Criptococosis.maquera.2018

Cryptococcus en el SNC:
Puesta al día y novedades post-CROI
Julio Maquera Afaray
Médico infectólogo
Unidad de Atención Integral Especializada
Subunidad de Atención Integral Especializada al Paciente de
Pediatría y Subespecialidades
Servicio de Infectología

CONSIDERACIONES ENFOCANDO
INFECCIONES FÚNGICAS
EN EL SNC

CRIPTOCOCOSIS en SNC
Clasificación de infecciones fúngicas.
Micosis endémicas Implantación (de)
Sistémica
Micosis no-
endémicas/cosmopolitas
Implantación (de)
Sistémica  “Criptococosis”
* Existen clasificaciones que incluyen micosis superficiales, sub-cutáneas y profundas/sistémicas.
** Del mismo modo, clasificarlas como infecciones patogénicas primarias u oportunistas.
*** Considerar entre estos grupos hongos levaduriformes, filamentosos, y dimórficos.
EPIDEMIOLOGÍA1
Vasquez-Gonzales D, et al. Opportunistic yeast infections: candidiasis, cryptococcosis, trichosporonosis and geotrichosis. JDDG. 2013.

MICROBIOLOGÍA2
Vasquez-Gonzales D, et al. Opportunistic
yeast infections: candidiasis,
cryptococcosis, trichosporonosis and
geotrichosis. JDDG. 2013.
Cryptococcus sp.
NO es el único
microorganismo
levaduriforme
patógeno

Arendrup MC, et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of rare invasive yeast infections.
Clin Microbiol Infect. 2014.

Clasificación taxonómica del género Cryptococcus.
Serotipo* Serovariedad
A C. neoformans var. grubii
B/C C. gattii
D C. neoformans var. neoformans
* Basado en la estructura de la cápsula de polisacárido del fungus.
** El género Cryptococcus comprende 19 especies caracterizadas como una
variedad de levaduras encapsuladas.
*** C. neoformans var. grubii (serotipo A) > 90% de casos VIH; mientras C.
neoformans var. Neoformans (serotipo D) concentrado principalmente en
Europa.
**** NOTA: Especies no-neoformans como Cryptococcus albidus y Cryptococcus
laurentii han sido reportados como patógenos ocasionales en humanos.
Mandell, Douglas, and Bennetts principles and practice of infectious diseases. Sétima edición. 2010.

INMUNOCOMPETENTE
INMUNOCOMPROMISO
INMUNOCOMPROMISO

INMUNOLOGÍA3
Mandell, Douglas,
and Bennetts
principles and
practice of
infectious diseases.
Sétima edición.
2010.

Condiciones conocidas o posiblemente asociadas con predisposición a la
infección por Cryptococcus neoformans.
Infección VIH
Desordenes linfoproliferativos
Sarcoidosis
Corticoterapia
Sindrome Hiper-IgM/Sindrome Hiper-IgE
Terapia biológica (anticuerpos monoclonal)
Lupus eritematoso sistémico
Diabetes mellitus
Transplante de órganos
Diálisis peritoneal
Cirrosis
Linfocitopenia de células T CD4+
VIH-negativo
* La terapia inmunosupresora podría ser considerado como un factor predisponente.
** La diabetes mellitus históricamente ha sido considerado como un factor de riesgo;
sin embargo, la diabetes mellitus es una enfermedad común, y no es clara su
condición como factor de riesgo para Criptococosis.
NOTA: No toda Criptococosis es también VIH.
Casadevall A. Cryptococcus neoformans. Washington DC: ASM Press; 1998.

Tan IL, et al. HIV-associated opportunistic infections of the CNS. Lancet Neurol. 2012.
* En países de altos ingresos, la
introducción de TARc en 1996 ha
cambiado la incidencia de
infecciones oportunistas SNC de
13.1 per 1000 paciente-año en
1996-1997 a 1.0 per 1000 en
2006-2007.

PRESENTACIONES CLÍNICAS
Cryptococcus neoformans
Los dos sitios más comunes para la infección son:
1. Pulmones *.
2. Sistema nerviosos central.
* En una cohorte, 109 (36%) fueron diagnosticados sólo con compromiso pulmonar y 157
(51%) se presentaron con evidencia inicial de enfermedad SNC (en inmunocompetentes).
Los tres otros sitios de infección son:
1. Piel.
2. Prostata.
3. Ojos.
** En pacientes severamente inmunocomprometidos, podrían presentar compromiso de
múltiples sitios del cuerpo.

Maquera-Afaray J, et al. Criptococosis pulmonar enmascarada por tuberculosis miliar. Coinfección pulmonar e implicancias
diagnósticas y terapéuticas en pacientes con VIH. Acta Med Peru. 2016.

LEVADURA
Suelos contaminados
con excreta de palomas
Madera podrida y otras
materias orgánicas
Inhalación de partículas criptococal
Sarosi GA. Cryptococcal pneumonia. Semin Respir Infect. 1997.
PATOGENESIS4

Dr. Flavio de Queiroz-Telles. Foro Latinoamericano de Infecciones Fúngicas (INFOCUS). Lima, Perú. 2013.

PATOGÉNESIS
Cryptococcus neoformans
Depende de:
1. Estado de defensa del huésped.
2. La virulencia de la cepa de C. neoformans.
3. El tamaño del inóculo.
Alveolo
MAP
CITOCINAS QUIMIOCINAS
FORMACIÓN
GRANULOMA
RESPUESTA Th1
Puede conllevar a una de tres vías:
1. En inmunosuprimido, prolifera y disemina causando enfermedad clínica.
2. En inmunocompetente, sistema inmune elimina el fungus.
3. Formación de un complejo linfonodo-pulmonar pequeño donde el fungus permanece silente
en el tejido pero no son eliminados (+).

Vidal JE, et al. Lateral flow assay for cryptococcal antigen: an important advance to improve the continuum of HIV care and reduce
cryptococcal meningitis-related mortality. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2015.

Dr. José Vidal. Congreso Panamericano de Infectología (API). Panamá. 2017.
SINDROME PREDOMINANTE
MENINGITIS o
MENINGOENCEFALITIS
ENCEFALOPATIA/ENCEFALITIS
1. Criptococosis
2. Tuberculosis
3. Sífilis
4. Piógeno
Focal
Efecto expansivo?
Difuso
Si
1. Toxoplasmosis
2. Tuberculosis
3. LP SNC
4. Absceso piógeno
5. Chagas, CMV, etc.
No
1. LEMP
2. CMV
3. VZV
4. VHS
1. CMV
2. HIV
3. VZV
4. VHS
5. VEB

EK Maziarz, JR Perfect . Diagnosis and Treatment of Fungal Infections. Springer. 2015.
Manifestaciones clínicas de criptococosis.
Órgano Manifestaciones clínicas comunes
Sistema nerviosos
central
Meningoencefalitis aguda/subaguda/crónica.
Criptococomas (abscesos).
Granuloma de cordón espinal.
Daño cognitivo crónico ( secuela de hidrocefalia).

Características patológicas, formas de infección criptococócica.
MENINGITIS Engrosamiento y opacificación de las leptomeninges
PSEUDOQUISTES
Localizados frecuentemente en ganglios basales, con apariencia
“soap bubble”, que es causado por el material capsular
producido por el hongo. Una colección con células levadura-like
en ciernes dentro una masa gelatinosa los caracteriza.
CRIPTOCOCOMAS
Histológicamente caracterizado como una reacción
granulomatosa crónica con pocos organismos o como lesiones
que contienen numerosos organismos y que estan asociados
con leve inflamación.
Smith AB, et al. Central nervous system infections associated with human immunodeficiency virus infection: radiologic-
pathologic correlation. Radiographics. 2008.
1. Las manifestaciones radiológicas de criptococosis son variadas y frecuentemente mínimas.
2. Los hallazgos imagenológicos podrían corresponder a meningoencefalitis, criptococomas
intraparenquimales o intraventriculares, pseudoquistes gelatinosos o hidrocefalia.

TC CEREBRAL:
1. En parenquima llama la atención la
presencia de pequeños quistes
aglomerados en las regiones ganglios
basales talámicos y mesencefalo.
2. Cavidades ventriculares de
conformación habitual, no dilatadas.Caso criptococosis meníngea no-VIH (no publicado). HNGAI. Lima, 2014.

(c) Imagen axial T2 muestra múltiples focos
hiperintensos en los ganglios basales bilaterales,
que corresponde a pseudoquistes gelatinosos +
hidrocefalia.
(d) Imagen axial T2 muestra hiperintesidad en
región del lóbulo occipital derecho, además focos
hiperintensos en ganglios basales (PqG).

(g) Criptococoma. Imagen axial T2, evidencia
masa de intensidad heterogénea pero
predominantemente hiperintensa con evidencia
de edema.
(h) Criptococoma. Imagen axial T1 post-contraste
revela realce nodular periférico de la lesión
cerebelar derecha.

(a) Fotografía de una muestra macroscópica AP de
ganglios basales mostrando lesiones que tienen
apariencia “soap bubble” (burbujas de jabón).
(b) Microfotografía (x200; H-E) mostrando la
levadura .

La Criptococosis muestra algunas diferencias en pacientes VIH-positivo:
1. Mayor compromiso SNC y extrapulmonar.
2. Frecuencia más alta de positividad de la prueba de tinta china.
3. Títulos de antígeno polisacárido más altos.
4. Mayor frecuencia de positividad en hemocultivos.
5. Recuento de células inflamatorias en LCR menores.
* Estas diferencias clínicas son primariamente debido a la severidad de la inmunosupresión y
resultado de la elevada carga de la levadura.

World Health Organization. Guidelines for the diagnosis, prevention, and management of cryptococcal disease in HIV-infected adults,
adolescents and children. WHO. 2018.

World Health Organization. Guidelines for the diagnosis, prevention, and management of cryptococcal disease in HIV-infected adults, adolescents and children.
WHO. 2018.

Cortesía: Dr. José Vidal. Congreso Panamericano de Infectología (API). Panamá. 2017.

Tinción Alcian Blue de tejido
pulmonar de un paciente con
neumonía criptococal.
Preparación Tinta China, presencia
de levaduras encapsuladas.

http://www.life-worldwide.org/fungal-diseases/treatment
En el lado izquierdo se ve una reacción positiva de C. gattii en el agar canavanina-glicina-azul de
bromotimol en contraposición a la reacción negativa (lado derecho) de C. neoformans.

68 cepas Cryptococcus neoformans
66 cepas C. neoformans
var. neoformans
2 cepas C. neoformans
var. gattii
Prueba de asimilación D-prolina
Varón, 56a, agricultor,
Departamento de Amazonas.
Varón, 37a, agricultor y destilador OH,
Departamento de Piura.
1
2
Bustamante B, et al. Aislamiento de Cryptococcus neoformans variedad gattii en dos pacientes peruanos. Rev Iberoam Micol. 1998.
Gutierrez EL, et al. Cryptococcus gattii meningoencephalitis in an HIV-negative patient from the Peruvian Andes. Rev Soc Bras Med
Trop. 2010.
Varón, 54a,
Lircay, Huancavelica.
(trabajo en Satipo hace 10a)
3
VIH (-) 2 cepas C. neoformans
var. gattii
Reporte de un caso
en los Andes de Perú
Prueba de asimilación
D-prolina y D-triptofano
Cryptococcus gattii en el Perú.

1. Relativamente simple con varias técnicas potenciales: visualización directa,
histopatología, cultivo y detección de CrAg de fluidos corporales.
2. Visualización directa usando tinción tinta china (método tradicional),
sensibilidad 80-85% en meningitis criptococósica-VIH, altamente variable
operador dependiente.
3. Histopatología de tejido infectado con tinciones específicas muestran la
cápsula criptococal (tinciones mucarmina & Alcian blue), presencia de
melanina (Fontana-Manson), o tinción grocott metamina de plata para
pared celular fúngica.
4. Cultivable de diversos sitios usando sistemas de rutina o automatizados,
siendo la sensibilidad de LCR & sangre 90 & 50-70%, respectivamente.
Además la sensibilidad es dependiente de volumen LCR (82% 10uL, 94%
100uL).
5. Detección de CrAg, un componente de la cápsula polisacarida,
glucoronoxylomannan; herramienta diagnóstica más sensible.

ACTA, 2018 CryptoDex, 2016 COAT, 2014
Trial randomizado,
placebo-controlado,
doble ciego.
* Vietnam, Tailandia, Indonesia,
Laos, Uganda y Malawi.
Conclusión.
Dexametasona no reduce
mortalidad en meningitis
criptococal *
> Eventos Adversos.
Trial randomizado.
* Sudáfrica & Uganda.
Conclusión.
Diferir TARc 5sem > supervivencia
** Comparado, inicio 1-2 sem.
Trial randomizado,
multicéntrico,
No-inferioridad.
* Malawi, Zambia, Tanzania y
Camerún.
Conclusión.
Anfotericina B + Flucitosina
(1sem)
Fluconazol + Flucitosina
(2sem)
** Efectividad = Fase Inducción

Vidal JE, et al. Lateral flow assay for cryptococcal
antigen: an important advance to improve the
continuum of HIV care and reduce cryptococcal
meningitis-related mortality. Rev Inst Med Trop Sao
Paulo. 2015.

* Reducida sensibilidad para C. gattii.
** Falsos positivos <1% por técnica inadecuada, otro infección o contaminación (Trichosporon
beigelii, Capnocytophaga canimorsus, y Stomatococcus mucilaginosus).
*** Titulación de CrAg: baja carga (<1:160), mediana (>1:160), alta (>1:1280).
**** Tanto, tinta china como CrAg no son útiles para diagnóstico de episodios subsecuentes
de meningitis criptococal debido a la posibilidad de positividad de largo-tiempo.
***** Solo cultivo confirma recaída o falla a tratamiento.

Criterios para Screening:
(i) Pacientes con CD4+ < 100 cél/uL.
(ii) Adulto naive-TARc.
(iii)Alta prevalencia en población de antigenemia
criptococal (>3%).
Como podría optimizarse estas recomendaciones?
- CD4+ < 200 cél/uL.
- Pacientes experimentados-TARc.
- Si, asintomático con CrAg positivo, realizar
punción lumbar y hemocultivos son necesarios.

Manejo de meningitis criptococal en pacientes VIH-infectados
Un paquete de intervenciones
1. Terapia antifúngica combinada.
2. Monitoreo fúngico.
3. Terapia adyuvante:
- Control agresivo de la presión intracranial incrementada.
- Hidratación (anticipada y durante el uso de anfotericina B).
- Suplementación electrolítica (K+, Mg++).

TRATAMIENTO DE LA
CRIPTOCOCOSIS MENINGEA
EN VIH
FASE 1: INDUCCIÓN ¿OK?
FASE 2: CONSOLIDACIÓN OK
FASE 3: MANTENIMIENTO OK
Perfect JR, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious
Diseases Society of America. CID. 2010.

OBJETIVO - Fase Inducción. Rápida esterilización del LCR.
* Una medida es mediante el aclaramiento de levaduriformes por mL de LCR/día.
** Este aclaramiento cuantitativo es denominada “actividad fungicida temprana”
(EFA, por sus siglas en inglés).
*** Por tanto, el aclaramiento más lento se ha asociado con incremento de la mortalidad.
Abassi M, et al. Cryptococcal meningitis: diagnosis and management update. Curr Trop Med Rep. 2015.
Bicanic T, et al. Rate of clearance of infection is independently associated with clinical outcome in HIV-associated cryptococcal meningitis: analysis of a combined
cohort of 262 patients. Clin Infect Dis.2009.

Loyse A, et al. Cryptococcal meningitis: improving acces to essential antifungal medicines in resource-poor contries.
Lancet Infect Dis. 2013.

EK Maziarz, JR Perfect . Diagnosis and Treatment of Fungal Infections. Springer. 2015.

Day JN, et al. Combination antifungal therapy for cryptococcal meningitis.N Engl J Med. 2013.

RECOMENDACIONES LATINOAMERICANAS
SOBRE CRIPTOCOCOSIS MENINGEA EN VIH
1. Debido a la poca disponibilidad de 5-Flucitosina, el
esquema alternativo recomendado consiste en la
asociación de AmBD y dosis elevadas de fluconazol.
2. El costo es el principal limitante para el uso de los
preparados lipídicos, pero cuando están disponibles deben
ser utilizados particularmente en pacientes con fallo renal
o riesgo elevado de este.
Day JN, et al. Combination antifungal therapy for cryptococcal meningitis. N Engl J Med. 2013.
Pappas PG, et al. A phase II randomized trial of amphotericin B alone or combined with fluconazole in the
treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis. CID.2009.
WHO. 2011.
Celi AP, et al. Manual de infecciones fúngicas sistémicas. API. 2017.

CRIPTOCOCOSIS NO-VIH; NO-Trasplantado
Estrategias terapéuticas para pacientes con Criptococosis meníngea.
Recomendación Grado recomendación
AmBd (0.7–1.0 mg/kg por día IV) + flucitosina (100 mg/kg por
día VO dividido en 4 dosis) por lo menos 4 semanas para la
inducción de la terapia.
B-II* 4 semanas de inducción está reservado para personas
con meningoencefalitis SIN complicaciones neurológicas
y LCR cultivo negativo después de 2 semanas de
tratamiento.
* 6 semanas de inducción en pacientes con
complicaciones neurológicas.
Luego continuar consolidación con fluconazol (400 mg por día)
por 8 semanas. B-II
Después de la terapia de inducción y consolidación, usar como
mantenimiento, fluconazol (200 mg [3 mg/kg] por día VO) por
6–12 meses.
B-III

CRIPTOCOCOSIS: SITUACIONES ESPECIALES
Estrategias terapéuticas para situaciones clínicas especiales
pacientes con Criptococosis.
Recomendación Grado recomendación
Cryptococcosis en un ambiente de cuidado de salud de recursos limitados.
* No flucitosina, terapia de inducción es AmBd (1 mg/kg por día
IV) por 2 weeks o AmBd (0.7 mg/kg per day IV) + fluconazol (800
mg por día VO) por 2 semanas, seguido por consolidación con
fluconazol (800 mg por día VO) por 8 semanas.
A-I
Infección por Cryptococcus gattii.
Para enfermedad SNC o diseminada debido a C. gattii, el
tratamiento es el mismo para C. neoformans. A-II

Molloy SF, et al. Antifungal Combinations for Treatment of Cryptococcal Meningitis in Africa. N Engl J Med 2018;378:1004-17.
(ACTA Current Controlled Trials number, ISRCTN45035509.)

Vidal JE, et al. Role of quantitative CSF microscopy to predict
culture status and outcome in HIV-associated cryptococcal
meningitis in a Brazilian cohort. Diagnostic Microbiology and
Infectious Disease. 2012.

Vidal JE, et al. Role of quantitative CSF microscopy to predict culture status and outcome in HIV-associated cryptococcal meningitis in a Brazilian cohort.
Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2012.

Beardsley J, et al. Adjunctive dexamethasone in HIV-associated cryptococcal meningitis. N Engl J Med. 2016.

Boulware DR, et al. Timing of
antiretroviral therapy after
diagnosis of cryptococcal
meningitis. N Engl J Med. 2014.

Boulware DR, et al. Timing of antiretroviral therapy after diagnosis of cryptococcal meningitis. N Engl J Med. 2014.

SRIS Incidencia Mortalidad
Meningitis criptococal +/- 25% +/- 20%
Meningitis tuberculosis +/- 12% +/- 15%
Toxoplasmosis cerebral
(muy infrecuente)
- -

Cuándo empezar TARc en pacientes con infección VIH
con enfermedad neurológica oportunista
 Tan pronto sea posible: LEMP, CMV, LPSNC.
 1-2 semanas. Toxoplasmosis cerebral.
 4-6 semanas. Meningitis criptococal.
Meningitis tuberculosis.

Bicanic T, et al. Rate of clearance of infection is independently associated with clinical outcome in HIV-associated cryptococcal meningitis: analysis of a combined
cohort of 262 patients. Clin Infect Dis.2009.

Vidal J, Queiroz-Telles F, Colombo A, Celi AP,
Ponzio V. Criptococosis. Manual de infecciones
fungicas sistémicas. API.2015.

Vidal JE, et al. Lateral flow assay for cryptococcal
antigen: an important advance to improve the
continuum of HIV care and reduce cryptococcal
meningitis-related mortality. Rev Inst Med Trop Sao
Paulo. 2015.
Factores de riesgo de mortalidad:
Carga fúngica (microscopia cuantitativa,
cultivos cuantitativos, y/o títulos de antígeno
criptococo: látex > 1:1024, LFA > 1:1000),
frecuencia de aclaramiento fúngico, estado
mental alterado, imágen cerebral anormal,
presión intracraneal elevada, falta de punción
lumbar terapéutica, infección diseminada,
ausencia de respuesta inflamatoria en el LCR
(< 5 - 20 células/mL) y duración de síntomas.

MUCHAS GRACIAS POR LA ATENCIÓN
INFOCUS, Ctiva-2014

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