fisiopatologia

1. Resumen
La coagulaciónesel procesoporel cual se forma un coágulo sanguíneo. Comienza en respuesta a
una lesión en un vaso sanguíneo. En el proceso de coagulación se producen una serie de
reaccionesencadenaenlasque participanvariostiposcelularesy proteínas solubles de la sangre
con el objetivo de formar un coágulo para evitar la pérdida excesiva de sangre. Un coágulo
consiste enunared de proteínasinsolublescomola fibrina con plaquetas y células atrapadas que
bloquealasalidade sangre hastaque se repare el tejido.Se distinguen dos rutas de activación de
la cascada de coagulaciónconocidascomovía extrínsecay vía intrínseca.Hacenreferencia al lugar
donde se inicialacascada de coagulación:el interior de un vaso sanguíneo (intrínseca) o fuera de
un vaso sanguíneo (extrínseca). Ambas vías convergen en la activación del factor Xa que
transformala protrombinaentrombina.Enel pasosiguiente latrombinagenerafibrinaa partir de
fibrinógeno.
Concepto
En el proceso de coagulación participan los siguientes elementos:
Células que presentan el factor tisular (TF): Estas células no están normalmente en contacto con
elementos solubles de la sangre. Cuando se produce una lesión con pérdida de sangre, el
reconocimiento entre el TF y las proteínas solubles dispara la cascada de la coagulación.
Plaquetas: Son fragmentos celulares derivados del megacariocito. Participan en el proceso de
coagulación en las fases de amplificación y propagación y forman parte del coágulo. En sus
membranas se dan muchas de las reacciones del proceso de coagulación y secretan varios
elementos imprescindibles durante el proceso.
Factores de coagulación: Son un conjunto de proteínas que participan en las reacciones
enzimáticas encadenadas que hacen posible la cascada de la coagulación. Las proteínas de la
cascada se vanactivandopor proteolisisadquiriendoactividadproteasayactivandoporproteolisis
a la siguiente proteína de la cascada de coagulación. La activación de esta cascada lleva a la
producciónde grandescantidadesde trombinaque posibilitan la formación del coágulo. Algunos
de estos factores se asocian entre sí en la membrana de plaquetas y de otros tipos celulares que
participan en el proceso de coagulación
Sistemaanticoagulante:Paraevitarlaformaciónde trombos (coágulosfijosdentro de los vasos) o
émbolos (coágulos móviles que viajan por el torrente sanguíneo) existen una serie de proteínas
que confinanlaformacióndel coágulo a la zona lesionada. Algunos elementos de estos sistemas
son la proteína C, la proteína S, la antitrombina (AT) y la trombomodulina (TM).
El proceso de coagulación se puede esquematizar en las siguientes fases:
Fase de iniciación.Enestafase esfundamental laformaciónde pequeñascantidadesde trombina.
La lesión de un vaso sanguíneo expone las proteínas solubles de la sangre a las células de los
tejidos circundantes y a la matriz extracelular. Estos contactos van a generar una serie de

2. reaccionesque constituyenlafase de iniciación. La cascada de reacciones que tiene lugar en esta
fase comienza cuando el factor VIIa (factor VII activo) se une a los factores tisulares (TF) en las
membranas de las células que están fuera de los vasos originando el complejo VIIa/TF. Este
complejo activa a su vez pequeñas cantidades de factor IX y X. El factor Xa (factor X activo) se
asocia con el factor Va (factor V activo) en la superficie de las células que presentan los factores
tisulares. Se forma un complejo protrombinasa que origina pequeñas cantidades de trombina
(factorIIa).El factor V puede seractivadopor el propiofactorXa, por ciertasproteasasde lamatriz
extracelular o puede ser liberado directamente por parte de las plaquetas al contactar con el
colágeno u otros componentes de la matriz extracelular.
Normalmente el factorXapermanece unidoala membrana de las células que presentan factores
tisulares para protegerse de la degradación. En caso de producirse su disociación y pasar al
torrente sanguíneo es rápidamente inhibido en la fase fluida por inhibidores de la ruta de los
factores tisularesoporantitrombinaevitandoque seaactivofuerade lazonade la lesión. De esta
forma, la presencia de inhibidores focaliza y limita eficientemente la actividad del factor Xa
únicamente a las superficies celulares donde se produce la lesión. El factor IXa puede moverse
desde la célula en que se origina a través de la fase fluida hacia una plaqueta vecina u otra
superficie celular ya que es inhibido mucho más lentamente por antitrombina.
Fase de amplificación.Enesta fase se produce la activación de las plaquetas gracias a la pequeña
cantidadde trombinageneradaenlafase de iniciación.Enestafase factoresenlasuperficie de las
plaquetasprovocanlaproducciónmasivade trombina.Lafase de amplificación tiene lugar sólo si
la lesiónpermite lasalidade plaquetasydel complejoVIII/vWF(factorvonWillebrand).Durante la
activaciónde lasplaquetasse secretanformasparcialmenteactivadasde factorV en la superficie.
En esta fase también se disocia el complejo VIII/vWF, permitiendo al factor vWF mediar la
adhesión y agregación adicional de plaquetas en el sitio de la lesión y al factor VIII activarse y
unirse a la membrana de las plaquetas. La trombina generada también activa el factor XI en la
superficie de la plaqueta durante esta fase.
Fase de propagación. En esta fase se produce trombina de forma masiva para la formación de un
coáguloestable.Tambiénacudengrannúmerode plaquetasal lugarde la lesión.En esta fase sólo
participanlasplaquetasactivadas.El factorIXa, generado en la fase de iniciación, se une al factor
VIIIaenla superficiede lasplaquetas. El factor XIa en la superficie de plaquetas permite la unión
de más cantidad de factor IXa. El factor Xa generado por el complejo IXa/VIIIa formado en la
membranade lasplaquetasse asociarápidamente conel factorVa expresadoporlasplaquetasen
la fase de amplificación.Al ensamblarselaprotrombinasa(Xa/Va) provoca una masiva producción
de trombina en cantidad suficiente para que se forme el coágulo.

3. Una vez formado el coágulo de fibrina y plaquetas en la zona lesionada, el proceso ha de ser
controladopara evitarlaoclusióntrombóticaenlas zonas no dañadas. La proteína C, la proteína S
y la trombomodulinaconstituyenunimportantesistemade control que restringe la coagulación a
la zona de la lesión. Durante el proceso de coagulación parte de la trombina formada puede
difundir por los vasos sanguíneos. Cuando llega a una célula endotelial intacta se une a la
trombomodulina en la superficie endotelial. El complejo trombomodulina/trombina activa a la
proteínaC que se une a la proteínaS e inactivalosfactores Va y VIIIa. De esta forma se detiene la
generación de trombina en las zonas intactas. La proteína C y la proteína S son mucho más
eficientes inactivando al factor Va en la superficie de las células endoteliales que en la de las
plaquetas.Otrosistemaparaprevenirlageneraciónde trombinaencélulasendoteliales de zonas
no dañadasesla acción de losinhibidoresde proteasaantitrombinae inhibidoresde la ruta de los
factores tisulares (TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor) que ayudan a confinar la formación de
trombinaa lasáreas alrededorde lalesión.Losinhibidoresde proteasaAT-IIIyTFPIpuedeninhibir
rápidamente proteasa.

4. Las cascadas de coagulación: la cascada intrínseca (la cual tiene menos importancia in
vivo en comparación a la cascada extrínseca) es iniciada cuando se realiza el contacto
entre la sangre y las superficies expuestas de carga negativa. La vía extrínseca es
iniciada cuando ocurre una lesión vascular lo cual resulta en una exposición del factor
tisular (TF) (también identificado como el factor III), una glicoproteína subendotelial en la
superficie celular que se une a fosfolípidos. La flecha punteada verde representa un punto
de cruce entre la vía extrínseca y la intrínseca. Las dos vías se convergen en la activación
del factor X a Xa. El factor Xa tiene un papel en la activación del factor VII a VIIa como se
demuestra por la flecha verde. El factor Xa activo hidroliza y activa la protrombina a
trombina. La trombina puede por ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que
proceda la cascada. Básicamente, el papel de la trombina es convertir el fibrinógeno a

5. fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa (también llamado transglutaminasa) se
une a polímeros de fibrina y así solidificando el coágulo. HMWK = quininógeno de alto
peso molecular. PK = precalicreina. PL = fosfolípidos.s generadas cerca de un endotelio
intacto
Cascada Intrínseca de la Coagulación
La vía intrínseca (también llamada la vía de activación por contacto) es mucho
menos significante en la hemostasis bajo condiciones fisiológicas normales en
comparación a la vía extrínseca. Sin embargo, durante un estado patológico tal como la
hiperlipidemia o una infiltración bacteriana puede conllevar a la activación de la
trombosis a través de la cascada de coagulación de la vía intrínseca.
La vía intrínseca requiere de los factores de coagulación VIII, IX, X, XI y XII. También
requiere de proteínas tales como la precalicreina (PK) y el quininógeno de alto peso
molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolípidos secretados por las
plaquetas. Cada uno de los componentes de estas vías resulta en la conversión del
factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La iniciación de la vía intrínseca
ocurre cuando la precalicreina, quininógeno de alto peso molecular, factor XI y el factor
XII son expuestos a una superficie de carga negativa. A esto se lo denomina como
la fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una interacción con los
fosfolípidos (principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de las partículas
lipoproteínascirculantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL oxidada. Esta es la
base del papel de la hiperlipidemia en promover un estado pro-trombótico y en el
desarrollo de la arterosclerosis.
La activación de contacto de la vía intrínseca también puede ocurrir en la superficie
de las bacterias, y mediante la interacción con el ácido úrico cristales, ácidos grasos,
protoporfirina, β amiloide, y homocisteína. De hecho, los niveles elevados de
homocisteína en la sangre han demostrado que son equivalentes con disfunción
cardiovascular. Por lo tanto, es importante garantizar que la función apropiada de
la reacción metionina sintasase mantiene. Aunque sería suponer que una mayor ingesta
de vitamina B12 debería conducir a Conversión de aumento de la homocisteína en
metionina, y por lo tanto reduce los niveles de circulantes de homocisteína, estudios
controlados han demostrado que esto no ocurrir.
El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversión
de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII a factor XIIa. El
factor XIIa puede entonces hidrolizar más precalicreina a calicreina, estableciendo una
recíproca activación de la cascada. El factor XIIa también activa al factor XI a factor XIa y
conlleva a la liberación de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del
quininógeno de alto peso molecular.
En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El factor IX es
una proenzima que contiene residuos γ-carboxiglutamato (gla) vitamina K-
dependientes, cuya actividad de proteasas de serina es activada luego de que el Ca2+ se

6. une a los residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X)
son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al factor X en una unión
interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia activación al factor Xa.
La activación del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de tenasa (Ca2+ y
los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas activadas. Una de las
respuestas de las plaquetas a su activación es la presentación de un fosfatidilserina (PA)
y un fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposición de estos fosfolípidos permite
que se forme el complejo de tenasa. El papel del factor VIII en este proceso es de servir
como un receptor, en la forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se
denomina un cofactor en la cascada de coagulación. La activación del factor VIII al
factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de cantidades diminutas de
trombina. Cuando la concentración de trombina se incrementa, el factor VIIIa es clivado
por la trombina e inactivado. Esta acción doble de la trombina, sobre el factor VIII,
actúa para limitar la formación del complejo de tenasa y por ende, la extensión de la
cascada de coagulación.
Cascada Extrínseca de la Coagulación
El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulación intrínseca y
extrínseca se convergen. La vía extrínseca es iniciada en el sitio de la lesión en respuesta
a la liberación del factor tisular (factor III) y por ende, es también conocida como la vía
del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en la activación catalizada del factor X
por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de serina que contiene un residuo gla, cliva
al factor X en factor Xa de manera idéntica a la del factor IXa en la vía intrínseca. La
activación del factor VII ocurre a través de la acción de la trombina o el factor Xa. La
habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociación entre las vías
intrínseca y extrínseca. Una asociación adicional entre las dos vías se da a través de la
habilidad del factor tisular y el factor VIIa de activar al factor IX. Se cree que la
formación del complejo entre el factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda
la cascada de coagulación. La evidencia de esta declaración nace del hecho que
personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la
vía intrínseca no exhiben problemas de coagulación. Uno de los mecanismos más
importantes de la inhibición de la vía extrínseca ocurre en el complejo tisular factor-
factor VIIa–Ca2+–Xa. La proteína, un inhibidor de la coagulación asociado a una
lipoproteína, LACI se une específicamente a este complejo. LACI también se denomina
el inhibidor de la vía extrínseca, EPI o factor tisular inhibidor de la vía, TFPI y
anteriormente se lo conocía como anticonvertina. LACI es compuesto de 3 dominios
inhibidores de proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al factor
VIIa pero sólo en la presencia del factor Xa.