Mastocitosis

Dra. Dulce María Rivero Arias.
Asesor: Dr. José Antonio Buenfil.
Enero 2016
Mastocitosis

Definición.
Enfermedad caracterizada por una
proliferación neoplásica clonal de mastocitos
que son anormales en su morfología e
inmunofenotipo, y se acumulan en uno o
más órganos o sistemas.
Animesh Pardanani. Systemic mastocytosis in adults: 2012 update on Diagnosis, Risk-
stratification and Management. Am. J. Hematol. 87:402–411, 2012.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Molderings GJ. The genetic basis of mast cell activation disease-looking through a glass darkly. 2015. Critical
Reviews in Oncolgy/Hematology, 93; 75 – 89.
Dra. Rivero
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• Molderings GJ. Mast cell activation disease: a concise
practical guide por diagnostic workup and therapeutic
options.
• J Hematol Oncol 2011; 4:10
• Valent P, Akin C, Arock M, Brockow K, Butterfield JH,
Carter MC et al. Definitions, criteria and global
classification of mast cell disorders with special
reference to mast cell activation syndromes: a
consensus proposal.
• In Arch Allergy Immunol 2012; 157: 215- 25
• Afrin LB, Molderings GJ. A concise, practical guideto
diagnostic assesment for mast cell activation disease.
• World J Hematol 2014; 3: 1 - 17
Dra. Rivero
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Mastocitos: Fisiología
• Células redondas a ovales,
pequeñas a medianas, radio
núcleo/citoplasma bajo.
• Núcleo redondo-oval,
posición central, con
cromatina condensada.
• Citoplasma grande, con
abundantes gránulos meta
cromáticos.
Mastocitos típicos:
• Células grandes, parecen más
inmaduras, con un relación
n/c alta.
• Núcleo oval y excéntrico con
2 o más lóbulos, y cromatina
dispersa.
• Citoplasma hipogranulado.
• Célula en forma de huso, o
con proyecciones
prominentes en la superficie
de la membrana.
Mastocitos atípicos:
Antonia Rotolo, et al. Systemic Mastocytosis: An Intriguing Disorder. Hematology - Science and Practice. 2012; 467:485.
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• Célula del sistema inmune, deriva de células madre
hematopoyeticas.
• Se localizan en la piel, mucosas GI y respiratoria.
• Su crecimiento, diferenciación, proliferación y activación:
mediados por multiples factores.
• El más importante es el FCM (factor cél madre):
interactua con el receptor KiT con actividad tirosina
cinasa (CD117).
• KIT: esencial identificación en mastocitos, dx y tx
Mastocito
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Alergia:
Hipersensibilidad tipo 1:
complejos Ag-IgE se
unen al FcRI de CM:
Degranulación.
Histamina,
triptasa,
proteoglicanos,
FNT-a, y otras
proteasas.
Se generan
mediadores
derivados de
los fosfolípidos.
Sus
manifestaciones
clínicas dependen
del sitio de la
reacción.
Otras funciones:
defensa antimicrobiana,
cicatrización de heridas,
angiogénesis,
supervivencia tumoral y
tolerancia a trasplantes.
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Patogénesis.
> 90 % adultos y 42% de los niños con la enfermedad presentan
mutación de KIT (sustitución de valina por aspartato)  activación
Esta mutación afecta el dominio tirosina cinasa TK2 y activa el receptor
de forma independiente sobre la unión al ligando y su dimerización.
Criterios diagnósticos de la OMS incluyen la detección kitD816V.
kitD816V: factor pronóstico importante.
Debido a la heterogeneidad de la enfermedad se cree que otros
mecanismos están involucrados.
Garcia-Montero, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell
disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. 2006; Blood,
Vol.108, pp.2366-2372.
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Molderings GJ. The genetic basis of mast cell activation disease-looking through a glass darkly. 2015. Critical
Reviews in Oncolgy/Hematology, 93; 75 – 89.
Presentaciones
variables de
una disfunción
genética
básica común
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Cuadro clínico.
Variable, depende del sitio y grado de
infiltración y el subtipo.
La piel está afectada con
frecuencia.
Prurito, eritema y lesiones urticariales posterior irritación
mecánica (signo de Darier).
Lesiones infiltrantes e hipercrómicas afectan el tronco, y
extremidades en 80% de los adultos y la cabeza en los niños.
Hipotensión, cefalea, síncope e incluso
choque.
GI: Diarrea, dolor abdominal, malabsorción, úlcera
péptica.
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Cuadro clínico.
Huesos: Siempre está involucrado.
Dolor óseo, signos de osteopenia, osteoporosis, fractura atraumática atípica.
Infiltración de la de la medula ósea puede causar osteopenia.
Organomegalia: principalmente de nódulos linfáticos,
bazo, e hígado y pueden causar daño orgánico.
Síntomas neuropsiquiátricos: son frecuentes; como la
depresión, ideación suicida, ineficiencia social y
profesional.
Riesgo de anafilaxia es mayor en comparación población general por
activación de mastocitos
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Cuadro clínico.
• Se han definido 2
grupos de
hallazgos
clínicos:
• B o "carga de
enfermedad"
son los síntomas
que reflejan la
extensión de la
enfermedad.
• C o que
”requiere
citorreducción”
se refiere sxs de
deterioro de
órganos que
indica la
necesidad de la
tx con fármacos
citostáticos.
Valent p, et al.Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal, Leukemia
Research,2001;Vol.25, pp.603–625.
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Matthieu Picard, et al. Expanding Spectrum of Mast Cell Activation Disorders: Monoclonal and Idiopathic Mast
Cell Activation Syndromes. Clinical Therapeutics/Volume 35, Number 5, 2013.
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Diagnóstico
El diagnóstico de la mastocitosis se
basa en la identificación de
mastocitos neoplásicos por
morfología, inmunofenotipo, y/o
diagnóstico genético (molecular),
utilizando los criterios ya
establecidos por la OMS en el 2008.
Animesh Pardanani. ystemic mastocytosis in adults: 2012 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol.
87:402–411, 2012.
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Diagnóstico
La mastocitosis debe
sospecharse.
OMS actualizo los criterios
Dx en el 2008.
La demostración de
infiltrados neoplásicos de
mastocitos en piel u órganos
extracutáneos son
prácticamente sinónimos de
mastocitosis.
La sospecha de un Sd. de
células mastociticas sin
signos cutáneos excluye el
Dx de MC y requiere biopsia
de MO para investigar una
probable MS.
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Criterios diagnósticos:
Valent p, et al.Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal, Leukemia
Research,2001;Vol.25, pp.603–625. Dra. Rivero
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CarterMC,MetcalfeD,KomarowHD.Mastocytosis.ImmunolAllergyClinNAm.2014,
34;181.196.
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Histología
Lesiones mastocíticas típicas:
Agregados
focales de
mastocitos
típicos y
atípicos en
tejidos.
Tinción con
Giemsa o
Toloudina:
gránulos
meta
cromáticos.
Lesiones en
piel:
acumulación
perivascular
en la
epidermis.
Hueso: los
infiltrados
compactos
peri
vasculares,
enmarcada
de tejido
normal.
Mastocitos
en forma de
huso en
>25% de los
totales.
La inmuno
histoquímica
es importante
para
reconocer
mastocitos
clonales, al
igual que la
expresión de
KIT, triptasa, y
CD25.
Amon U., et al. Mastocytosis – an update JDDG. 2010; Vol.8, pp.695–712.
La inmunohistoquímica es
ALTAMENTE RECOMENDADA.
Dra. Rivero
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Triptasa sérica:
Sus niveles y monitoreo son de utilidad
para el diagnóstico y seguimiento.
Se correlacionan con la carga y activación
de mastocitos y progresión de la
enfermedad.
Niveles altos de triptasa (>20 ng/ml):
criterio Dx menor.
Niveles >200 ng/dl: se correlaciona con
variantes más agresivas, curso grave, y
pobre pronóstico.
No significativo en otro proceso mieloide.
Pardanani, A. Systemic mastocytosis in adults: 2011. update on Diagnosis, Risk- stratification and Management. 2011. American
Journal of Hematology, Vol.86, No.4, pp.362–371
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Diagnóstico diferencial
Síndrome de activación de mastocitos monoclonales
•Episodios de síntomas por activación de mastocitos
•Cumplen uno o dos de los criterios menores para MS (KITD816V o CD25 aberrante) pero
no los criterios completos
•Anafilaxis sin explicación o reacciones hipotensivas a picaduras de himenópteros. Triptasa
basal normal o levemente aumentada
•A pesar de la presencia de algunos rasgos inmunofenotípicos, no cumple criterios con base
en hallazgos de médula ósea
Síndrome de activación de mastocitos
•Trastorno IDIOPÁTICO signos y síntomas recurrentes compatibles con activación de mastocitos que afectan por lo menos
dos órganos o sistemas
•No cumple con criterios para diagnóstico para anafilaxia
•Aumento documentado de mediadores de mastocitos en orina o en suero
•Nivel de triptasa sérica obtenida dentro de las 4 horas siguientes al episodio sospechado de activación de mastocitos que
muestra un valor mayor de (valor basal + 0.2 x valor basal + 2ng/mL)preferido como prueba de activación de mastocitos
•Elevación en la orina de 24 horas de N-metilhistamina o prostaglandina D2 (PGD2) (o su metabolito 11-beta-prostaglandina
F2-alfa,)
• Estas son menos específicas de activación de mastocitos
Anafilaxia / Anafilaxia idiopática
•Elevación de la beta-triptasa sérica durante (o por varias horas después) del evento agudo.
•Diagnóstico de exclusión
• Paciente con MS nivel persistentemente elevado de triptasa sérica, todavía aumenta más
después de la anafilaxia
•Niveles de triptasa basales arriba de 11.4 en un paciente con antecedente de anafilaxia por
picadura de himenópteros o de síncope hipotensivo INDEPENDIENTE de los niveles de
triptasa, justifica evaluación para mastocitosis sistémcia Dra. Rivero
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Akim, Cem. Mast cell activation disorders, para UpToDate. Bochner BS, editor. Revisión
de la literatura actualizada a diciembre de 2015.
Dra. Rivero
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Theoharides TC et al. N Engl J Med 2015;373:163-172. Dra. Rivero
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Estratificación de riesgo
El tx en la mastocitosis es
altamente individualizado, la
forma más practica de estratificar
el riesgo del px con nuevo Dx es
su categorización por medio del
sistema de clasificación de la
OMS 2008.
La expectativa de vida en px con
MS es menor que en la población
general, ocurriendo la muerte en
los primeros 3-5 años tras el Dx.
Horny HP, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., Editors. WHO Classification of Tumors of He- matopoietic
and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research and Cancer (IARC); 2008. pp 54–63
Dra. Rivero
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Clasificación de la mastocitosis por la OMS (2008)
Dra. Rivero
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Mastocitosis cutánea
Enfermedad causada por la acumulación de mastocitos
clónales aislados a piel.
La mastocitosis cutánea maculo-papular es la forma más
frecuente de presentación, también llamada urticaria
pigmentosa.
En niños es más frecuente una lesión única llamada
mastocitoma solitario, que suele tener una regresión
espontánea.
Valent, P., et al. (2010) Phenotypic heterogeneity, novel diagnostic markers, and target expression profiles in normal
and neoplastic human mast cells Best Practice & Research Clinical Haematology Vol.23, pp.369–378
Dra. Rivero
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Crédito de la imagen: Carter MC, Metcalfe D, Komarow HD. Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2014, 34; 181 .
196. Dra. Rivero
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Crédito de la imagen:
Carter MC, Metcalfe D,
Komarow HD.
Mastocytosis.
Immunol Allergy Clin N
Am. 2014, 34; 181 .
196.
Urticaria pigmentosa
en un adulto. Lesiones
máculo-papulares
típicas de menos de
0.5 mm, acercamiento
a la variación en color.
Dra. Rivero
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Crédito de la imagen: Carter MC, Metcalfe D, Komarow HD. Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2014,
34; 181 . 196. Dra. Rivero
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Crédito de la imagen: Dermatologic manifestaions of hematologic
disease. Emedicine Medscape. Recuperado en línea de:
http://emedicine.medscape.com/article/1096183-overview#a4
Crédito de la imagen: mydermpath.com
Solitary mastocytosis. Recuperado en línea de:
http://mydermpath.com/index.php?option=co
m_dermpath&view=diagnosisdetail&id=652&
pid=139
Dra. Rivero
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Mastocitosis sistémica indolente.
Variante más frecuente en adultos (46%).
Edad media: 49 años.
Se presentan:
• Lesiones urticariales, síntomas GI, y síndrome relacionado con mediadores de
mastocitos.
• Casi todos los px presentan involucro de la MO, sin hallazgos B o C.
Pronóstico: muy bueno, esperanza de vida igual a población general
No hay riesgo de progresión.
Tratamiento sintomático.
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Mastocitosis sistémica
agresiva.
• Formas de progresión lenta y rápida
12% de las mastocitosis
Principalmente en adultos.
• Al menos 1 hallazgo-C.
• Síntomas constitucionales y viceromegalia.
Se caracteriza por la presencia de:
• Sobrevida media de 41 meses.
Mal prónostico.
Transformación a leucemia: 5%
Síempre debe tratarse.
El tratamiento depende del curso clínico.
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Mastocitosis sistémica agresiva.
Tratamiento:
• En la progresión lenta se
utilizan opciones básicas.
• En la de rápida progresión se
requiere QT agresiva, debido a
el fallo multiorgánico que
ocurre en estos pacientes.
Aumento progresivo
de niveles de triptasa.
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Leucemia de mastocitos
Variante más
rara de MCAD
(1%).
Limitada a
adultos.
Sobrevida:
2 meses.
Infiltración
extensa de MO
por los blastos
de mastocitos
(60-90%).
Tratamiento:
QT altamente
intensiva
(refractariedad
es frecuente)
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MS asociada a enfermedad hematológica clonal de
linaje no mastocítico
Grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas, donde la proliferación clonal de
células cebadas se asocia con una segunda, y en ocasiones un tercera enfermedad
clonal hematológica no derivada de mastocitos.
40% de los casos de MS.
89% px muestran neoplasias mieloides concomitantes:
• Neoplasias mieloproliferativas: 45%
• Leucemia linfocítica mieloide crónica: 29%
• Síndromes mielodisplásicos: 23%
• Resto: se asocia a linfoma, mielona, LLC, o amiloidosis.
MS asociada con neoplasias mieloides: se suelen originar de la misma clona, donde el
KitD816V se muestra en ambos componentes.
La hipótesis es que los mastocitos malignos promueven el crecimiento de enfermedad
linfoide asociada.
Pardanani A, Tefferi A. Proposal for a revised classification of systemic mastocytosis (2010) Blood Vol.115, No.13, pp.2720-1. Dra. Rivero
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MS asociada a enfermedad hematológica
clonal de linaje no mastocítico
Se recomienda tratar la MS como MS pura y el
otro padecimiento asociado como esté indicado.
Clasificación molecular completa de ambos
trastornos.
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Tratamiento MS.
Hasta la fecha: Incurable.
Los médicos deben personalizar el tratamiento en cada
paciente para reducir los síntomas y complicaciones.
Se debe evitar la exposición a desencadenantes:
• Veneno de animales, temperaturas extremas, irritación mecánica,
alcohol, medicamentos, etc.
• Dificultad para identificar los desencadenantes, terapia activa.
Molderings, GJ.; Brettner, S.; Homann, J.; Afrin, LB. (2011) Mast cell activation disease: a concise practical guide for diagnostic
workup and therapeutic options. Journal of Hematology & Oncology,4:10.
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Tratamiento MS
Sintomático:
Medicamentos no específicos.
Mastocitosis cutánea y la MS
indolente.
Citorreductivo:
Síntomas refractarios a tx básico,
enfermedad rápidamente
progresiva, en riesgo la vida, y en
presencia de complicaciones (C).
MS latente y la MS agresiva de
progresión lenta: INF-a y 2CdA
MS agresiva de rápida progresión,
LMC, y MS-AHNMD: QT intensiva
y trasplanté alogénico de MO.
Antonia Rotolo, et al. Systemic Mastocytosis: An Intriguing Disorder. Hematology - Science and Practice. 2012; 467:485. Dra. Rivero
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También llamado terapia básica.
Antihistamínicos, antileucotrienos, y estabilizadores de los mastocitos.
La mejoría ocurre en días a semanas después de la introducción del
medicamento.
Introducir un medicamento a la vez por riesgo de hipersensibilidad.
Si falla la primera línea de Tx = inmunomoduladores.
•Prednisona, ciclosporina, metrotexato, aziatropina.
La adrenalina: Gold estándar para eventos de anafilaxia o anafilactoides que
pongan en riesgo la vida.
Quintas-Cardama, A.; Aribi, A.; Cortes, J.; Giles, F.J.; Kantarjian, H. & Verstovsek, S. (2006) Novel Approaches in the Treatment of
Systemic Mastocytosis, Cancer, Vol.107, No.7, pp. 1429-39
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Christen Lykkegaard Andersen, et al. Systemic mastocytosis – a systematic review. Dan Med J 2012;59(3):A4397.
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Omalizumab.
Opción experimental
• Controlar el Sd. de activación de mastocitos
• Aún en px resistentes a tx de primera linea.MA: no claro
Estudios han demostrado una
rápida remisión de síntomas,
alto perfil de seguridad.
Puede representar una
prometedora opción de tx.
Molderings, GJ.; Brettner, S.; Homann, J.; Afrin, LB. (2011) Mast cell activation disease: a concise practical guide for diagnostic
workup and therapeutic options. Journal of Hematology & Oncology,4:10.
Reportes de caso
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Tratamiento citorreductivo.
• Tx único (INF-α y 2CdA) o múltiple ( Fludarabina, Citarabina,
Mitoxantrona).
Citorreducción:
• Primera opción de tx en variantes de lenta progresión.
INF-α:
• 2ª línea por lo general asociado Imatinib
Cladribina (2-cloro-2´deoxiadenosina):
• Tx combinados con el fin de realizar trasplante de células madre
hematopoyéticas.
• Trasplante de MO: resultados desalentadores
• Esplenectomía mejora la sobrevida
Variantes de rápida progresión:
Antonia Rotolo, et al. Systemic Mastocytosis: An Intriguing Disorder. Hematology - Science and Practice.
2012; 467:485.
Carter MC, Metcalfe D, Komarow HD. Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2014, 34; 181 . 196.
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Imatinib.
Muy útil, cuando no existe esta mutación
Disminuye la triptasa sérica y el % de mastocitos en MO.
El uso concomitante de la prednisona puede mejorar su acción.
En algunos casos sólo es temporal.
La mutación D816V al alterar la conformación de la TQ, hace que la eficacia en
esta sea controversial, no indicado
Bajas dosis inhiben KIT agresivos.
Inhibidor de la TQ más estudiado, inhibidor competitivo de PDGF.
Vega-Ruiz A, et al. (2009) Phase II study of imatinib mesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis.
Leuk Res, Vol.33, pp.1481-1484.
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Tratamiento: interferencia con proliferación y
sobrevivencia del mastocito
• Imatinib:
• Aumento de mastocitos en médula ósea
• Aumento de niveles de triptasa y eosinofilia periférica
• Mutación de fusión FIP1L1/PDGRFA
• Midostaurin (Inhibidor multikinasa PKC412) inhibe crecimiento y
sobrevivencia de los mastocitos (incluyendo las células portadoras de
KIT D816V) así como la activación de mastocitos mediada por IgE
• Dasatinib activo in vitro contra las células que expresan KT D816V in
vitro, hallazgos clínicos no alentadores
• Estudio de su eficacia continúa en evolución
Carter MC, Metcalfe D, Komarow HD. Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2014, 34; 181 . 196.
Dra. Rivero
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Animesh Pardanani. ystemic mastocytosis in adults: 2012 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol.
87:402–411, 2012.
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Conclusiones
• Enfermedad rara
• Más probabilidad síndrome de activación de mastocitos
• Anafilaxia idiopática como diagnóstico de exclusión
• Mastocitos cutánea: cuidadosa exploración cutánea en niños
• Pacientes con alergia a veneno de himenópteros, investigar
posibilidad de monoclonalidad de mastocitos
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