Escherichia coli uropatógena (UPEC)
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Revision de la microbiologia de E. coli uropatógena, factores de virulencia, respuesta inmune y mecanismo de evasión y mecanismos de resistencia.
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- 1. ESCHERICHIA COLI UROPATÓGENA UPEC JUAN JOSÉ FONSECA MATA RESIDENTE INFECTOLOGÍA 29 AGOSTO 2018
- 2. AGENDA Introducción Epidemiologia Historia Microbiología Factores de virulencia EPEC como grupo Islas de patogenicidad Adhesinas Toxinas Plisacáridos extracelulares Adquisición de hierro Movilidad Quimiotaxis Respuesta inmune Resistencia antimicrobiana Betalactamasas Bombas de expulsión Intercepción de antibióticos Resistencia a quinolonas Resistencia a aminoglucósidos Resistencia a polimixinas Resistencia a fosfominicia Resistencia a trimetoprim/sulfametoxazol Secuenciación de genoma completo Escenario genético en México
- 3. INTRODUCCIÓN
- 4. EPIDEMIOLOGÍA Escherichia coli • 75 – 95% cistitis no complicadas • > 80% pielonefritis agudas • 65% IVUs complicadas • > 50% IVUs en post – trasplante renal Infect Dis Clin N Am 28 (2014) 105–119 Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84 Enferm Infecc Microbiol Clin. 2017 Apr;35(4):255-259 Enferm Infecc Microbiol Clin. 2017 May;35(5):314-320International Journal of Urology (2018) 25, 175--185 Clin Infect Dis. 2011 Mar 1;52(5):e103-20
- 5. HISTORIA Descrita por el Dr. Theodor Escherich en 1885 • Inicialmente nombrada Bacterium coli Identifico en procesos infecciosos extraintestinales en 1894 Renombrado en 1919 por Castellani y Challmers • Escherichia coli en 1919 Steven L. Percival; Microbiology of Waterborne Diseases, Microbiological Aspects and Risks; 2nd Edition • 2014
- 7. TAXONOMÍA Dominio: Bacteria Filo: Proteobacteria Clase: Gammproteobacterias Orden: Enterobacteriales Familia: Enterobacteriaceae Género: Escherichia Especie: E. coli PLoS Biol. 2005 Feb;3(2):e45
- 8. MICROBIOLOGÍA Bacilo Gram negativo 2 – 6 μm x 1.1 – 1.5 μm No formador de esporas Móvil Anaerobio facultativo Reservorio natural es el intestino humano y de otros mamíferos No sobrevive en el ambiente Su presencia marca contaminación fecal Steven L. Percival; Microbiology of Waterborne Diseases, Microbiological Aspects and Risks; 2nd
- 9. MICROBIOLOGÍA Steven L. Percival; Microbiology of Waterborne Diseases, Microbiological Aspects and Risks; 2nd
- 11. FACTORES DE VIRULENCIA EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 12. FACTORES DE VIRULENCIA J Travel Med. 2017 Apr 1;24(suppl_1):S44-S51
- 13. FACTORES DE VIRULENCIA Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84
- 14. EPEC COMO GRUPO Kauffman dividió a E. coli a partir de sus antígenos de superficie • O (determina el serogrupo) • H • K 70% de los aislamientos urinarios • 8 sergrupos (O1, O2, O4, O6, O16, O18, O75) EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2) Experimental and Molecular Pathology 85 (2008) 11–19
- 15. EPEC COMO GRUPO Las cepas uropatógenas difieren de las comensales • Poseen material genético extracromosómico • Islas de patogenicidad EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 16. ISLAS DE PATOGENICIDAD (PAIS) Regiones genéticas que codifican factores de virulencia Se insertan adyacente a genes RNAt Incluyen genes de movilidad EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 17. ADHESINAS Moléculasqueintervienenenlaadhesión alasuperficiecelular UPEC expresa varios tipos de adhesinas P F1C S MM Dr Fimbria tipo 1 EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2) Nat Rev Urol. 2010 Aug;7(8):430-41
- 18. FACTORES DE VIRULENCIA Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84
- 19. EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2) Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84 Nat Rev Microbiol. 2009 Nov;7(11):765-74
- 20. FIMBRIA TIPO 1 La expresión de la fimbria varia en cada cepa • Controlado por el factor invertible • En diferente orientación dependiendo de factores ambientales EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 21. FIMBRIA P Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84 Nat Rev Microbiol. 2009 Nov;7(11):765-74
- 22. FIMBRIA P Las cepas de E. coli portadoras de fimbria P se pueden categorizar en 3 PapG I primero descrito, poco común en aislamientos humanos PapG II La adhesina mas común PapGIII Encontrado en algunos aislamientos Reconocen diferentes porciones del glicofingolipido que contiene al disacáridos Gal – Gal Disparador de la respuesta mucosa a la infección por UPEC Al interactúan con TLR4* EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2) Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84
- 23. FIMBRIAS Dr Unen colágeno tipo IV Involucradas en la invasión celular F1C Se adhiere a el epitelio tubular distal y al epitelio vascular No aglutina eritrocitos Interactúa con 2 glicofingllipidos Galactoceramida Globotriaosilceramida Auf Antigénicos, No aparenta tener función en la colonización Nat Rev Urol. 2010 Aug;7(8):430-41 EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 24. FACTORES DE VIRULENCIA Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84
- 25. TOXINAS UPEC produce 3 clases de proteínas que pueden ser clasificadas como toxinas Hemolisina Factor citotóxico necrosante 1 (CNF – 1) Toxinas autotransportadas EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 26. TOXINAS Experimental and Molecular Pathology 85 (2008) 11–19Nat Rev Urol. 2010 Aug;7(8):430-41 EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 27. POLISACÁRIDOS EXTRACELULARES Antígeno O Participa en la colonización del epitelio urinario LPS Invasión del epitelio y favorece la secreción de IL – 6 LPS es detectado por TLR 4 EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2) Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84
- 28. POLISACÁRIDOS EXTRACELULARES Experimental and Molecular Pathology 85 (2008) 11–19
- 29. ADQUISICIÓN DE HIERRO EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 30. MOVILIDAD Flagelos • Inducen IL – 8 • Activación de TLR – 5 • Contribuyen a la adhesión de UPEC Organelos complejos • Se conforman de un cuerpo basal • Gancho • Filamento Los genes para la síntesis se encuentran en una región altamente conservada EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 31. MOVILIDAD 3 clases de genes Clase 1 flhDC codifica el factor necesario para codificar los genes de Clase 2 Clase 2 Codifican cuerpo basal y el gancho FlgM inhibe a FliA para asegurarse que lse active hasta que se haya expresado el cuerpo y el gancho FliA, necesario para la codificación de los genes de clase 3 Clase 3 Proteínas asociadas al gancho Filamento del flagelo Proteínas necesarias para movilidad y quimiotaxis (MotA, MotB, CheW, CheY) EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 32. QUIMIOTAXIS La quimiotaxis Mecanismo para responder a estímulos químicos externos E. coli existen 4 receptores Tar y Tsr para aminoácidos (los mas prevalentes en UPEC) Tgr para sacáridos Tap dipeptidos EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2)
- 33. RESPUESTA INMUNE
- 34. RESPUESTA INMUNE • TLR’s • TLR 4 reconoce a LPS • Se expresa a lo largo del urotelio • TLR 5 reconoce flagelina • El reconocimiento optimo de LPS y la fimbria tipo 1 requiere CD14 Respuesta innata • IL – 6 • IL – 8 TLR expresión de citocinas • Potente quimioatrayente de neutrófilos IL – 8 EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2) Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84
- 35. RESPUESTA INMUNE Respuesta celular innata Producción de NOs UPEC estimula levemente a iNOs Reclutamiento de células dendríticas Dependiente de NOs y TNFα EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2) Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84
- 36. RESPUESTA INMUNE Adaptativa Humoral IgA secretora Bloquea la unión de UPEC al urotelio Linfocito Tγδ participa en la depuración bacteriana EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2) Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84
- 37. EVASIÓN INMUNE En el estado de mínima evasión • Fimbria tipo 1 se une a los antiucuerpos • Secreta enterobacina que es unida por la lipocalina 2 Estado máxima evasión • No se produce fimbria tipo 1 • Inmune a los anticuerpos específicos • Se secreta salmoquelina resistente a lopocalina 2 Nat Rev Urol. 2010 Aug;7(8):430-41
- 38. EcoSal Plus. 2009 Aug;3(2) Nat Rev Microbiol. 2015 May;13(5):269-84
- 40. MECANISMOS DE RESISTENCIA Naturales Intrínsecos Presión selectiva Adquiridos JAMA. 2016;316(11):1193-1204
- 41. MECANISMOS DE RESISTENCIA Genes de resistencia Cromosómico Plásmidos JAMA. 2016;316(11):1193-1204
- 42. MODIFICACIÓN O INACTIVACIÓN Actividad enzimática que modifica o inactiva de manera irreversible a los antibióticos • Ambler • Bush – Jacoby – Medeiros Betalactamasas Acetiltranferasas Fosfotranferasas Nucleotidiltransferasas Biomed Res Int. 2016;2016:2475067
- 43. MODIFICACIÓN Nat Rev Microbiol. 2015 Jan;13(1):42-51
- 44. BETALACTAMASAS Transmisión por plásmidos Junto con otras resistencias (aminoglucósidos y quinolonas) BLEEs Capaces de hidrolizar cefalosporinas de 3era y 4ta generación y monobactámicos No hidrolizan cefamicinas o carbapenémicos Inhibidos por inhibidores de β – lactamasas Microbiol Spectr. 2018 Jul;6(4) J Chemother. 2017 Dec;29(sup1):2-9
- 45. BETALACTAMASAS J Chemother. 2017 Dec;29(sup1):2-9
- 46. BETALACTAMASAS J Travel Med. 2017 Apr 1;24(suppl_1):S44-S51
- 47. BETALACTAMASAS Ann. Intensive Care (2015) 5:21
- 48. BETALACTAMASAS J Travel Med. 2017 Apr 1;24(suppl_1):S44-S51
- 49. BETALACTAMASAS Pathology (April 2015) 47(3), pp. 276–284
- 50. Biomed Res Int. 2016;2016:2475067
- 51. AMPC Perteneciente al grupo C de Ambler Hidroliza cefalosporinas Inhibido por Hidroliza • 1era y 2da generación • 3era en menor medida • Poco eficiente con 4ta y carabapenémicos • Aztreonam • Cloxacilina • Acido borómico • Clavulanato • Tazobactam • Sulbactam Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
- 52. AMPC La producción de AmpC • Constitutiva • Inducible Grado de producción depende de la expresión del gen blaAmpC • Resistente • Penicilina • Penicilina/inhibidor • Cefalosporinas 1era, 2da, 3era • Sensible • C4G • Carbapenémicos Fenotipo AmpC Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
- 53. AMPC Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
- 54. CARBAPENEMASAS Clasificados en diferentes grupos funcionales Hidrolizan todos los betalactámicos Diferenciación Aztreonam EDTA Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
- 55. CARBAPENEMASAS Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
- 56. REDUCCIÓN DE CONCENTRACIÓN INTRACELULAR Reducción de canales en la superficie bacteriana Bombas de expulsión Biomed Res Int. 2016;2016:2475067
- 57. Nat Rev Microbiol. 2015 Jan;13(1):42-51 REDUCCIÓN DE CONCENTRACIÓN INTRACELULAR
- 58. BOMBAS DE EXPULSIÓN Reducción de la concentración • Compartimiento intracelular • Espacio intermembrana Inespecíficas • Mas de 1 antibiótico 5 superfamilias • Casete unido a ATP (ABC) • Familia multirresistencias pequeñas • Superfamilia facilitadora mayor • División de resistencia – nodulación (RND) • Familia de extrusión multidroga y toxinas Biomed Res Int. 2016;2016:2475067
- 59. BOMBAS DE EXPULSIÓN Gram negativos Expulsa una gran cantidad de antibióticos y moléculas no relacionadas AcrAB – TolC MexAB – OprM • Bombas de expulsión poli-seletivas • RND • Pigmentos y sales biliares Biomed Res Int. 2016;2016:2475067
- 60. BOMBAS Nat Rev Microbiol. 2018 Jul 12.
- 61. BOMBAS Ejemplos Nat Rev Microbiol. 2018 Jul 12.
- 62. INTERCEPCIÓN DE ANTIBIÓTICOS PLoS Pathog 14(4): e1006924.
- 63. INTERCEPCIÓN DE ANTIBIÓTICOS PLoS Pathog 14(4): e1006924.
- 64. RESISTENCIA A QUINOLONAS Mutaciones en genes de topoisomerasa Región cromosómica QRDR (quinolone – resistance – determining – región) gyrA/B parC/E Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
- 65. Hiper – expresión de bombas de expulsión Alteración de porinas AcrAB-TolC enterobacterias RESISTENCIA A QUINOLONAS Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
- 66. RESISTENCIA A AMINOGLUCÓSIDOS Inactivaciónenzimática Acetiltranferasas (AAC) Fosfotranferasas (APH) Nucleotidiltransferasas (ANT) • Amika (s) • Tobra (I/R) • Genta (S) AAC (6’) • Amika (S) • Tobra (S) • Genta (I/R) AAC(3’) • Amika (S) • Tobra (I/R) • Genta (I/R) ANT (2”) Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
- 67. RESISTENCIA A AMINOGLUCÓSIDOS Microb Drug Resist. 2018 May;24(4):367-376
- 68. RESISTENCIA A POLIMIXINAS Mecanismo de acción • Blanco de las polimixinas es la membrana externa de los BGN • Disrupción de la membrana mediante desestabilización en el LPS • α-γ- ácido dibutírico (Dab) – colistin • Desplazamiento de los cationes divalentes Ca y Mg • Efecto endotoxina, al inhibir el lípido A del LPS • Desmontaje de la cadena respiratoria International Journal of Antimicrobial Agents ■■ (2017) ■■–■■
- 69. RESISTENCIA A POLIMIXINAS International Journal of Antimicrobial Agents ■■ (2017) ■■–■■ Clin. Microbiol. Rev. April 2017vol. 30 no. 2 557-596
- 70. RESISTENCIA A POLIMIXINAS International Journal of Antimicrobial Agents ■■ (2017) ■■–■■ Clin. Microbiol. Rev. April 2017vol. 30 no. 2 557-596
- 71. RESISTENCIA A FOSFOMICINA Mecanismo de acción Inhibición de la UDP – N – acetilglutamina enolpiruvil tranferasa (MurA) Catalizante del paso inicial de la biosíntesis del peptidoglicano Mecanismo de resistencia Natural por mutación en el gen murA que provoca el cambio de cisteína a aspartato ( Chlamydia, M. tuberculosis) Adquirida en E. coli mediante un sistema de expulsión Mutaciones en los genes glpT y uhpT que codifican transportadores de fosfomicina Clin Microbiol Rev. 2016 Apr;29(2):321-47
- 72. RESISTENCIA A FOSFOMICINA Int J Antimicrob Agents. 2010 Apr;35(4):333-7
- 73. RESISTENCIA TRIMETOPRIM/SULFAMETOXAZOL Mecanismo de acción Inhibición de la dihidropteroato sintasa (DHPS) Inhibición de Dihidrofolato reductasa (DFR) Mecanismo de resistencia Generalmente trasmitida por plásmidos Genes sul1, sul2, sul3 DHPS Mas de 30 genes de la familia dfr DFR Microb Drug Resist. 2017 Jan;23(1):37-43 Antimicrob Agents Chemother. 1995 Feb;39(2):279-89
- 74. SECUENCIACIÓN J Antimicrob Chemother 2015; 70: 2763–2769
- 75. J Antimicrob Chemother 2015; 70: 2763–2769
- 76. MÉXICO Ann Clin Microbiol Antimicrob (2018) 17:34
- 77. Ann Clin Microbiol Antimicrob (2018) 17:34
- 78. Ann Clin Microbiol Antimicrob (2018) 17:34
Notas del editor
- Indentificado en estudios de la microbiota intestinal de niños Por el mismo Escherich
- 1.- expresión de Pilli tipo 1 2.- Secreción de toxinas 3.- sideroforos 4.- Invasión epitelial 5.- Exfoliación epitelial 6.- Factores solubles proinflamatorios
- La selección de estas cepas puede ser por dos razones 1.- esta combinación de antígenos le da ventaja evolutiva sobre la colonización del tracto urinario 2.- Cepas clonales poseen atributos genéticos que le permiten la sobrevida en el tracto urinario independiente de los antígenos
- Genes de fimbria tipo 1 se comparten en todas las E. coli y dentro de la familia Enterobacteriaceae Necesaria para la colonización de la orofaringe previa a colonización intestinal La expresión de la fimbria tipo 1 se controla mediante un elemento invertible que contiene su promotor principal La fimbria tipo 1 mide de 0.5 a 2 um de longitud con diámetro de 7 nm En el extremo distal se encuntra la adhesina FimH responsable de la hemaglutinación La fimbria tipo 1 esta codificada en 9 operones separados: fimA - fimI Expresión de pili tipo 1 es esencial para la colonización, invasión y persistencia Pili tipo 1, adhesinas y FimH Se adhieren a uroplaquinas e ingegrinas Uroplaquina se une a FimH e induce el rearreglo celular y la internalizacón bacteriana Este rearreglo es mediado por la familia RHO Resultando en la invasión bacteriana
- Descrita en 1976 en casos de pielonefritis, donde se observaban mas bacterias adheridas a células epiteliales exfoliadas Esta mayor adherencia se asocio a la presencia de una fimbria que se adhería específicamente al epitelio uroepitelial Las bacterias expresando esta fimbria aglutinan eritrocitos tipo O y no son inhibidas por manosa El antígeno receptor es antígeno P de los eritrocitos Uno de los principales determinantes de la capacidad de E. coli de causar IVU
- *reduciendo la expresión del receptor polimérico de inmunoglobulinas reduciendo el transporte transepitelial de IgA modulando la rspuesta nmune local
- - Hemolisina - Hasta 50% de las cepas uropatógenas expresan hemolisinas comparadas con 13% de las entéricas Codificada en el operon hlyCABD adyacente a la fimbria P en la misma isla de patogenicidad regulado de manera positiva por RfaH, a su vez regulada por la síntesis de LPS Una vez secretada, la hemolisina requiere calcio para la conformación final que se unirá a la membrana celular Responsable del daño epitelial y hemorragia vesical Participa en la invasión del parénquima renal al destruir la barrera epitelial Riesgo aumentado de septicemia Dosis altas de hemolisina son tóxicas no solo a eritrocitos sino también a células nucleadas como leucocitos, fibroblastos, y células de urotelio Es un blanco de la respuesta inmune Toxina secretada autotransportadas – Expresada en el 55% de las UPEC, contra 22% de las cepas colónicas En asociación genética con la hemolisina Tres toxinas Sat, Pic, Tsh -SAT, serin proteasa que provoca cambios citopáticos en vejiga y riñón -Pic serinproteasa, sin actividad clara -Tsh no se requiere en la invasión Induce la formación de fibras de tensión de actina y provoca inestabilidad de membrana en las células Hep – 2 - CNF1 factor necrotizante 1 - Activación de la familia RHO Rearreglo del citoesqueleto Causa apoptosis en la célula urotelial, lo que provoca exfoliación No se requiere para la infección pero favorece el fitnes
- Otros polisacáridos de superficie Ácido colánico Antígeno común eubacteriano
- LPS Induce la secreción de AMPc Resulta en la exocitosis vesículas llenas de UPEC UPEC vence este mecanismo penetrando el citoplasma donde se multiplica y forma comunidades bacterianas intracelulares (IBC) La maduración de los IBC permite la extensión de la infección a otras células UPEC puede generar reservorios intracelulares (QIR) que constan de 4 – 10 bacterias envueltas en F – actina pudiendo ser viables por meses
- Otros factores Flujo pH Osmolaridad elevada PhoU Gen phoU Codifica un sistema de transporte dependiente de fosfato Contribuye a la colonización del tracto urinario } CdiA Inhibidor dependiente de contacto A Factor de inhibición de crecimiento de otras cepas y de otros patógenos DegS Favorece el fitness bacteriano Usp y microcinas Aumenta la virulencia Recide en alguna isla de patogenicidad Es una bacteriocina Microcinas aumenta la afinidad de los sideroforos
- Lipocalina 2 se une a los sideroforos evitando la captura del hierro excedente
- Naturales.- depende de las mutaciones de novo que surgen durante la replicación bacteriana, s. aureus puede replicar 12 generaciones en 12 horas Presión selectiva.- actividad humana, desarrollo de nuevas moléculas, 12 entre 1983 – 2987 , solo 2 entre 2008 y 2012
- Ambler, clasificación molecular Bush . Jacoby . Medeiros, clasificación de betalactamasas de importancia clínica
- *APP, anti-pseudomonal penicillins (b-lactamþb-lactamase inhibitor); 3GC, third-generation cephalosporin; some, inhibitor resistant or extended-spectrum variants. {CPM, carbapenems
- La sensibilidad a C4G y carbapenémicos puede modificarse si se agrega otro mecanismo de resistencia como perdida de porinas
- AcrAB – TolC MexAB – OprM Cromosómicas Mex = multidrug resistance efflux pumps
- Estudio de prevalencia de ezimas modificadoras de aminoglucósidos en pacientes españoles hospitalizados en 44 hospitales españoles entre 2000 y 2006 Asilamientos de E. coli y Klebsiella
- Estudio de 6 aislamientos de e. coli en Japon Diversos muestras biológicas
- The aim of the study was to determine multidrug-resistant bacteria, antibiotic resistance profile, virulence traits, and genetic background of 110 E. coli isolated from community (79 isolates) and hospital-acquired (31 isolates) urinary tract infections. The plasmid-mediated quinolone resistance genes presence was also investigated. A subset of 18 isolates with a quinolone-resistance phenotype was examined for common virulence genes encoded in diarrheagenic and extra-intestinal pathogenic E. coli by a specific E. coli microarray.