5.virología.retrovirus.vih.htlv.

VIROLOGÍA I

TEMA:
FAMILIA RETROVIRIDAE:
VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)
VIRUS LINFOTRÓPICO DE CÉLULAS T HUMANAS (HTLV)

Dr. Julio Maquera-Afaray
Cátedra de Microbiología & Parasitología Médica
Tacna-Perú, 2012

H. TEMIN R. DULBECCO D. BALTIMORE

DESCUBRIMIENTO DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

PREMIO NOBEL

Clasificación de los retrovirus humanos.

Subfamilia Ejemplo Característica
Oncovirinae HTLV Linfoma de células T
(virus oncógenos)
Lentivirinae VIH SIDA
(virus lentos)
Spumavirinae Virus espumosos de los simios No causa enfermedad conocida
(virus espumosos) Virus espumosos de los humanos

*HTLV: Virus Linfotrópico de Células T Humana.
Retrovirus transformadores.
** VIH: Virus de Inmunodeficiencia Humana.
Retrovirus citopáticos.

Generalidades históricas de la pandemia VIH/SIDA.

1. HSH
PCP CLUB 4H ** 2. HAITIANO
1981* Casos 3. HEROINOMANO
SK (Grupo de Riesgo Inicial)
4. HEMOFÍLICO
* Reporte en Estados Unidos (CDC); ** Reconocimiento del patrón epidemiológico.

IDENTIFICACIÓN y PERÚ
1983 PRIMER CASO REPORTADO
AISLAMIENTO del VIH (HNCH)*
* Paciente procedente de EE.UU. con cuadro de distres respiratorio y diarrea crónica.

1984 VIH AGENTE CAUSAL SIDA

Heterogeneidad molecular del VIH - Árbol filogenético.
VIH-1 Chimpancé Mandril

D
S
VIH-2
I G
E
“N” Mangabeys ennegrecidos F E
“M” C
E N
U
R O
E
“O” E M
N
N I
C
C C
I
I A
A
A

Mono verde africano
* VIH-1, más frecuente que VIH-2.
** VIH-1, se subdivide en grupos: M (mayoritario), N y O (“outliner”, lejano; oeste de África).
*** VIH-1, subgrupo M (subtipos de A a J), subgrupo grupo O (subtipos de A a E).

Heterogeneidad molecular del VIH.

Prevalencia global

* Distribución geográfica de los subtipos del VIH-1.
** La prevalencia de los subtipos genéticos del VIH-1 varía según la región geográfica.

Evolución del hombre-Evolución del VIH.

Evolución epidemiológica global de la pandemia VIH/SIDA.

Europa oriental y Asia
central
América del Norte
Europa
occidental Asia oriental y Pacífico

Caribe Asia meridional y
África del Norte y sudoriental
Oriente Medio

África
América Latina subsahariana
Australia y Nueva
Zelandia

Epidemiología de la pandemia VIH/SIDA.

Proporciones
Hombre:Mujer

Epidemiología de la pandemia VIH/SIDA.

Casos de VIH/SIDA Notificados

Casos de SIDA no notificados

Microbiología, estructura del VIH.

1 2

Membrana
lipídica

Estructura
Icosaédrica
VIH

Transcriptasa inversa

1. Microfotografía electrónica del VIH muestra un virión típico tras la salida de la superficie de un
linfocito T CD4+, junto con dos viriones incompletos en proceso de salida de la membrana celular.
2. Estructura del VIH, incluidos gp120 de la membrana externa, gp41 transmembrana, RNA genómico,
enzima transcriptasa inversa, p18 de la membrana interna (matriz), y p24 del núcleo (cápside).

Ciclo de replicación del VIH.
DNA celular
DNA lineal NO
integrado

Fijación
1

3
DNA provírico
integrado

4

Virión VIH
maduro
Gemación Síntesis, procesamiento y 2
ensamblaje protéico.
5 gp41

3
Ciclo de vital del VIH. 2 FIJACIÓN (gp120)
EXPOSICIÓN e
INTERACCIÓN
CORRECEPTORES
4 FUSIÓN (gp41)
INTERIORIZACIÓN
LINFOCITO RNA VIRAL
1 T CD4+
TRANSCRIPCIÓN
5
INVERSA
DNA VIRAL
CÉLULA NO INTEGRADO
INTEGRACIÓN
DENDRÍTICA 6 DNA VIRAL

11 9 PROVIRUS 7

GEMACIÓN TRADUCCIÓN TRANSCRIPCIÓN

SÍNTESIS, PROCESAMIENTO y RNA MENSAJERO
ENSAMBLAJE PROTÉICO. RNA GENÓMICO 8
PROTEASA
10

Sinapsis humana e interacción célula dendrítica y linfocitos.

A) En ausencia de infección VIH. B) En presencia de infección VIH, las células dendríticas
interactúan con los linfocitos T CD4+, vía su receptor de Lectina C (DC-SIGN) y
TcR, favoreciendo la fijación del VIH (gp 120).

Fijación y fusión del VIH con su célula blanco.

Célula T CD4+

Fijación Fusión
(gp120) (gp41)

* La gp120 da inicio al ciclo vital del VIH al fijarse con alta afinidad a los receptores de
ciertas células hospederas como los linfocitos T CD4+ (principal), células dendríticas
(facilita la fijación mediante el proceso de presentación antígeno-anticuerpo),
monocito/macrófago, células de Langerhans.

Tropismo celular del VIH: cometido de los correceptores.

- * Modelo de la función de
los correceptores CXCR4 y
CCR5 en la unión y entrada
eficaz de las cepas X4 y R5 .

-

Receptores y correceptores del VIH.

Tropismo dual (R5/X4)

Dinámicas de la interacción viral con la célula blanco.

VIH maduro Fijación Interacción con correceptores.

Cambio de
conformación
de la
gp120
y
Exposición
de los
correceptores.

Dinámicas de la interacción viral con la célula blanco.

Fusión.

Anclaje y
exposición del
dominio de
fusión (gp41).

Genes y proteínas del VIH.

Gen Proteína codificada Función protéica
Genes estructurales
gag P24, p7 Núcleo cápside
p17 Matriz
pol Transcriptasa inversa Transcribe RNA en DNA
Proteasa Cliva precursores polipetidicos
Integrasa Integra DNA viral en DNA hospedero
env gp120 Fijación a linfocito T CD4+
gp41 Fusión con la célula huésped
Genes reguladores
tat Tat Activación de los genes de transcripción viral
rev Rev Transporte del RNAm

Respuesta inmunitaria al VIH.

Elementos de la respuesta inmunitaria
1. Inmunidad humoral.
Anticuerpos de unión.
Anticuerpos neutralizantes.
Anticuerpos de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Anticuerpos potenciadores.
2. Inmunidad celular.
Linfocitos T CD4+ colaboradores.
Linfocitos T CD8+ citotóxicos restringidos por el MHC I.
Inhibición (no citolítica) mediada por células T CD8+.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Linfocitos citolíticos naturales (NK).

Fenómenos fisiopatogénicos de la infección del VIH. Reacción inmune
específica del VIH

Viremia masiva

Diseminación a otros
órganos linfoides Atrapamiento viral y
Infección Establecimiento de la establecimiento de la
primaria infección en el Control inmunológico parcial infección crónica
tejido linfoide de la replicación viral persistente

Activación
inmunológica mediada
Replicación viral por citocinas y
Destrucción del sistema inmune
acelerada señalamiento celular
aberrante por la
cubierta del VIH
Recambio rápido de
células T CD4+

* Consecuencias de la infección primaria, infección crónica persistente y deterioro inmune.
**Además, durante el proceso fisiopatológico intervienen factores genéticos e inflamatorios.

Linfopenia, disfunción y agotamiento de las células T CD4+.

Mecanismos de linfopenia, disfunción y agotamiento de las células T CD4+
Destrucción de los linfocitos T CD4+ por efecto citopático directo.
Mecanismos indirectos de destrucción de los linfocitos T CD4+:
Durante la respuesta inmune contra el VIH, Autoinmunidad.
Apoptosis inducidas por proteínas virales: Env, Vpr, Tat, Nef.
Alteraciones en la homeostasis linfocitaria:
Bloqueo de la generación de células precursoras.
Alteración en la redistribución y circulación celular.
Hiperactivación y agotamiento inmune.

Dinámica del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Velocidad = CARGA VIRAL

800 600 400 200 0

Distancia = RECUENTO LINFOCITARIO

> Linfocitos T CD4+
> Carga viral
> PROGRESIÓN DE
ENFERMEDAD

RELACIÓN DE LA DINÁMICA VIRAL

Dinámica del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Proporción de
supervivencia
libre de SIDA

Tiempo (años)

* Relación entre los niveles de virus y la velocidad de progresión de la enfermedad.
(Curvas de Kaplan-Meier sobre la supervivencia libre de SIDA según RNA del VIH).

Rasgos cambiantes en los patrones de transmisión del VIH.

Homosexuales (HSH)

Casos
Adictos a drogas parenterales
(%)

Contacto heterosexual
HSH que se inyectan drogas

Año de informe

Patrones de transmisión del VIH.

1. CONTACTO SEXUAL HETEROSEXUAL y HOMOSEXUAL.

2. CONTACTO con SANGRE o HEMODERIVADOS.

3. CONTAGIO de la MADRE INFECTADA a su HIJO durante la VIDA FETAL,
en el momento del PARTO y durante la LACTANCIA.

* Diversos estudios han encontrado pruebas suficientes que establezcan que el VIH se transmite
por contactos casuales, ni que los insectos sean capaces de transmitir la enfermedad.
** Transmisión por otro líquido corporal como la saliva?.



LÍQUIDO SEMINAL
COITO
VIH
VAGINAL
LÍQUIDO CERVICOVAGINAL

* La transmisión del VARÓN a la MUJER es 8 veces MÁS que inversa.
** Debido por el CONTACTO PROLONGADO entre el LÍQUIDO SEMINAL INFECTADO con la
MUCOSA CERVICOVAGINAL; a diferencia de la exposición del orificio uretral y pene con el
LÍQUIDO CERVICOVAGINAL INFECTADO.



COITO ANAL VIH

1. Inoculación directa del VIH en sangre por desgarros traumáticos de la
mucosa rectal.
2. Infección de células diana vulnerables (células de Langerhans) de la mucosa
rectal aunque no exista traumatismo.


2. CONTACTO con SANGRE o HEMODERIVADOS.

CONTAGIO EN MEDIO LABORAL
* Riesgo de transmisión por pinchazo con aguja u
otro instrumento punzante contaminado con sangre.

Enfermedad Riesgo (%) Observaciones
0.3% Piel intacta
VIH 0.9% Mucosa
VHB 6-30% No inmunizado
VHC 1.8% -


3. CONTAGIO de la MADRE INFECTADA a su HIJO durante la VIDA FETAL,
en el momento del PARTO y durante la LACTANCIA.

Número de
casos

Año del diagnóstico
* Casos de SIDA adquiridos de manera perinatal.

Definición de casos con infección por VIH y vigilancia del SIDA.
Categorías clínicas
Categorías “A” “B” “C”
célula T CD4+ Asintomático, Sintomático, cuadros no Cuadros definidores
VIH agudo (primario) o PGL. “A” ni “C”. de SIDA.
> 500 cel/µL A1 B1 C1
200-499 cel/µL A2 B2 C2
< 200 cel/µL A3 B3 C3
* PGL: Linfadenopatía generalizada persistente.
CATEGORIA “A”:
Uno o varias de las condiciones listadas en una persona (> 13 años) +
Infección por el VIH comprobada + Sin condiciones pertenecientes a las categorías “B” o “C”.
CATEGORIA “B”:
Infección por el VIH comprobada con cuadro sintomático +
Sin condiciones pertenecientes a las categorías “C”.
CATEGORIA “C”:
Cuadros recogidos en la definición de caso de vigilancia del SIDA.

> 500 cel/µL A1 B1 C1
200-499 cel/µL A2 B2 C2
< 200 cel/µL A3 B3 C3
CATEGORIA “A”:
CATEGORIA “B”:
Infección por el VIH comprobada con cuadro sintomático
* Sin condiciones pertenecientes a las categorías “C”.
CATEGORIA “C”:
Cuadros/condiciones recogidos en la definición de caso de vigilancia del SIDA.


> 500 cel/µL A1 B1 C1
200-499 cel/µL A2 B2 C2
< 200 cel/µL A3 B3 C3

CATEGORIA “A”:

1. Infección asintomática por el VIH.
2. Linfadenopatía generalizada persistente.
3. Infección aguda (primaria) por el VIH con enfermedad acompañante.
4. Antecedentes de infección aguda por VIH.


> 500 cel/µL A1 B1 C1
200-499 cel/µL A2 B2 C2
< 200 cel/µL A3 B3 C3

CATEGORIA “B”:
Infección por el VIH comprobada con cuadro sintomático +
Sin condiciones pertenecientes a las categorías “C”.

Angiomatosis basilar; Candidiasis bucofaringea (muguet) y vulvovaginal persistente;
Leucoplasia vellosa bucal; Displasia cervicouterina/Carcinoma in situ; Herpes simple y
zoster; Síntomas consuntivos con fiebre o diarrea (> 1 mes de duración); entre otros.


> 500 cel/µL A1 B1 C1
200-499 cel/µL A2 B2 C2
< 200 cel/µL A3 B3 C3

CATEGORIA “C”:
Cuadros recogidos en la definición de caso de vigilancia del SIDA.

Candidiasis en tracto respiratorio (traquea, bronquios y pulmones) y esófago;
Cancer cervicouterino invasor; retinitis CMV; criptococosis extrapulmonar (meníngea);
criptosporidiosis e isosporiosis intestinal; PCP; TBC; MAC; toxoplasmosis cerebral;
linfomas; Sarcoma de Kaposi; histoplasmosis diseminada o extrapulmonar;
Síndrome de emaciación; herpes simple; neumonías a repetición, entre otros.

Evolución típica de una persona infectada por el VIH.
± Síndrome agudo VIH/
Diseminación viral/ Muerte
Siembra de órganos linfoides. Enfermedades
1 oportunistas

Infección primaria Síntomas
consuntivos
2
Latencia clínica
Estado asintomático
Recuento
linfocitos
T CD4+ Copias
(cel/µL) 3 RNA VIH/
mL plasma
Nivel crítico
< 200 cel/µl
Enfermedad
avanzada

Semanas Años

Fenómenos de la infección primaria del VIH.
Manifestaciones clínicas del síndrome agudo por VIH.
Generales:
Fiebre
Faringitis
Linfadenopatías
Cefalea/Dolor retro-orbitario
Artralgias/Mialgias
Letargo/Malestar
Anorexia/Pérdida de peso
Náuseas/Vómito/Diarrea
Neurológicas:
Meningitis
Encefalitis
Neuropatía periférica
Mielopatía
Dermatológicas:
Exantema eritematoso maculopapuloso
Úlceras mucocutáneas

* Semeja al síndrome de mononucleosis agudo.

Manifestaciones clínicas y características del síndrome agudo por VIH.

Infección primaria
3-6 semanas

Viremia plasmática Síndrome Recirculación
(diseminación extensa) Agudo linfocitaria
1 semana – 3 meses

Respuesta inmune al VIH

Contención Establecimiento de
1-2 semanas una infección crónica
De la viremia
y persistente en el
tejido linfoide

Latencia clínica

Enfermedades oportunistas en personas viviendo con VIH/SIDA.

Incidencia/
100 personas
año

Año de observación

* Disminución de la incidencia de infecciones oportunistas en personas con infección VIH y
recuento de linfocitos T CD4+ < 100 cel/µL.


Enfermedades oportunistas
* Relación entre las células T CD4+ y la aparición de enfermedades oportunistas.
HSV: Herpes virus simple; Hzos: Herpes zoster; Crp: Criptosporidiosis; KS: Sarcoma de Kaposi; Cry:
Meningitis por Criptococos; Can: Esofagitis por Candida; PCP: Neumocistosis primaria; NHL:
Linfoma No Hodgkin; DEM: Complejo demencia-SIDA; PML: Leucoencefalopatia multifocal
progresiva; WS: Sindrome de emaciación; Tox: Encefalitis por Toxoplasma; CMV: Citomegalovirus;
PCP2: Neumocistosis secundaria; MAC: Complejo M. avium.


Enfermedades oportunistas de las vías respiratorias.
Sinusitis (H. influenzae, S. pneumoniae, Mucormicosis, otros).
Bronquitis
Enfermedad pulmonar
 Neumonía bacteriana.
 Neumonía por P. jiroveci (PCP).
 Tuberculosis (TBC-Pulmonar).
 Micobacteriosis atípicas (Complejo Avium - MAC).
 Micosis (Criptococosis, Aspergilosis, Histoplasmosis).
 Neoplasias (Sarcoma de Kaposi, Linfoma).
 Neumonía intersticial idiopática.
Enfermedades oportunistas cardiovasculares.
 Miocardiopatía relacionada a VIH (miocardiopatia dilatada - ICC).
 Miocardiopatía y coronariopatía asociada a TARGA (lipodistrofia).
 Pericardiopatía.
 Otras causas: Sarcoma de Kaposi, enfermedad de Chagas, Criptococosis,
Toxoplasmosis.

Enfermedades oportunistas de la bucofarínge y vías digestivas.
Lesiones de la boca:
 Candidiasis bucofaringea (muguet), Leucoplasia vellosa (VEB), Úlceras aftosas.
 Otros: Criptococosis, Histoplasmosis.
Esofagitis:
 Candidiasis, HSV, CMV, Otros: Sarcoma de Kaposi.
Infecciones del intestino delgado y grueso:
 Infecciones por enteropatógenos (Salmonella, Shigella, Campylobacter).
 Infecciones micóticas (Histoplasmosis, Coccidioidomicosis).
 Protozoarios oportunistas (criptosporidiosis, isosporidiosis).
 Colitis por CMV.
 Enteropatía VIH/SIDA (síndrome diarreico sin agente etiológico).
Lesiones del recto: (HSV, Condilomas acuminados, neoplasia intraepitelial, S. Kaposi).
Enfermedades oportunistas hepatobiliares
 Coinfección hepatitis viral B y C.
 Esteatosis hepática por lipodistrofia asociada a TARGA.
 Otros: infecciones bacterianas, víricas, parasitarias.
 Colecistitis con o sin colangitis asociada (Criptosporidiosis).

Enfermedades oportunistas del riñón y vía genitourinaria.
 Nefropatía asociada a VIH (proteinuria).
 Litiasis renal secundaria a TARGA (indinavir).
 Infecciones urinarias.
 Síndrome de úlcera genital e ITS.
 Candidiasis vulvovaginal y otras vaginitis.
 Neoplasias.
Enfermedades oportunistas del sistema endocrino y trastornos metabólicos.
 Síndrome de lipodistrofia secundaria a TARGA (redistribución grasa).
 Hiponatremia (SIADH, Insuficiencia Suprarrenal).
 Hipogonadismo (varones).
Enfermedades oportunistas reumatológicas .
Reacciones de hipersensibiidad (alergias).
Artritis reactiva.
Artropatía asociada a VIH.
Enfermedad autoinmune: Síndrome de linfocitosis infiltrativa difusa ≈ Sindrome Sjögren.
Sindromes de reactivación o reconstitución inmune.


Enfermedades oportunistas del sistema hematopoyético.
 Linfadenopatias.
 Anemia.
 Leucopenia.
 Trombocitopenia.
Enfermedades oportunistas dermatológicas.
 Dermatitis seborreica.
 Foliculitis pustulosa eosinófila.
 VHS, Herpes zoster.
 Molusco contagioso, condilomas acuminados, otras ITS.
 Dermatitis farmacológica.
 Sarcoma de Kaposi.
Enfermedades oportunistas oftalmológicas.
 Retinitis por CMV.
 Síndrome de necrosis retiniana aguda, HSV.


Enfermedades oportunistas neurológicas.
Toxoplasmosis cerebral.
Criptococosis meníngea.
Linfoma cerebral primario (VEB).
Leucoencefalopatia multifocal progresiva (virus JC).
Otros: micobacterias, sífilis, CMV, HTLV1, enfermedad de Chagas.
Encefalopatía o demencia-SIDA.
DCV.
Mielopatía.
Enfermedades oportunistas neoplásicas.
Sarcoma de Kaposi.
Linfoma (inmunoblastico, de Burkitt, primario cerebral).
Enfermedades oportunistas diseminadas y síndrome de emaciación.
Bartonelosis.
Histoplasmosis.
Leihsmaniosis visceral.

Fluxograma diagnóstico del VIH/SIDA.

NO INFECCION ELISAs

ó

INFECCION
IFI POR VIH

NO INFECCION
Western INFECCION
INDETERMINADO: blot POR VIH
Repetir a los 6 meses

* El antígeno p24, util en el periodo de ventana (± 8 semanas, variable).

Valoración inicial del paciente con VIH/SIDA.

Valoración inicial del paciente con infección por VIH.
1. Historia clínica y exploración física.
2. Bioquímica y hematología sistemática.
3. Recuento de linfocitos T CD4+.
4. Determinación plasmática de RNA del VIH (carga viral).
5. Prueba RPR.
6. Serología para Toxoplasmosis.
7. Dermorreacción PPD.
8. Miniexamen del estado mental.
9. Serología para hepatitis viral A, B y C.
10. Inmunizaciones preventivas y quimioprofilaxis.
11. Asesoramiento respecto a la evolución y la transmisión.
12. Ayudar a contactar a otros posibles infectados.

Indicaciones para el inicio de TARGA en pacientes VIH/SIDA.

Indicaciones para el inicio de TARGA.
I. Síndrome de infección aguda.
- Enfermedad sintomática.
- Enfermedad asintomática *
a)Recuento celular CD4+ < 350/µL o disminuyendo.
b)RNA del VIH (CV) > 50 000 copias/mL o aumentando.
II. Infección crónica.
III. Profilaxis posterior a la exposición.

* Esta es el área de mayor controversia. Algunos expertos mundiales
esperarían hasta que el recuento de CD4+ disminuyera hasta 200/µL mientras
que otros tratarían a todos los pacientes sin importar el conteo de CD4+.

Tratamiento y sitios de acción de los fármacos anti-VIH.

Candidatos a vacuna frente al VIH.

Virus Linfotrópico de Células T Humanas (HTLV).

PROVIRUS INTEGRADO
CÉLULA T CD4+ TRANSMISIÓN

- Madre-niño (perinatal).
- Contacto sexual.
GEN tax* - Transfusión sanguínea.
CIRCUITO
AUTOCRINO-CITOCINA
LEUCEMIA/LINFOMA de CÉLULAS T del ADULTO

- Bloqueo apoptótico. CLÍNICA
- Proliferación celular T.
- Control del ciclo mitótico. PARAPARESIA ESPÁSTICA TROPICAL

* Induce la expresión génica de la célula hospedera.
** Periodo de latencia variable ± 20-30 años.

Manifestaciones clínicas del Virus Linfotrópico de Células T Humanas.

LEUCEMIA/LINFOMA de CÉLULAS T
PARAPARESIA ESPÁSTICA TROPICAL
del ADULTO*

• Lesiones cutáneas ≈ Micosis fungoide. PARAPARESIA o PARAPLEJIA
• Afección pulmonar secundaria a: ESPÁSTICA HIPERREFLEXICA
- Infiltrado leucémico. ≈
- Infecciones oportunistas: PCP. Esclerosis múltiple
• Lesiones osteolíticas e hipercalcemia.
• Linfocitosis con núcleo lobulado (flor). - Debilidad o rigidez de miembros inferiores.
• Afección digestiva secundaria a: - Incontinencia urinaria.
- Infecciones oportunistas: S stercoralis. - Dolor de espalda.
• Afección del SNC (Leptomeninges):
- Alteración del sensorio. DIAGNÓSTICO
- Parestesias. SEROLÓGICO
- Cefalea.
* Son 4 tipos: aguda, linfomatosa, crónica y latente.
** ATL es más frecuente en varones, mientras que HAM lo es en mujeres.

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