TIPOLOGÍA TEXTUAL- EXPOSICIÓN Y ARGUMENTACIÓN.pptx
Explorando las bases científicas de la medicina alternativa
1. Explorando las bases
científicas de la medicina
alternativa y complementaria
Centro Nacional
de Medicina
Alternativa y
Complementaria
La Conferencia del Director de NIH
2. … prácticas médicas y de
atención en salud fuera de la
medicina convencional, las
cuales necesitan ser validadas
usando métodos científicos.
¿Qué es MAC?
Complementaria: junto con
práctica convencional
Alternativa: en lugar de prácticas
convencionales
4. Popularidad de MAC: Aumento de
visitas a practicantes de MAC
388 386 427
629
0
100
200
300
400
500
600
700
Médicos MAC
1990
1997
5. Medicina convencional
Factores para “rechazo”
Fracaso para obtener curaciones
Efectos adversos de regimenes ortodoxos
Falta de tiempo del practicante
No satisfacción con la forma técnica
Fragmentación de la atención por especialistas
6. Terapias MAC
Factores “favorecedores”
Reportes en medios de resultados dramáticos
Creencia que los tratamientos MAC son naturales
Facultación del paciente
Enfoque en el bienestar espiritual y emocional
Terapista ofrece “toque, conversación, tiempo”
7. MAC: La evidencia
Eficacia
Numerosas anécdotas y tradiciones
Estudios pequeños
Seguridad
Desplazando/interfiriendo con terapias
ofrecidas
Toxicidad inherente de productos MAC
8. Misión de NCCAM
Conducir investigación rigurosa sobre las prácticas de la
MAC
Educar y entrenar a investigadores de MAC
Informar a consumidores y profesionales de la salud
9. Situando prioridades para
investigación en INS
Carga de enfermedad
Uso del público en EUA
Oportunidad para revelar nuevos principios
Datos esperanzadores de estudios preliminares
Estudios éticos, realizables
La inversión privada en investigación es baja o
ausente.
10. Prioridades de inversión
Programa extramuros
Estudios fase I-III de muchas formas de MAC
Investigación pre-clínica y de traslación
Entrenamiento en investigación
Programa intramuros
Estudios clínicos y translacionales de formas
MAC para estresores relacionados con la edad
Entrenamiento en investigación
12. Status de estudios controlados
aleatorizados fase III
Mosto de St. John para depresión
mayor
En prensa
Cartílago de tiburón para cáncer de
pulmón
En progreso
Ginkgo biloba para prevenir demencia En progreso
Acupuntura para dolor de osteoartritis En progreso
13. Status de estudios controlados
aleatorizados fase III
Glucosamina/condroitin para osteoartritis En progreso
Vitamina E/selenio para cáncer de próstata En progreso
Terapia quelante EDTA para CAD Beca
pendiente
Palmito hendido/P. africanum para BPH Anunciado
15. Mosto de St. John
Planta médicinal
Ampliamente usada
$6 billones de ventas europeas (1998)
$140 millones de ventas en EUA (1998)
Mezcla compleja de > 2 docenas de
componentes
Constituyente antidepresivo = hiperforin
Interacciones medicamentosas
Anticonceptivos orales
Indinavir
Ciclosporina
18. Resultado del estudio
Cambio en puntaje
HAM-D
Tasa de respuesta
completa
(CGI-I < 2 y HAM-D < 8)
Puntos finales primarios
19. Es todo “natural”…!
“Las personas
pueden ser
inducidas a deglutir
todo, ofreciendo
suficientemente
sazonada con
animación.”
Jean Moliere
20. “Se dice que el mosto de St. John pude mejorar su
humor, pero quizá es tiempo de reducir la dosis”
21. Mosto de St. John disminuye los
niveles sanguíneos del Inhibidor
de proteasas Indinavir en VIH
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
Indinavir s?lo Indinavir + most SJ
Indinavirlevel(ug/ml)
Umbral de inhibición de VIH
Piscitelli et al.
22. Interacciones
botánicas/Drogas
Pre-clínico, estudios fase I y IIDiseños
Estimación del 18% de usuarios de
drogas de prescripción también usan
hierbas, altas dosis de vitaminas o
ambos (1998)
Uso
actual
Aumentar el conocimiento de botánicas
y su interacción con otras drogas
Meta
24. CYP3A causa inducción de
interacciones medicamentosas
• Expresada en hígado e intestino
• Unida a promotor CYP3A
•Activada por xenobióticos y endobióticos
CYP3A
Droga A
“Inductor”
XRE
CYP3ACYP3A
??
Droga B
“Substrato”
HO-Droga B
excretada
Indinavir
Etinilestradiol
Atorvostatina
Ciclosporina
Warfarina
Tamoxifen
Doxorubicina
Rifampicina
Dexametasona
Troglitazona
Fenitoína
Taxol
St. John’s Wort?
Kliewer et al.
29. Mosto de St John regula otros
genes objetivo PXR
• Enzimas fase I (oxidación)
CYP3A4
CYP2B6
CYP2A4
ALDH1A4
• Enzimas fase II (conjugación)
SULT1A1
• Transportadores
MDR1 excreción
solubilización
1° hepatocitos
humanos
Kliewer et al.
Notas del editor
Es un estudio con dos fases: una fase de dos meses, y una fase de cuatro meses de seguimiento, los pacientes fueron aleatorizados a mosto de St. John o placebo o uno de los mejores antidepresivos existentes contemporáneos, sertaline o Zoloft. Casi ninguno de los estudios anteriores tenían un grupo con droga activa como comparación.
Sabremos de este estudio en las siguientes semanas debido a que ha terminado el proceso de revisión por iguales. Pero sin embargo, creo que situará un mejor estándar para saber como estudiar medicina alternativa o complementaria, debido a que escogemos a los pacientes cuidadosamente, y usamos rigorosos puntos de corte. En este estudio, usamos la escala de depresión de Hamilton como el punto de corte primario y el cambio en esa, y como segundo punto de corte, la tasa de respuesta completa, disminución total de todos los datos depresivos en una escala de impresión clínica global y la escala de HAM-D. Esta es la forma en que estudiamos anti-depresivos.
Ahora, en este estudio, no usamos una droga sintética, estuvimos usando un extracto botánico. Y de nuevo, como se piensa que como es natural, deberá ser segura y efectiva, Moliere lo dijo hace trescientos años. “Las personas pueden ser inducidas a deglutir todo ofreciéndoles que está suficientemente sazonada con animación.” Y la animación no ha retada en este campo y eso está cambiando. Se necesita poner a prueba a través de la evidencia.
Ahora, hay riesgos para estos medicamentos, además del hecho de que pudieran no ser efectivos. Hay una caricatura de Glasbergen que dice: “ Se dice que el mosto de St. John puede mejorar su humor pero quizá es tiempo de disminuir la dosis.” Un riesgo, de acuerdo, podría ser que tenga demasiado medicamento, pero un riesgo más importante, ciertamente en términos del mosto de St. John, fue revelado en este bien diseñado por mis colegas en nuestra clínica de SIDA.
Judy Falloon y sus colegas en el 8º piso, encuestaron a pacientes con SIDA y encontraron que la mayoría usaba suplementos dietéticos y otras MAC. Ella y Steve Piscitelli, un farmacólogo investigador en los INS, tomaron a voluntarios sanos y les dieron uno de los potentes nuevos medicamentos contra el SIDA, el inhibidor de proteasas Crixivan (indinavir), y mostraron que tomando esa droga establecían muy buenos niveles en sangre y esos niveles a todas horas fueron suficientes para inhibir la replicación del virus. Pero cuando ellos adicionaron la misma dosis del mosto de St. John que para depresión, es lo que sucedió a los niveles séricos del indinavir: cayeron a niveles que, en muchas horas del día, no eran adecuados para inhibir la replicación del virus.
Podemos preguntar, si es efectiva, será efectiva debido a, en alguna forma, a los sistemas bioquímicos involucrados y que produzca la posibilidad de tenga riesgos no previstos.
La cuestión es, ¿por qué el mosto de St. John hace esto? Toamos a este como un vehículo y como una señal para nosotros en NCCAM, para convocar para aplicaciones específicas para iniciar el estudio de interacciones potenciales entre productos botánicos y medicamentos. Ahora, cuando algunos de esos productos fueron usados por los indígenas hace miles de años, no tenían que preocuparse si interactuaban con píldoras de control natal o indinavir, pero ahora lo hacemos. Y esta interacción es algo que estamos estudiando a través de becas de una docena de aplicaciones en el país, haciendo estudios preclínicos de fase I y fase II.
Quiero darte algo con sentido que podría dar lugar a través de un buen trabajo que está ahora siendo terminado y todavía no publicado por Steve Kliewer de Glaxo-Smith-Kline en El Parque Triángulo de Investigación, en Carolina del Norte. El razona que interacciones entre plantas y medicamentos, como las interacciones que aprendemos entre medicamentos y medicamentos, se relacionan al hecho de que esos medicamentos interactúan con un sistema de quimioprevención básico, que nosotros como los animales, ha evolucionado en millones de años para protegernos de lo que comemos en el ambiente y que pueden ser peligrosos para nosotros.
Esta ruta involucra cosas detoxificantes que están en los productos químicos externos, también las cosas generamos en nuestros cuerpos, cosas que inhalamos, cosas que ingerimos, cosas que absorbemos a través de la piel, y cosas que son sintetizadas en nuestros tejidos, particularmente en el hígado. Y la ruta de detoxificación involucra una serie de proteínas, oxigensas que oxidan a los químicos, enzimas conjugadoras que se fijan a los azucares y los hacen solubles, y proteínas que pueden bombear esas sustancias solubles fuera de las células, excretarlas en la bilis en el tracto intestinal para deshacerse de ellas.
Sabemos que muchos medicamentos interactúan con otros y lo hacen tratando con algunas enzimas en este proceso, y Kliewer y sus colegas razonaron que uno de las enzimas que está involucrada con el mosto de St John es conocida como citocromo P4-53A, o CYP3A. Es una enzima que sabemos, oxida un medicamento en particular, promoviendo su excreción.
Algunas de las drogas que interactúan y ayuda a regular la actividad la actividad de CYP3A incluye las píldoras de control natal y la ciclosporina, esta es una droga importante para preservar transplantes y el indinavir. Esas drogas son objetivos de la actividad de CYP3A y CYP3A acelerando el metabolismo de esos medicamentos.
Ahora, ¿la cuestión es qué regula la expresión de CYP3A? Viene de un gene que es regulado por un promotor, y varias drogas pueden inducir unirse a los receptores nucleares de ese promotor. Aumentando la expresión de CYP3A, aumenta la aceleración del metabolismo de esos medicamentos.
El tipo de medicamentos que sabemos pueden regular la expresión de CYP3A incluyen: rifampicina, medicamento para la tuberculosis; esteroides, drogas para la diabetes, drogas antiepilépticas como la finotína, el medicamento contra el cáncer, Taxol, y posiblemente – y esto es el propósito deeste trabajo- el mosto de St John.
Ahora, si esto es verdad, y si el mosto de St John puede activar la expresión de CYP3A, tiene que trabajar por inducir la actividad de un receptor nuclear que debería ser expresado donde el CYP3A trabaja, en el hígado e intestino. Debería unirse a ese promotor y debería tener que activar la liberación de químicos endógenos o exógenos.
Eso es exactamente lo que Kliewer mostró. Inició por observar los genes que son responsables de codificar estos receptores reguladores. Hay una familia completa de receptores nucleares, algunos de los cuales son altamaente específicos y clásicos, los cuales median la actividad de las hormonas esteroideas de varios tipos, hormona tiroidea y semejantes. Pero el genoma humano contiene docenas de otros receptores y genes codificantes cuyas funciones no se conocen y se les llamó receptores huérfanos.
Yendo a través de esto, el y muchos otros laboratorios han iniciado por identificar la función de esos receptores y se ha enfocado en la función de uno de esos receptores huérfanos para el pregnane. Mostró que este receptor en particular, proteína, es expresado en el hígado, intestino delgado y colon haciendo una northern blot hibridazción para el RNA en codificar esta proteína y no en otros tejidos, así el locus de expresión estuvo en el sitio adecuado.
La siguiente cosa que tuvo que hacer es mostrar que este receptor puede unirse a elemento respuesta similar en el promotor para CYP3A, y lo hizo haciendo un estudio en gel, un ensayo de cambio de movilidad electroforética, donde podemos preguntar si una proteína en particular puede adherirse a una pequeña pieza de DNA. La pequeña pieza de DNA migra muy rápidamente en el campo electroforético, un campo eléctrico a través del gel, pero si una proteína se une a el, un complejo mayor migra más lentamente y es reatardado.
Fue capaz de mostrar q2ue el receptor PXR puede adherirse a esta secuencia en el promotor para CYP3A, pero si lo hace, es sólo con otro miembro de la familia. Así la regulación de esto es a través de un receptor del proceso nuclear heterodinámico.
La cuestión, luego, fue si las drogas incluidas en el extracto del mosto de St John, trabajando activando el PXR, es capaz de aumentar la expresión de CYP3A. Kliewer hizo esto, usando un análisis basado en un presentador y mostrando in vitro que drogas se sabe regulan la expresión de CYP3A como en el medicamento para la tuberculosis, rifampicina, regulada, así que es un buen control positivo.
Envió a su técnico a la tienda local de alimentos saludables y compró tres diferentes marcas de mosto de St. John, los extractó, adicionó el extracto en la misma prueba, y preguntó a los que podrían manejar la expresión de este gene, y lo hicieron. También fueron capaces de separar químicamente docenas de componentes del mosto de St. John y preguntaron, ¿cual de los constituyentes químicos era el capaz de regular la actividad de PXR y expresión de CYP3A? Y de todos ellos, la droga que mencioné antes, hiperforin – el cual es un componenbte clave, creemos, de la acción antidepresiva del mosto de St John fue exactamente la porción que activaba la cascada.
El mostró, usando cultivo de células hepáticas, que no sólo hiperforin regulaba CYP3A, pero daba lugar a una cascada de cosas, dependiente del PSR, otras enzimas oxidativas, enzimas conjugativas y enzimas transportadoras. Los resultados finales ahora explican las bases moleculares y bioquímicas por las cuales un anti depresivo de planta podría interferir con medicamentos.
Ahora, las compañías farmacéuticas están haciendo esto actualmente y estudiando medicamentos principales. Estamos entendiendo esas interacciones. Si vamos a usar productos de plantas para propósitos de salud, tenemos que estudiarlos en la misma forma.