>LTA4 se puede transformar en : </li></ul><ul><li>LTB4 (Quimiotaxis de Neutrófilos) </li></ul><ul><li>LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A) (Substancia de reacción lenta de la Anafilaxia) </li></ul><ul><ul><li>Causa vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y contracción del músculo liso </li></ul></ul>
  82. 94. Factor activador plaquetario <ul><li>PAF </li></ul><ul><li>Producido a partir de Fosfolípidos </li></ul><ul><li>Aumenta agregación plaquetaria </li></ul><ul><li>Causa vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y contracción del músculo liso </li></ul><ul><li>1000 veces más potente que la Histamina </li></ul>
  83. 95. PAF
  84. 96. Síntesis de PAF Fosfatidilcolina
  85. 98. Dudas

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