Este documento presenta información sobre el dolor, los opioides y sus efectos farmacológicos. Define el dolor y describe los diferentes tipos de receptores opioides como los receptores μ, κ y δ. Explica las acciones analgésicas, cardiovasculares y respiratorias de los opioides, así como sus efectos en el sistema nervioso central, tracto gastrointestinal y sistema genitourinario. También resume la farmacocinética de la morfina y características de la codeína.

1. Dr. Alexis Mejías Delamano
Tercera Cátedra de Farmacología
Facultad de Medicina U.B.A.

2. Dolor – Definiciones
 Una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada
a un daño real o potencial de los tejidos, o descripta en
términos de tal. El dolor no solo presenta componentes físicos
(lesión de los tejidos), sino también psíquicos.
 Otra definición: Es una experiencia personal subjetiva, influida
por las enseñanzas culturales, el significado de la situación, la
atención y otras variables psicológicas.
 En la actualidad, el amplio portfolio de fármacos analgésicos
disponibles en el mercado nacional hace imposible la presencia
de dolor en ningún paciente en forma dolosa.

3. Opio
“es el opio la flor de la pereza
hasta que llego a ser sólo existencia,
el humo de leche muge lento
extendiendo el sabor del universo,
replegado en la madriguera
como un animal acosado
bajo el efecto de la adormidera
y el peso de mis pestañas.”
Opio - Avalancha (1995)
Héroes del Silencio

4. Historia
 El término opio deriva del griego que significa “jugo”.
 Los médicos árabes solían utilizar el opio en su practica clínica
habitual (ejemplo: tratamiento de las disenterías)
 Paracelso (1493-1541) puso en boga las aplicaciones medicas del
opio en Europa.
 “…De todos los remedios que se ha servido el Todopoderoso otorgar
al hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y
tan eficaz como el opio”. (Sydenham, 1680).
 El opio se obtiene del jugo de la adormidera o amapola Papaver
somniferum.

5. Terminología
 Opiáceos: son fármacos derivados del opio (morfina, codeína y
congéneres semisintéticos derivados de ellas)
 Opioide: este termino incluye a todos los agonistas y
antagonistas con actividad de tipo morfina, los péptidos
opioides naturales y sintéticos.
 Endorfina: es un termino que se refiere a las 3 familias de
opioides endógenos: encefalinas, dinorfinas y β-endorfinas
 Narcótico: deriva de la palabra griega ναρκωτικός que significa
“cosa capaz de hacer dormir”.

6. Efectos farmacológicos de los opioides
- La morfina es la droga patrón del grupo de los analgésicos
opioides.
- Actúa sobre todos los receptores de los opioides.
- Entre los efectos que producen los fármacos opioides se
destacan:
Analgesia
Somnolencia
Cambios del estado de ánimo
Depresión respiratoria
Nauseas
Vómitos
Miosis
Disminución de la motilidad del tubo digestivo

7. Receptores Opiáceos
 Dentro del SNC existen 3 tipos de receptores de opioides: µ (mu), κ
(kappa) y δ (delta).
 Receptores µ: se encuentran asociados a la proteína G inhibitoria de
la adenilato ciclasa. Los efectos generados por su activación incluyen:
 Analgesia supraespinal (µ1)
 Miosis
 Depresión respiratoria (µ2)
 Sedación
 Hipnosis
 Inhibición del peristaltismo intestinal (µ2)
La mayor parte de los opioides utilizados en la practica clínica
son relativamente selectivos por los receptores µ. Asimismo,
existen dos subclases de receptores µ: µ1 y µ2

8. Receptores Opiáceos
 Receptores κ: se encuentran asociados a la proteína G
inhibitoria. Los efectos mediados por este tipo de receptor
incluye:
 Analgesia espinal (κ1)
 Miosis
 Disforia
 Depresión respiratoria
Existen 3 tipos de subtipos de receptores κ: κ1, κ2 y κ3 (receptor de
nalorfina)
 Receptores δ: su mecanismo de transducción incluye la
inhibición de la adenilato ciclasa. Su efecto principal es la
analgesia. Existen a su vez dos subclases de receptores δ: δ1 y
δ2

9. Clasificación y acciones de los diferentes subtipos de
receptores de opioides

10. Acciones Analgésicas
 Los efectos analgésicos de los opioides se encuentran
mediados a través de diversas acciones a diferentes niveles:
1) Efectos supraespinales: aun todavía su mecanismo intrínseco es
desconocido, se cree que es debido a la activación de vías nerviosas
aminérgicas descendentes bulboespinales que inhiben el procesamiento del
estimulo doloroso a nivel medular.
2) Efecto periférico: este se observa en algunos casos de inflamación.
3) Inhibición presináptica espinal: este efecto se basa en la descarga de
transmisores excitatorios como la sustancia P, Neuroquinina A y B a nivel de
las terminales presinápticas de las fibras aferentes primarias (fibras C).
4) Inhibición postsináptica espinal: bloqueo de la descarga de las
interneuronas y las neuronas de proyección (haz espinotalámico) que llevan
la información nociceptiva hacia los centros superiores del cerebro.

11. Acciones a nivel del SNC
 Los opioides generan diversos efectos a nivel del sistema
nervioso central tales como:
 Depresión del reflejo de la tos: es producido a nivel del bulbo
raquídeo.
 Euforia y disforia: estos efectos están mediados por los
receptores µ y δ (euforia) y los receptores κ (disforia).
 Nauseas y vómitos: generados por estimulo directo de la zona
quimioreceptora gatillo (ZQG) en el bulbo raquídeo.
 Embotamiento mental: es un síndrome caracterizado por una
disminución de la concentración, apatía y falta de motilidad.

12. Acciones a nivel del SNC
 Miosis: es producida por la activación de los receptores µ y κ a
través de la estimulación del núcleo de Edinger-Westphal. La
administración de dosis toxicas de agonistas µ genera una miosis
mas notable, denominada miosis puntiforme.
 Convulsiones: Es un signo frecuentemente observado en las
intoxicaciones agudas con opioides. Se caracterizan por revertir
solamente con antagonistas de los receptores opioides, no con
fármacos anticonvulsivantes.
 Somnolencia: es el incremento de la sensación de necesidad de
dormir. Este efecto es dosis dependiente.

13. Efectos Cardiovasculares
 Los opioides generan hipotensión arterial como consecuencia
de una serie de acciones farmacológicas:
 Liberación de histamina
 Vasodilatación arterial y venosa
 Reducción de la resistencia periférica
 Disminución del tono simpático central
 Bradicardia vagal
 Liberación de oxido nitroso
En individuos normales, los efectos miocárdicos de los opioides no
son relevantes. En pacientes con arteriopatía coronaria la morfina
IV (8-15 mg) genera una disminución del consumo de oxigeno,
reducción de la presión diastólica terminal del VI y disminución del
trabajo cardiaco.

14. Acciones en el Sistema Respiratorio
 Los opioides producen una depresión respiratoria través de
diversos mecanismos:
 Disminución de la capacidad de respuesta del centro respiratorio ante el
incremento del CO2 a nivel bulbar
 Depresión del centro regulador del ritmo respiratorio con la consecuente
reducción de la frecuencia respiratorio y del volumen corriente y la
disminución del volumen corriente.
 Broncoconstricción
 Disminución de las secreciones
 Aumento del tono de los músculos respiratorios
 Cabe destacar que los efectos respiratorios de los opioides no
generan tolerancia (necesidad de incrementar la dosis para
mantener un determinado efecto farmacológico).

15. Acciones en el Tracto Gastrointestinal
 Los opioides presentan una serie de efectos a nivel del tracto
gastrointestinal que producen:
 CONSTIPACION por el aumento del tono del musculo liso intestinal ,
la disminución del peristaltismo, el incremento del tono de los
esfínteres (píloro, ileocecal, anal) y la reducción de las secreciones
digestivas (biliares, pancreáticas y gástricas). Los opioides generan
un incremento de la secreción de somatostatina del páncreas.
Cabe destacar que el incremento del tono del esfínter de Oddi
puede producir un aumento de la presión en la vía biliar con el
consecuente dolor cólico y un aumento del riesgo de
pancreatitis.

16. Efectos Genitourinarios
 Dentro de los efectos genitourinarios de los opioides se
destacan:
 Disminución de las contracciones uterinas
 Aumento del tono e los uréteres e incremento de las contracciones
 Aumento del tono del trígono y del esfínter vesical
 Incremento de la liberación de la hormona antidiurética
Estos 3 últimos efectos producen una disminución del
volumen urinario y retención urinaria.

17. Efectos Endócrinos y Dermatológicos
 Dentro de los efectos endócrinos de los opioides se incluyen:
 Aumento de los niveles plasmáticas de prolactina por reducción de la
inhibición doparminérgica en su secreción.
 Incremento de la liberación de hormona antidiurética
 Inhibición de la liberación de GnRh y CRF a nivel hipotalámico con la
consecuente disminución de las concentraciones circulantes de FSH, LH,
ACTH y β-endorfinas.
 Reducción de las concentraciones plasmáticas de cortisol y testosterona
 Los opioides generan un enrojecimiento de la piel de la cara, cuello y
región superior del tórax acompañado de prurito y sudoración. Esto es
debido a la liberación de histamina.

18. Farmacocinética de la morfina
 Baja biodisponibilidad por vía oral (entre el 15 y 75%)
 Alta tasa de metabolismo hepático
 Presenta una vida media de 2-3 horas
 Como consecuencia de su metabolismo, se generan 2
metabolitos:
- Morfina-3-glucuronido (M3G)
- Morfina-6-glucuronido (M6G)
 Tiene una excreción renal del 90% y una pequeña cantidad de
fármaco se elimina por heces previa circulación
enterohepática.

19. Codeína
 Es un alcaloide derivado del opio
 Presenta baja afinidad por los receptores µ
 Tiene una tasa de absorción luego de la administración oral
del 60% como consecuencia de su baja metabolización
hepática. La droga se excreta principalmente por orina en su
forma inactiva.
 Una pequeña fracción de codeína (aproximadamente 10%) se
desmetila a morfina
 Presenta una vida media de 2-4 horas
 Indicación terapéutica: antitusivo (es poco frecuentemente
utilizado como analgésico)

20. Metadona
 Es un agonista de los receptores µ
 Se caracteriza por tener una gran potencia y eficacia
analgésica
 Presenta una vida media de 15 a 40 horas
 Tienen una extensa biotransformación hepática y una alta
unión a proteínas plasmáticas
 Indicaciones terapéuticas: analgesia, tratamiento de la
adicción a las sustancias opiáceas y tratamiento de los
síntomas de supresión a opioides.
 Presentación farmacéutica: clorhidrato de metadona

21. Fentanilo
 Es un agonista sintético de los receptores opioides µ
 Se caracteriza por ser 80 veces mas potente que la morfina
 Presenta una vida media de 2-4 horas
 Dentro de los efectos adversos característicos destacan el
tórax leñoso y la depresión respiratoria.
 Indicaciones terapéuticas: anestesia, analgesia postoperatoria
 Presentación farmacéutica: citrato de fentanilo
 Congéneres del fentanilo: sufentanilo, alfentanilo. Son agonistas
µ muy potentes utilizados en la analgesia pre y postoperatoria

22. Meperidina
 Es un agonista sintético de los receptores opioides µ
 Tiene buena absorción por todas las vías de administración
 Presenta una vida media de 3 horas aproximadamente
 Tiene un metabolismo hepático con la consecuente formación
de un metabolito toxico: nor-meperidina (vida media de 15-
20 horas)
 Dentro de los efectos adversos mas destacados se incluyen:
depresión respiratoria, nauseas, vómitos. En intoxicaciones se
observan fasciculaciones, temblores, hiperreflexia, midriasis y
convulsiones.
 Indicación terapéutica: analgesia
 Presentación farmacéutica: clorhidrato de meperidina

23. Congéneres de la meperidina
Difenoxilato
 Es insoluble en soluciones acuosas, lo que elimina la posibilidad de ser utilizada
como droga de abuso en forma parenteral
 Presenta un efecto astringente marcado
 Indicación terapéutica: tratamiento de las diarrea
 Presentación farmacéutica: clorhidrato de difenoxilato solo o combinado con
atropina
Loperamida
 Genera una reducción de la motilidad y las secreciones gastrointestinales
 Es insoluble en soluciones acuosas, lo que elimina la posibilidad de ser utilizada
como droga de abuso en forma parenteral
 Indicación terapéutica: tratamiento de la diarrea

24. Dextropropoxifeno
 Presenta acciones farmacológicas similares a las observadas
con la administración de morfina
 Es un agonista de los receptores opioides µ
 Se administra por vía oral e intramuscular
 Se metaboliza en el hígado formando un metabolito toxico:
norpropoxifeno (vida media de 30 horas)
 Tiene una vida media de 6 a 12 horas
 Indicación terapéutica: analgesia (tratamiento del dolor leve a
moderado). Se suele utilizar la combinación de
dextropropoxifeno y AINES (paracetamol o aspirina)
 Presentación farmacéutica: clorhidrato de dextropropoxifeno

25. Agonistas Parciales de los receptores de opioides
Buprenorfina
 Es un agonista parcial de los receptores µ, a los cuales se une con
una gran afinidad.
 Presenta una potencia de 25 a 50 veces mayor que la morfina
 Tiene una buena absorción por todas las vías de administración
(oral, IV, sublingual).
 Presenta una vida media de 3 horas
 Sus efectos adversos mas frecuentes son depresión respiratoria,
miosis ambos de aparición lenta. Además, genera sedación,
nauseas, vómitos, mareos, cefaleas.
 Su principal indicación terapéutica es la analgesia
 Dosis: 0.3 mg cada 6 horas por vía IV y 0.4-0.8 mg por vía
sublingual.

26. Agonistas y Antagonistas Mixtos de los
receptores de opioides
Nalbufina
 Es un antagonista µ y agonista de los receptores κ
 Presenta una potencia, comienzo y duración de acción similar
a la morfina
 Puede ser administrada por vía oral y parenteral
 Presenta una vida media de 2-3 horas
 Tiene poco efectos adversos: sedación, diaforesis, cefalea
 Su principal aplicación terapéutica es la analgesia
 Dosis: 10 mg por vía parenteral cada 3 a 6 horas, hasta 20 mg
en individuos no tolerantes.
 Presentación: clorhidrato de nalbufina

27. Agonistas y Antagonistas Mixtos de los
receptores de opioides
Pentazocina
 Tiene una potencia entre 3 y 6 veces menor que la morfina
 Presenta una vida media de 4-5 horas
 Las acciones farmacológicas incluyen la analgesia (agonismo
κ1), depresión respiratoria, sedación, hipertensión arterial y
taquicardia.
 Los efectos adversos más frecuentes son: sedación, diaforesis,
mareo o aturdimiento, nauseas.
 Presentación: lactato de pentazocina (IV), clorhidrato de
pentazocina asociado con clorhidrato de naloxona (oral)

28. Antagonistas de los Receptores Opioides
 Existen dos fármacos que bloquean los receptores de los
opioides: Naloxona y Naltrexona
 Las aplicaciones clínicas de los antagonistas de los receptores
de los opioides incluyen la terapia de la intoxicación aguda por
opiáceos, diagnostico de la dependencia física de los opioides y
como agentes terapéuticos de los sujetos consumidores
compulsivos de opioides.
 Además, recientemente la FDA (Food and Drug Administration)
ha aprobado la utilización de Naltrexona para el tratamiento
del alcoholismo.

29. Antagonistas de los Receptores Opioides
Naloxona
Tiene una buena absorción por vía oral pero sufre una importante extracción
presistémica.
Tiene un casi completo metabolismo hepático
Se la administra por vía endovenosa (IV)
Presenta una duración de acción breve: 1 a 4 horas
Se la utiliza frecuentemente para revertir los signos y síntomas de la intoxicación
aguda por opioides. En aquellos pacientes con depresión respiratoria se observa
un incremento de la frecuencia respiratoria en 1 a 2 minutos, corrección del
efecto sedante, normalización de la presión arterial con dosis pequeñas. Los
efectos psicomiméticos y disfóricos se resuelven con dosis mas elevadas.

30. Antagonistas de los Receptores Opioides
Naltrexona
Se administra por vía oral
Tiene una vida media aparente de 14 horas
Presenta una duración de acción prolongada (aproximadamente 24 hs).
Alcanza concentraciones plasmáticas máximas a las 2 horas de su
administración.
Presenta un metabolito activo (6-naltrexol), con actividad antagonista débil y
con una vida media mas prolongada.
Es un fármaco mucho más potente que la naloxona
Es utilizada en el tratamiento de los pacientes adictos a las sustancia opiáceas
(desintoxicación crónica).

31. Intoxicación Aguda por Opioides
 Las manifestaciones clínicas de la intoxicación aguda por
opioides incluyen los siguientes signos y síntomas:
Tríada clínica característica: depresión respiratoria, depresión del sensorio
(coma) y miosis puntiforme
Edema pulmonar
Bradicardia e hipotensión arterial
Constipación
Hipotermia, piel fría y húmeda
Convulsiones
Retención urinaria (globo vesical)
Flacidez muscular, atonía muscular

32. Intoxicación Aguda por Opioides
 El tratamiento de la intoxicación aguda por opioides consiste
en:
Asegurar la permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente.
Controlar los signos cardiovasculares
Administración de antagonista de los receptores de opioides (naloxona IV). El
esquema básico consiste en la administración endovenosa de una dosis de
0.4 mg en forma lenta, vigilando la función respiratoria y el estado psíquico
del paciente. En caso de falta de respuesta clínica, se vuelve a administrar un
nueva dosis.

33. Dependencia
Existe dos tipos de dependencia a las sustancias:
 Dependencia física: es la necesidad de consumir la sustancia
para evitar la aparición de síndrome de abstinencia. Suele
aparecer ante la administración crónica de la droga.
 Dependencia psíquica: es la necesidad compulsiva de
consumir la droga. Esto condiciona actitudes delincuenciales,
agresivas y antisociales.

34. Síndrome de abstinencia
 Este síndrome se relaciona con la dependencia física.
 Se genera debido a la supresión de la administración de la
droga o como consecuencia de la utilización de los
antagonistas de los opiáceos.
 El periodo de tiempo de su aparición es variable de acuerdo a
la vida media de la droga consumida
 El síndrome de abstinencia se caracteriza por irritabilidad,
ansiedad, inquietud, deseo de consumir la sustancia,
taquicardia, hipertensión arterial, diarrea, midriasis,
insomnio, nauseas y vómitos.

35. Tolerancia
 Se denomina tolerancia a la disminución del efecto
farmacológico de una droga durante su administración
crónica de dosis determinadas a intervalos regulares. Por lo
tanto, ante la reducción del efecto deseado, se necesita
incrementar la cantidad de fármaco administrado para
obtener la misma eficacia.
 Uno de los mecanismos involucrados en este proceso seria un
fenómeno de up-regulation de los receptores de opioides o
un defecto en el acoplamiento receptor-efecto (mecanismos
de transducción intracelular).

36. Gracias por su atención!