Este documento describe los diferentes subtipos de receptores muscarínicos y su localización, así como los fármacos que afectan la neurotransmisión colinérgica, centrándose en los fármacos parasimpaticolíticos o antagonistas muscarínicos. Estos incluyen alcaloides naturales como la atropina y derivados sintéticos que bloquean los efectos de la acetilcolina en los receptores muscarínicos.

2. RECEPTORES COLINÉRGICOS Se conocen cinco subtipos de receptores muscarínicos diferentes (M1-M5). Están ampliamente distribuidos y la mayoría de los tejidos tienen más de un subtipo. Los receptores M1 y M3 se encuentran preferente- mente en tejido glandular, M2 en corazón, M2 y M3 en músculo liso y M4 en pulmón. La localización del receptor M5 a nivel periférico no ha sido extensamente determinada, aunque se ha sugerido su presencia en glándulas salivares y en el músculo ciliar del iris.

3. TIPO LOCALIZACIÓN ACTIVADO BLOQUEADO M1: gástrico (secreción gástrica) Acetilcolina Pirenzepina Células parietales Betancol Carbacol R E C E P T O R E S M2: cardíaco Acetilcolina Metoctramina Metacolina AFDX- 116 M3: Miscular liso Acetilcolina Músculo liso G - I Betancol Secoverina M Carbacol M4: Glandular 4- DAMP (Difenil - Glándulas lagrimales Acetilcolina acetoximetil- Páncreas . piperidina RECEPTORES COLINÉRGICOS

4. TIPO TIPO LOCALIZACIÓN RESPUESTA BLOQUEADO M U S C U L O S Músculo circula r o esfinter del iris Estimulación, con Tracción: Miosis - M U S C A R I N I C O Músculo ciliar Contracción para Visión cercana Músculo liso arteriolar Relajación A T R O P I N A Vasodilatación Músculo liso bronquial Estimulación Broncoconstricción Músculo liso G - I Motilidad, tono, esfínteres Incremento de la Contracción relajación L I S O S Vejiga urinaria Detrusor, Trígono, esfínter Ureter : Vesícula Biliar Y conductos Contracción Relajación Contracción Estimulación Contracción RECEPTORES COLINÉRGICOS

5. TIPO TIPO LOCALIZACIÓN RESPUESTA BLOQUEADO M U S C A R Í N I C O S Contractilidad Disminución C O R A Z O N Nódulo A - V Dism. Veloc. Conduc. Nódulo sinusal Bradicardia A T R O P I N A Conductibilidad Disminución Consumo de O2 Disminución G E L X A Ó N C D R U I L N A A S S bronquial gástrica Incremento intestinal Incremento salival Incremento pancreática Incremento naso-faringea Incremento sudorípara Incremento lagrimal Incremento RECEPTORES COLINÉRGICOS Secreciones Incremento

6. RECEPTORES COLINÉRGICOS TIPO TIPO LOCALIZACIÓN RESPUESTA BLOQUEADO O Estimula síntesis Atropina Mus carí nicos T Hepatocito glucógeno R O Sexo masculino Erección Atropina S Ganglio autónomo Estimulación GANGLIOPLEJICOS Placa neuromus cular Estimulación TUBOCURARINA NICO TINICOS

7. Subtipos de receptores muscarínicos Receptor Agonista oxotremorina betanecol L689660 McN-A-343 - Antagonista pirencepina galamina Darifenacina MT3 Localización Ganglios Miocardio Músculo liso Pulmón autónomos Músculo liso Endotelio Músc. Liso SNC Glándulas SNC SNC glándulas SNC Glándulas SNC Mecanismos efectores G q/11 IP 3/ DAG Gi/ Go AMPc/ K Gq/ 11 IP 3 /DAG NO Gi/ Go AMPc Gq/11 IP3/DAG NO M 1 M 2 M 2 M 3 M 4 M 5

8. Receptores nicotínicos Son responsables de la transmisión sináptica excitadora rápida en la unión neuromuscular, los ganglios y en el SNC. Pertenecen a la familia de receptores acoplados a canales iónicos y se dividen en receptores musculares y neuronales. Se diferencian en las subunidades que forman el receptor y en su farmacología.

9. FÁRMACOS QUE AFECTAN A LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA - Agonistas muscarínicos. (Fármacos parasimpaticomiméticos de acción directa). - Inhibidores de la acetilcolinesterasa. (Fármacos parasimpaticomiméticos de acción indirecta). - Antagonistas muscarínicos. (Fármacos parasimpaticolíticos). - Agonistas de receptores nicotínicos ganglionares. (Fármacos estimulantes ganglionares). - Antagonistas de los receptores nicotínicos ganglionares. (Fármacos bloqueantes ganglionares). -.Antagonistas de los receptores nicotínicos neuromusculares. (Fármacos bloqueantes neuromusculares).

10. NOS CENTRAREMOS EN…….. FARMACOS PARASIMPATICOLÍTICOS DEFINICIÓN: Fármacos que inhiben las acciones de la acetilcolina debidas a la activación de receptores muscarínicos. Sólo los compuestos derivados de amonio cuaternario interfieren con las acciones de acetilcolina en los receptores nicotínicos.

11. CLASIFICACIÓN: -Alcaloides naturales: Atropina y Escopolamina - Derivados sintéticos y semisintéticos - Aminas terciarias: Ciclopentolato, Tropicamida, Pirenzepina, Homatropina -Aminas cuaternarias: Bromuro de ipratropio, metilbromuro de escopolamina, metilbromuro de homatropina, bromuro de propantelina, bromuro de metantelina.

12. ALCALOIDES NATURALES: - RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD: Son ésteres orgánicos formados por la combinación de un ácido aromático (ácido trópico) y una base orgánica (tropina o escopina). MECANISMO DE ACCIÓN: Son antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos.

13. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: OJO: Bloquean los efectos de acetilcolina sobre el músculo esfínter del iris y el músculo ciliar del cristalino, originando midriasis (dilatación pupilar) y cicloplejia (parálisis de la acomodación) de larga duración. Los efectos de escopolamina (a igualdad de dosis) son mayores que para atropina. El incremento de la presión intraocular sólo es importante en pacientes con glaucoma de ángulo agudo.

14. SISTEMA CARDIOVASCULAR -Corazón: - Atropina: A dosis clínicas, bradicardia sin cambios en la presión sanguínea o gasto cardíaco. A dosis mayores, sólo taquicardia por bloqueo vagal sobre receptores M2 del nodo seno-auricular. -Escopolamina: a dosis bajas produce mayor bradicardia que con la atropina. A dosis mayores hay una aceleración inicial que retorna a sus valores normales a los 30 min. -

15. TRACTO GASTROINTESTINAL Secreción salivar: Disminución Secreción gástrica: Disminución. Las dosis necesarias para reducir el contenido ácido son muy altas, y originan sequedad de boca, alteraciones oculares y otros efectos secundarios. Poco efecto sobre la secreción pancreática y biliar. Peristaltismo: A las dosis máximas terapéuticas disminuyen el tono, amplitud y frecuencia de las contracciones peristálticas.

16. TRACTO RESPIRATORIO: Inhibición de las secreciones y relajación del músculo liso bronquial (más atropina que escopolamina). OTROS MÚSCULOS LISOS Tracto urinario: Disminuye el tono y amplitud de las contracciones del ureter y la vejiga Tracto biliar: Antiespasmódicos en la vesícula y conductos biliares Utero: Variable

17. GLÁNDULAS SUDORÍPARAS Y TEMPERATURA: A dosis bajas inhiben la actividad de las glándulas sudoríparas y a dosis tóxicas la inhibición de la sudoración conduce a un Aumento de la Temperatura corporal.

18. ANTIMUSCARÍNICOS SINTÉTICOS Y SEMISINTÉTICOS Se han sintetizado con el fin de aumentar la selectividad hacia un territorio determinado COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO: Baja absorción tras su administración oral Baja penetración por conjuntiva Bajo paso a través de la BHE: pocos efectos sobre SNC Mayor potencia de bloqueo nicotínico ganglionar

19. Ventajas: - acción g.i. mas localizada - menos efectos centrales -Inconvenientes: - bloqueo nicotínico COMPUESTOS DE AMONIO TERCIARIO -Buena absorción tras su administración oral -Usos en oftalmología COMPUESTOS ANTIMUSCARÍNICOS SELECTIVOS: M1: Pirenzepina, Telenzepina M2: AF-DX 116, Metoctramina, Himbacina. M3: Hexahidrosiladifenidol. M4: Himbacina.

20. APLICACIONES TERAPÉUTICAS TRACTO G.I.: - tratamiento alternativo de la úlcera péptica - antiespasmódicos - síndrome de colon irritable OFTALMOLOGÍA: - exploración de cristalino y fondo de ojo - tratamiento de la queratitis e iridociclitis - algunos tipos de estrabismo ¡contraindicados en ancianos y pacientes con glaucoma de ángulo estrecho!

21. TRACTO RESPIRATORIO: - Alivio sintomático de la rinitis aguda - Asma - Enfermedades pulmonares obstructivas SISTEMA CARDIOVASCULAR: - Síncope de seno carotídeo - Infarto agudo de miocardio SNC: - Tratamiento alternativo del Parkinson - Tratamiento profiláctico de la cinetosis

22. TRACTO GENITOURINARIO: - Espasmos de vejiga - Enuresis (incontinencia urinaria) ANTÍDOTO: - Intoxicaciones con insecticidas organofosforados - Efectos muscarínicos de neostigmina en el tratamiento de la miastenia gravis - Envenenamiento rápido por setas con alto contenido en muscarina