Este documento describe los principales aspectos del sistema nervioso autónomo. En primer lugar, explica que el sistema nervioso autónomo regula de forma integrada las funciones viscerales de forma autónoma. Luego, señala que morfológicamente se divide en dos secciones: el simpático y el parasimpático. Por último, detalla los principales neurotransmisores de cada sistema - la acetilcolina para el parasimpático y la noradrenalina para el simpático - y cómo se libera el neurotransmisor en la terminación nerviosa en respuesta a

1. 12
Farmacología general del sistema
nervioso autónomo
J. Flórez
1. Principios generales órganos y tejidos. Los centros nerviosos del parasimpá-
tico se agrupan en una división craneal, que comprende
La comunicación entre las células de un organismo es grupos neuronales de los núcleos de los pares craneales
condición indispensable para que funcione coordinada- III, VII, IX y X, y una división sacra que abarca los seg-
mente. Se realiza a través de tres grandes sistemas o me- mentos 2, 3 y 4 de la médula sacra. De estos núcleos par-
dios: el sistema nervioso, el sistema hormonal y el sistema ten las largas fibras eferentes preganglionares que suelen
de mediadores. Cada vez son más borrosas las fronteras terminar en centros ganglionares situados en la proximi-
entre uno y otro, por cuanto algunas de las moléculas quí- dad del órgano que han de inervar mediante fibras pos-
micas que protagonizan esa comunicación pueden en- ganglionares.
contrarse indistintamente en cualquiera de ellos; media- Ambos sistemas poseen también abundantes fibras
dor, hormona o neurotransmisor son términos que sólo aferentes que recogen la sensibilidad de los distintos ór-
indican el tipo de célula en que se encuentra, la forma en ganos. La mayoría de las señales sensoriales viscerales al
que es liberado y el tipo de camino o vía que ha de reco- parecer son transmitidas por las aferencias del simpático,
rrer para actuar sobre la célula efectora. de modo particular el dolor visceral, mientras que las del
El sistema nervioso se caracteriza por su especial ca- parasimpático rccogen aspectos no sensoriales de la fun-
pacidad para recibir y emitir información. La neurona re- ción visceral (p. ej., quimiorrecepción y barorrecepción).
cibe información, que es múltiple en calidad y dispersa Las aferencias que transmiten la estimulación dolorosa
en cuanto a las áreas de donde emana, y a su vez la emite penetran por las raíces posteriores y conectan con neu-
concentrando sus posibilidades de emisión en la libera- ronas de las láminas I y V del asta posterior, donde con-
ción de unas pocas moléculas transmisoras (neurotrans- vergen con aferencias somáticas y dan origen al dolor re-
misores con o sin cotransmisores), si bien mantiene la ferido.
dispersión en cuanto a posibilidades de acceder simultá- Dentro de esta estructura generalizada, forma un caso
neamente a diversas áreas. aparte el sistema nervioso entérico, localizado en la pa-
El sistema nervioso autónomo se caracteriza por re- red del tubo gastrointestinal. Aunque su morfología y
gular integradamente gran número de funciones vis- función autónoma son explicadas más extensamente en
cerales de forma autónoma, sin requerir el control de la el capítulo 44, interesa en el presente contexto destacar
conciencia. Su actividad se transmite por los nervios pe- la importancia que su estudio tuvo para definir la exis-
riféricos autónomos, si bien está sometida a fenómenos tencia de fibras nerviosas no colinérgicas y no adrenérgi-
de control e integración que se elaboran principalmente cas que inervan las células musculares lisas del tubo di-
en los centros nerviosos dentro del SNC. Estos centros gestivo y de algunos territorios vasculares. Esto originó
especializados en el control de la actividad autónoma se el hallazgo de nuevas sustancias neurotransmisoras.
encuentran, sin embargo, sometidos a influencias múlti-
ples de muy diversas áreas o núcleos del SNC.
2. Sistemas de neurotransmisión
Morfológicamente, el sistema autónomo se divide en
dos grandes secciones: el simpático y el parasimpático. En términos neuroquímicos, todas las fibras pregan-
Los centros nerviosos del simpático se encuentran en el glionares simpáticas y parasimpáticas poseen como neu-
asta intermediolateral de la médula espinal, desde el pri- rotransmisor específico o primario la acetilcolina, que
mer segmento dorsal hasta el segundo o tercero lumbar. ejecuta la transmisión por interacción con receptores co-
De ahí parten las raíces eferentes o fibras pregangliona- linérgicos nicotínicos. Las fibras posganglionares para-
res que conectan con células de los ganglios simpáticos simpáticas y algunas simpáticas son también de carácter
prevertebrales y paravertebrales; desde éstos salen las fi- colinérgico, si bien la acetilcolina actúa entonces sobre
bras posganglionares, de largo recorrido, que inervan los receptores muscarínicos. La mayoría de las fibras pos-
205

2. 206 Farmacología humana
Tabla 12-1. Respuestas de los órganos efectores a la estimulación del sistema nervioso simpático y parasimpático
Impulsos adrenérgicos Impulsos colinérgicos
Tipo de
Órgano efector Respuesta receptor Respuesta
Corazón
Nodo SA Aumento de frecuencia cardíaca ++ b1 (b2) Disminución de frecuencia cardíaca;
parada vagal +++
Aurícula Aumento de contractilidad y velocidad b1 (b2) Reducción de contractilidad; acorta-
de conducción ++ miento de la duración del potencial
de acción ++
Nodo AV Aumento de automaticidad y velocidad b1 (b2) Disminución de la velocidad de con-
de conducción ++ ducción; bloqueo AV +++
Sistema de His-Purkinje Aumento de automaticidad y velocidad b1 (b2) Escaso efecto
de conducción +++
Ventrículo Aumento de contractilidad, velocidad b1 (b2) Escaso efecto
de conducción, automaticidad y ve-
locidad de marcapasos idioventricu-
lares +++
Arteriolas
Coronarias Constricción +; dilatación ++ a1, a2; b2 Dilatación ±
Piel y mucosas Constricción +++ a1, a2 ¿Dilatación?
Músculo esquelético Constricción ++; dilatación ++ a1; b2 Dilatación ±
Cerebrales Constricción a1 Dilatación ±
Pulmonares Constricción +; dilatación a1; b2 Dilatación ±
Vísceras abdominales Constricción +++; dilatación + a1; b2
Glándulas salivales Constricción +++ a1, a2 Dilatación ++
Renales Constricción +++; dilatación + a1, a2; b1, b2
Venas Constricción ++; dilatación ++ a1, a2; b2
Pulmón
Músculo traqueobronquial Relajación + b2 Contracción ++
Glándula bronquial Reducción de secreción; facilitación de a1; b2 Estimulación +++
secreción
Estómago
Motilidad y tono Disminución + a1, a2; b2 Aumento ++
Esfínteres Contracción + a1 Relajación +
Secreción Estimulación +++
Intestino
Motilidad y tono Disminución + a1, a2; b1, b2 Aumento +++
Esfínteres Contracción a1 Relajación +
Secreción Inhibición a2 Estimulación
Vesícula biliar Relajación + b2 Contracción +
Vejiga urinaria
Detrusor Relajación + b2 Contracción +++
Trígono y esfínter Contracción ++ a1 Relajación ++
Uréter
Motilidad y tono Aumento a1 ¿Aumento?
Útero
Grávido Relajación ++; contracción b2; a1 Variable
Órganos sexuales masculinos Eyaculación ++ a1 Erección +++

3. 12. Farmacología general del sistema nervioso autónomo 207
Tabla 12-1. (Continuación.)
Impulsos adrenérgicos Impulsos colinérgicos
Tipo de
Órgano efector Respuesta receptor Respuesta
Piel
Músculo pilomotor Contracción ++ a1
Glándula sudorípara Secreción localizada + a1 Secreción generalizada +++
Ojo
Músculo radial del iris Contracción = midriasis ++ a1
Músculo esfínter del iris Contracción = miosis +++
Músculo ciliar Relajación de visión lejana b Contracción visión próxima +++
Aparato yuxtaglomerular Estimulación de renina ++ b1
Inhibición de renina + a2
Médula suprarrenal Secreción (nicotínica)
Músculo esquelético Facilitación de contractilidad, glucoge- b2
nólisis; captación de K+
Hepatocito Glucogenólisis y gluconeogénesis +++ a1; b2 Síntesis de glucógeno
Páncreas
Ácinos Reducción de secreción + a Aumento de secreción ++
Células b Reducción de secreción +++ a2
Aumento de secreción + b2
Células a Aumento de secreción + b2
Adipocitos Aumento de lipólisis +++ b1, b3
Disminución de lipólisis + a2
Glándulas salivales Estimulación de K+ y H2O + a1 Estimulación de K+ y H2O +++
Secreción de amilasa + b
Glándulas lacrimales Estimulación de K+ y H2O + a1 Secreción +++
Glándulas nasofaríngeas Secreción ++
Glándula pineal Síntesis de melatonina b
ganglionares simpáticas liberan noradrenalina, por lo que ganos efectores a la estimulación de las fibras posgan-
se las denomina adrenérgicas. Mientras que las fibras co- glionares simpáticas y parasimpáticas.
linérgicas suelen liberar la acetilcolina en las terminacio- Las fibras nerviosas no colinérgicas y no adrenérgicas
nes de sus ramificaciones (sinapsis terminales), las adre- producen y liberan otros tipos de neurotransmisores.
nérgicas lo hacen en varicosidades que se encuentran a lo Destaca un nucleótido de purina, el adenosintrifosfato
largo de las fibras, en su recorrido dentro del órgano que (ATP), que ha dado nombre a las fibras purinérgicas,
inervan (sinapsis de paso). En los capítulos 13 y 15, res- pero también la misma adenosina se comporta como ele-
pectivamente, se describen los procesos de síntesis, libe- mento transmisor, con receptores propios. Se han identi-
ración y metabolismo de la acetilcolina y la noradrena- ficado además otras aminas (dopamina y 5- hidroxitrip-
lina, así como los tipos y subtipos de receptores sobre los tamina), aminoácidos (glutamato y g-aminobutírico) y un
que han de actuar. elevado número de péptidos (sustancia P, péptidos opioi-
Es frecuente que un mismo órgano o grupo celular re- des, péptido intestinal vasoactivo o VIP, neuropéptido Y
ciba doble inervación, colinérgica y adrenérgica, y que el o NPY, somatostatina, colecistocinina, galanina, péptido
signo de esta doble actividad sea contrario, pero en oca- del gen relacionado con la calcitonina o CGRP, etc.). Su
siones puede ser sinérgico o simplemente distinto. En la presencia en las fibras nerviosas no significa que cada uno
tabla 12-1 se indican las principales respuestas de los ór- se

4. 208 Farmacología humana
encuentre localizado como único neurotransmisor, sino cipalmente en dos modelos: el sistema de neurosecreción
que, como se verá a continuación, coexisten en una misma de las neuronas magnocelulares del hipotálamo que en-
fibra con frecuencia, junto con los neurotransmisores clá- vían sus axones a la hipófisis posterior para liberar la va-
sicos. Es posible, sin embargo, que se vayan identificando sopresina y la oxitocina, y las células cromafines de la mé-
fibras con un solo neurotransmisor no clásico. dula suprarrenal que liberan adrenalina y otras sustancias
con las que coexiste.
Existen dos grupos de vesículas: uno de disposición fá-
3. Liberación del neurotransmisor
cil o rápida para la inmediata liberación del transmisor y
Aunque el neurotransmisor puede ser liberado por la otro de reserva en el que, en condiciones de reposo, las
terminación nerviosa y salir al espacio sináptico en re- vesículas se encuentran adheridas a moléculas de actina
poso y de forma espontánea, mayoritariamente lo hace que forman parte del citosqueleto de la terminación ner-
en respuesta al estímulo provocado por el potencial de viosa. Esta interacción entre la vesícula y la actina está
acción que despolariza la membrana presináptica. Este regulada por la proteína sinapsina I que se fija a la parte
cambio de voltaje activa canales de Ca2+ dependientes del externa de la membrana vesicular. Cuando existe Ca2+, la
voltaje, permitiendo así la entrada masiva de Ca2+; de he- sinapsina I es fosforilada por la proteín-cinasa II (CaM-
cho, la membrana de la terminación es particularmente KII, v. cap. 3), perdiendo con ello parte de su afinidad por
rica en estos canales, que son principalmente de los tipos la actina y permitiendo de ese modo que las vesículas se
P y N (v. cap. 3, I, A, 1.2 y 37). desprendan de la matriz citosquelética y pasen a formar
El mecanismo de liberación está íntimamente asociado parte del grupo de rápida disposición.
a la teoría vesicular, aceptada de forma mayoritaria, que El proceso de liberación propiamente dicho exige la
propone que las moléculas transmisoras se encuentran fusión de vesículas y membrana, proceso que también de-
almacenadas en vesículas. Su liberación consiste básica- pende del Ca2+ y es extraordinariamente rápido, ya que
mente en la migración desde la vesícula hacia la mem- fusión y liberación se realizan 0,1-1 mseg después de la
brana presináptica, fusión de ambas membranas, forma- entrada de Ca2+. El acercamiento y la fusión de las dos
ción de un poro que comunica ambas estructuras y vertido membranas, la vesicular y la presináptica, requieren un
del interior vesicular al espacio sináptico. Éste es el lla- entramado o andamiaje de proteínas que permitirá que
mado proceso de exocitosis, que ha sido estudiado prin- ambas membranas contacten y entre ellas se abra un poro
Vesícula sináptica
C2
NSF NSF Sinaptobrevina C2 Sinaptotagmina
a/ b g
SNAP
Munc-18
Ca2+
SNAP-25 Sintaxina
Membrana
plasmática Ib, IIb
presináptica
Canal de
calcio Ia, IIa
Ca2+ Neurexina
Fig. 12-1. Proteínas de la terminación nerviosa que intervienen en el proceso de exocitosis (v. el texto). (Modificado de Thiel, 1995.)

5. 12. Farmacología general del sistema nervioso autónomo 209
por el que salga el contenido vesicular (fig. 12-1). Sin em- d) Coexisten dos o más transmisores clásicos.
bargo, las moléculas del neurotransmisor no difunden En la tabla 12-2 se indican algunos ejemplos de co-
simplemente por el poro recién formado, ya que se en- transmision, tanto en el sistema nervioso periférico (au-
cuentran agrupadas en una matriz de gel compuesta prin- tónomo y somático) como en el SNC. La cotransmisión,
cipalmente por proteoglucanos. hoy considerada más como regla que como excepción, re-
Las proteínas que intervienen en el proceso de exo- presenta un enriquecimiento en la capacidad de la neu-
citosis son múltiples y cumplen diversas funciones: a) dar rona para emitir información. Lo más frecuente en el sis-
estructura al entramado; b) servir de mediadores en la tema autónomo es que los cotransmisores tengan un
interacción del entramado con las respectivas membra- origen o precursor distinto. Pueden estar almacenados en
nas, y c) activar la formación del entramado (p. ej., ini- un mismo gránulo o en gránulos distintos (fig. 12-2); en
ciando la formación de un rizo en la membrana plasmá- el primer caso, un mismo estímulo los liberará conjunta-
tica que después se fusionará con la vesicular). Muchas mente, mientras que en el segundo pueden ser liberados
de estas proteínas fijan Ca2+ o GTP. La sinaptobrevina de forma diferenciada según la intensidad del estímulo.
o VAMP (proteína de la membrana vesicular) forma Estas peculiaridades contribuyen a diversificar las accio-
complejo con las proteínas de la membrana terminal sin- nes de la neurona sobre la célula efectora.
taxina y SNAP-25 (synaptosomal-associated-protein con La acetilcolina, la noradrenalina y los cotransmisores
un peso molecular de 25 kD). Juntas intervienen en el son liberados por un mecanismo Ca2+-dependiente, di-
acoplamiento de la vesícula y en la fusión. Además está funden al espacio sináptico e interactúan con receptores
el complejo formado por las proteínas solubles NSF específicos, situados unos en la membrana postsináptica
(proteína cuya función es sensible a la N-etilmaleini- y otros en la presináptica. Si se libera más de un neuro-
mida) y otras SNAP (a, b y g) que se pegan a la NSF, transmisor conjuntamente, el efecto obtenido ha de ser
complejo que, de algún modo, interactúa con el anterior el resultante de las acciones de cada uno de ellos sobre
para desencadenar la exocitosis. A su vez, la sinaptotag- su receptor. En este sentido cabe pensar en varias posi-
mina interactúa con el complejo sinaptobrevina/sinta- bilidades (fig. 12-2): a) que cada cotransmisor actúe so-
xina/SNAP-25, con los canales de Ca2+ y con otras pro- bre receptores situados en células distintas de un mismo
teínas de membrana llamadas neurexinas. La sinapto- órgano; b) que la interacción de cada uno con su recep-
tagmina es muy sensible al Ca2+ a través de su porción tor específico origine efectos similares; c) que origine
citoplasmática; en reposo, con concentraciones bajas de efectos distintos (contrapuestos o no); d) que la interac-
Ca2+, la sinaptotagmina no es activa y la sintaxina tiene ción de uno con sus receptores potencie la interacción del
bloqueada su capacidad de fijación mediante una pro- otro con los suyos, y e) por el contrario, que la interac-
teína denominada Munc-18. ción de uno dificulte la del otro, en el receptor o en re-
Transcurrida la liberación del transmisor, las vesículas acciones subsiguientes.
pueden ser recicladas rápidamente; en algunos termina- Todas estas posibilidades de acción (algunas de ellas
les nerviosos (p. ej., placa motriz) las vesículas se apla- demostradas ya experimentalmente) pueden desarro-
nan, se recubren de unas proteínas llamadas clatrinas y llarse sobre receptores postsinápticos. Pero es posible que
sufren un proceso de endocitosis que las lleva a las cis- se produzcan también a nivel presináptico, en cuyo caso
ternas del retículo endoplásmico, donde quedan disponi- la activación del receptor presináptico de uno de los trans-
bles para su ulterior utilización. misores puede influir sobre la síntesis y liberación de sí
mismo, o sobre las del cotransmisor, como después se
verá. De este modo se incrementa extraordinariamente
4. Cotransmisión
el abanico de posibilidades y de respuesta. Si a todo esto
Las neuronas del sistema nervioso autónomo localiza- se añade el hecho de que cada cotransmisor puede ser li-
das en el SNC y en los ganglios (incluidos los del sistema berado independientemente, según la intensidad de los
entérico) se caracterizan por sintetizar y almacenar con- estímulos que alcanzan la terminación sináptica, se apre-
juntamente cotransmisores de diversa naturaleza. ciará el notable grado de plasticidad funcional que posee
Atendiendo a la naturaleza de los cotransmisores, se una terminación nerviosa.
han identificado cuatro formas distintas de coexistencia
(tabla 12-2):
5. Interacción presináptica
a) Varios neurotransmisores derivan de un gen co- La interacción con los receptores postsinápticos es la
mún que codifica a una prohormona peptídica; de ella se base de la respuesta efectora. Pero tiene también gran im-
desprenden unidades peptídicas distintas que activan re- portancia la interacción con los receptores situados en la
ceptores diferentes. membrana presináptica. Éstos se denominan autorrecep-
b) Los cotransmisores son péptidos que provienen tores, si corresponden al neurotransmisor de la propia
de genes distintos. neurona que lo libera, o heterorreceptores, si reciben la
c) Coexisten uno o más neuropéptidos con uno o más información de neurotransmisores procedentes de otras
transmisores clásicos. terminaciones. La interacción con los receptores presi-

6. 210 Farmacología humana
Tabla 12-2. Ejemplos de cotransmisión en el sistema nervioso periférico y central
Transmisor 1 Transmisor 2 Transmisor 3 Localización
Tipo 1. Cotransmisores pép- b-endorfina a-MSH g-MSH SNC y tracto gastrointestinal
tidos que derivan de una Dinorfina A Dinorfina B Leu-encefalina SNC
prohormona o un gen co- Met-encefalina Leu-encefalina SNC, SNP y médula suprarrenal
mún Sustancia P Neurocinina K SNC y SNP
Tipo 2. Cotransmisores pép- Sustancia P TRH Bulbo raquídeo
tidos que derivan de pro- Sustancia P Colecistocinina Sustancia gris central y raíz dorsal
hormonas diferentes Sustancia P Encefalinas Ganglios
Encefalinas NPY Hipotálamo
NPY Somatostatina Hipotálamo y bulbo
Somatostatina Encefalinas Telencéfalo
Somatostatina Colecistocinina/ Hipotálamo
gastrina
Colecistocinina Oxitocina SNP
Oxitocina Bombesina Hipotálamo e hipófisis posterior
Tipo 3. Cotransmisores pép- Acetilcolina VIP TRH SNP
tidos y no péptidos Acetilcolina Neurotensina Fibras preganglionares
Acetilcolina Encefalinas Fibras preganglionares
Acetilcolina LHRH Ganglio simpático (rana)
Acetilcolina VIP SNP y SNC
Acetilcolina Galanina Hipocampo
Noradrenalina NPY ATP SNP
Noradrenalina NPY SNC, SNP y médula suprarrenal
Adrenalina NPY Tronco cerebral y médula suprarrenal
Dopamina Colecistocinina Vía dopaminérgica mesolímbica
Dopamina Neurotensina Núcleo arqueado
Serotonina Sustancia P Tronco cerebral y médula espinal
Serotonina Sustancia P Tronco cerebral y médula espinal
Serotonina TRH Tronco cerebral y médula espinal
Serotonina TRH SP Médula espinal
GABA Somatostatina Tálamo
GABA Tipo motilina Cerebelo
Tipo 4. Cotransmisores no GABA Dopamina Núcleo arqueado
péptidos GABA Serotonina Mesencéfalo
SNP: sistema nervioso periférico (somático y/o autónomo).
nápticos provoca una modulación positiva o negativa so- aparato de regulación de la sinapsis que puede ser ex-
bre la actividad de la neurona. Esta modulación puede tensamente utilizado con fines farmacológicos. Muchas
consistir en un cambio en la actividad bioeléctrica es- terminaciones colinérgicas poseen heterorreceptores
pontánea, acompañada de un cambio en la capacidad de adrenérgicos, entre otros, y viceversa.
liberar sus neurotransmisores, o en la modificación del
proceso de síntesis del neurotransmisor, o sólo en la mo-
6. Acciones farmacológicas
dificación de la actividad liberadora.
Si hay autorreceptores, su activación suele conside- Dada la importante misión que corre a cargo del sistema
rarse como parte integrante de un sistema de autocon- nervioso autónomo en el mantenimiento de las funciones
trol, de forma que el transmisor liberado los estimula y, vegetativas del organismo, se comprende el deseo de mo-
como resultado, inhibe el mecanismo de liberación. Di- dificarlo con fines terapéuticos. A ello está dirigida la im-
versos datos experimentales sugieren la existencia de au- portante farmacología del sistema nervioso autónomo. La
torreceptores colinérgicos muscarínicos y a2-noradre- base de su utilización consiste en el empleo de fármacos que:
nérgicos en las respectivas terminaciones, pero no se ha
logrado detectar bioquímica ni estructuralmente los re- a) Imiten la actividad de los neurotransmisores por
ceptores a-noradrenérgicos en terminaciones simpáticas. interactuar con sus receptores: agonistas colinérgicos y
Los heterorreceptores presinápticos, en cambio, presen- adrenérgicos.
tan una amplia representación, por lo que constituyen un b) Reduzcan o supriman la actividad de uno y otro

7. 12. Farmacología general del sistema nervioso autónomo 211
miento exacto de las acciones fisiológicas de ambos sub-
sistemas en los diversos órganos y tejidos del organismo
humano.
La existencia de cotransmisores con sus correspon-
dientes acciones complica la respuesta efectora. Su par-
ticipación en esta respuesta ha sido bien delimitada en
algunos órganos, pero carecemos todavía de un mapa
CT
completo de sus acciones. Preferimos, por lo tanto,
T
mantener la distinción clásica de acciones adrenérgicas y
colinérgicas como aparece en la tabla 12-1, a sabiendas
?
de que ha de ser matizada en un futuro próximo. Un fár-
maco agonista imitará las acciones del sistema en cues-
tión. En el caso de que un órgano reciba inervación de los
dos sistemas el adrenérgico y el colinérgico, y sus accio-
?
nes sean contrapuestas, el antagonista de un sistema fa-
vorecerá la expresión sintomática de la actividad del otro.
+
+ BIBLIOGRAFÍA
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