Este documento describe los mecanismos de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis. Explica que la hemostasia implica la interacción compleja entre factores vasculares, sanguíneos y plasmáticos que resulta en la formación del tapón hemostático y el coágulo sanguíneo. También describe los procesos de activación, adhesión y agregación de plaquetas que forman el tapón inicial, así como los mecanismos de regulación de la coagulación y la fibrinólisis.

1. 46
Farmacología de la hemostasia, la coagulación
y la fibrinólisis
J. Flórez y M. C. Sedano
Diátesis trombótica y hemorrágica factores y elementos activadores e inhibidores de la pa-
red vascular, células sanguíneas y proteínas del plasma y
La hemostasia constituye el mecanismo fundamental de los tejidos, y que son causa de la aparición de cuadros
de defensa que tiene el organismo para impedir la pér- trombóticos o hemorrágicos.
dida de sangre después de la lesión de un vaso. La ac- La formación del tapón, la coagulación y la fibrinólisis
tivación de este proceso depende de la compleja in- no son mecanismos independientes sino enmaraña-
teracción entre factores muy diversos: la dinámica del damente relacionados entre sí, de forma que hay facto-
flujo sanguíneo, los componentes de la pared vascular, las res que, generados en una fase determinada, no sólo ac-
plaquetas y ciertas proteínas del plasma y de los tejidos. túan en ella sino que pueden desencadenar la siguiente o
El resultado fisiológico de esta interacción es la forma- influir de manera reforzadora o debilitadora sobre la an-
ción del tapón hemostático y del coágulo sanguíneo, cons- terior o sobre la siguiente. Además, existe una interrela-
tituidos por una acumulación inicial de plaquetas y por la ción dinámica permanente entre el componente vascular,
formación de una malla de proteínas insoluble, la fibrina, el sanguíneo celular, especialmente las plaquetas, y el san-
que engloba a otros elementos formes de la sangre. La guíneo humoral. A efectos didácticos, sin embargo, es útil
formación de fibrina se debe a la acción de una enzima mantener la distinción entre estos tres procesos y abor-
proteolítica que alcanza un papel esencial, la trombina. dar la terapéutica farmacológica específica de cada uno
Se requiere, al mismo tiempo, mecanismos que contro- de ellos a sabiendas de que, en procesos concretos, habrá
len o equilibren la formación de la fibrina. Para ello, el que asociar fármacos correspondientes a grupos dife-
organismo dispone de dos líneas fundamentales de de- rentes.
fensa: a) la inactivación o inhabilitación de la trombina
en el propio plasma, por una serie de factores endotelia-
les y plasmáticos y b) el proceso de la fibrinólisis que evita I. FARMACOLOGÍA DE LA FUNCIÓN
el desarrollo indefinido del trombo, como consecuencia PLAQUETARIA
de la activación de una enzima fibrinolítica, la plasmina.
La pérdida del equilibrio entre todos estos meca-
nismos significa la aparición de cuadros patológicos: la
A. FUNCIÓN HEMOSTÁTICA
diátesis trombótica, arterial o venosa según los condi-
DE LAS PLAQUETAS
cionantes vasculosanguíneos que entren en juego, y la diá-
tesis hemorrágica. En la diátesis trombótica predomina la
actividad hemostática porque: a) hay incremento o faci- 1. Actividad plaquetaria y tapón hemostático
litación de los factores vasculares y sanguíneos que pro-
vocan la formación del trombo; b) hay deficiencia de los Las plaquetas cumplen diversas funciones biológicas,
factores que contrarrestan la acción trombógena, o c) hay entre las que destaca su capacidad para iniciar la repara-
deficiencia de la actividad trombolítica. En la diátesis he- ción de las lesiones vasculares internas y para iniciar y
morrágica se encuentra deprimida la actividad coagu- participar en el proceso de la coagulación. Para ello, las
lante porque: a) existe un déficit de los factores vasculo- plaquetas desarrollan, en mayor o menor grado, según los
sanguíneos que promueven la coagulación; b) están casos, los siguientes procesos: a) adhesión a una superfi-
aumentados los factores que contrarrestan la acción cie; b) agregación entre sí; c) liberación de productos en-
trombógena, o c) se encuentra estimulada la actividad fi- dógenos, y d) iniciación y participación en la activación
brinolítica. La moderna patología molecular de la he- de la trombina.
mostasia y la coagulación van identificando las alteracio- La lesión de un vaso o de su superficie endotelial pro-
nes por exceso o por defecto que ocurren en los diversos voca el reclutamiento de plaquetas en la sangre circulante
787

2. 788 Farmacología humana
que forman el tapón hemostático. Esto se debe a una se- Tabla 46-1. Receptores y ligandos situados en la plaqueta
rie de interacciones entre las plaquetas y la matriz sub- Receptor Ligando al que se asocia
endotelial (adhesión plaquetaria) y de las plaquetas en-
tre sí (agregación plaquetaria). El proceso inicial, la ad- Integrinas
hesión, y en contraste con la agregación, no requiere GP Ia/IIa (a2b1) Colágeno
actividad metabólica por parte de la plaqueta, pero es el GP Ic (a6b1) Laminina
paso inicial para desencadenar la activación de las pla- GP IcIIa (a5b1) Fibronectina
quetas, las cuales sintetizarán tromboxano A2 (TXA2) y AV/IIIa (aVB3) Vitronectina, fibrinógeno, factor de
von Willebrand y trombospondina
segregarán el contenido de sus gránulos. Ambos fenó-
GP IIb/IIIa (aIIbb3) Fibrinógeno, fibronectina, factor de
menos amplificarán la activación de la plaqueta y reclu- von Willebrand y vitronectina
tarán más plaquetas, provocando de este modo el creci-
miento del tapón. Otros
GP Ib-IX Factor de von Willebrand
La adhesión ocurre sobre la superficie vascular lesionada o sobre la GP IV Trombospondina y colágeno
superficie de un cuerpo extraño (p. ej., prótesis). Cuando la superficie
vascular está lesionada, las plaquetas entran en contacto con elemen-
tos de la pared, fundamentalmente glucoproteínas que se encuentran
en el subendotelio y en lesiones patológicas. Merced a la presencia de cadas de reacciones en las que participan procesos asociados a proteí-
receptores de la superficie plaquetaria, se establecen puentes de fija- nas G (v. cap. 3), de fosfoinosítidos y de las fosfolipasas A2 y C (v. más
ción que constituyen el fenómeno de la adhesión (fig. 46-1). Varios de adelante). Entre las consecuencias originadas destacan la fosforilación
estos receptores pertenecen a la superfamilia integrina de receptores de de ciertas proteínas, la movilización del Ca2+ endógeno y la liberación
adhesión que se encuentran en células muy diferentes. En la tabla 46-1 de ácido araquidónico que termina convirtiéndose en TXA2 (fig. 46-2).
se indican los principales receptores plaquetarios responsables de la ad- Todo ello provoca la reorganización de proteínas citosqueléticas, cam-
hesión y la agregación, y las moléculas glucoproteicas que actúan como bios morfológicos y formación de seudópodos. Estos procesos meta-
ligandos y ejecutan la adhesión. En circunstancias normales, el endo- bólicos provocados por la activación actúan de forma concertada para
telio intacto oculta sus ligandos (p. ej., el factor von Willebrand, la fi- estimular la agregación de la plaqueta y la secreción de sus gránulos.
bronectina o el colágeno) en el subendotelio, impidiéndoles entrar en La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo re-
contacto con la plaqueta; lo harán cuando exista una lesión del endo- ceptor glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), una integrina formada por
telio vascular. las subunidades proteicas aIIbb3. Este receptor presenta varias e im-
La adhesión plaquetaria provoca la activación de la plaqueta, si bien portantes características: a) es específico de plaquetas y megacarioci-
la activación también puede ser generada por diversos compuestos: tos, donde se encuentra en grandes concentraciones (unas 50.000 mo-
adrenalina, 5-HT, vasopresina, angiotensina, ADP, trombina. El pro- léculas por plaqueta); b) se mantiene oculto en la plaqueta inactivada;
ceso de activación es muy complejo y en él intervienen numerosas cas- c) sale al exterior y se expone a la superficie en respuesta a la acción de
varios agonistas fisiológicos, entre los que destacan el ADP, la adrena-
lina, la trombina, el colágeno y el TXA2, y d) tiene capacidad para fijar
diferentes glucoproteínas (p. ej., fibrinógeno, factor de von Willebrand,
fibronectina, vitronectina y trombospondina), pero en condiciones fi-
siológicas es el fibrinógeno la principal proteína que se une bivalente-
mente a los receptores y establece los puentes de agregación entre pla-
quetas (fig. 46-1). La capacidad del receptor plaquetario para unirse a
Plaqueta proteínas tan diferentes se basa en que todas ellas poseen la secuencia
Sangre de aminoácidos 95-97 (Arg-Glu-Asp o RGD) y la 572-575 (Arg-Gly-
Ca2+ Asp-Ser o RGDS), que actúan como elementos específicos de fijación
llb llla Ca2+ al receptor.
llb llla De esta manera, la exposición del receptor GP IIb/IIIa se convierte
Fibrinógeno
Cadena Factor VW en la vía final común que termina en la agregación plaquetaria. Todos
gŸ los agonistas proagregantes son capaces de liberar ácido araquidónico
Ÿ merced a la activación de las correspondientes fosfolipasas y generar
Fibronectina
llb llla
TXA2; éste posee una gran capacidad para desenmascarar el citado
llb llla receptor, bien por liberación de los contenidos de los gránulos de al-
Ca2+ Cadena a
Ca2+ macenamiento, bien por activación directa de sus receptores. Pero,
además, todos los agonistas proagregantes, y muy especialmente el
ADP, pueden ocasionar la exposición del GP IIb/IIIa de manera di-
Plaqueta
recta, aun cuando esté bloqueada la vía del ácido araquidónico.
En el proceso de liberación, la plaqueta expulsa productos conteni-
Trombina
dos en sus lisosomas, gránulos densos y gránulos a; algunos de estos
la productos tienen intensa actividad estimuladora de la agregación o fa-
lb llb llla
vorecen el proceso de yuxtaposición y acumulación de plaquetas (ta-
bla 46-2). En los lisosomas se encuentran diversas hidrolasas. En los
Colágeno
gránulos densos hay ATP, ADP, Ca2+, Mg2+ y 5-hidroxitriptamina. Los
Factor VW
gránulos a contienen dos tipos de proteínas: a) homólogas a las del
plasma: fibrinógeno, fibronectina, albúmina, factor V, plasminógeno,
Pared arterial factor de von Willebrand; algunas de estas proteínas intervienen en el
proceso de agregación y en el de coagulación, por lo que su liberación
Fig. 46-1. Factores que intervienen en la adhesión y la agre- de las plaquetas contribuye a reforzar o iniciar dichos procesos en el
gación de plaquetas. ambiente periplaquetario y b) específicas de las plaquetas: el factor pla-

3. 46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 789
5-HT Receptor del
PGI2 Trombina Trombina fibrinógeno TXA2
llb
ADP
Trombina llla
Colágeno s
s
Gs Gi Gp Gq
PKC
DG activa DG
Adenililciclasa
PIP2 PLC PKC PLC PIP2
inactiva
– Tirosina-
cinasas
ATP
AA
AMPc PKA IP3
IP3
Ca2+
2+ ADP +
Fosfodiesterasa Ca TXA2
+
+ ATP
AA
PLA2
2+
Ca
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Sistema
tubular
Ca2+ denso
Fig. 46-2. Mecanismos que intervienen en los procesos de activación y agregación plaquetaria. AA: ácido araquidónico; DG: dia-
cilglicerol; IP3: inositoltrifosfato; PIP2: fosfotidilinositol-4,5-bifosfato; PKC: proteín-cinasa; PLA2 y PLC: fosfolipasa A2 y fosfoli-
pasa C; TXA2: tromboxano A2.
quetario 4 (PF4), que neutraliza la acción de la heparina, es quimio- broblastos; la trombospondina, proteína fijadora de calcio que facilita
táctico de neutrófilos, monocitos y fibroblastos, estimula la liberación los fenómenos de adhesión y agregación plaquetarias y es capaz de
de histamina y activa las plaquetas facilitando su agregación; la b-trom- unirse a la heparina.
boglobulina y proteínas afines, que también tienen actividad quimio-
táctica, entre otras; el factor de crecimiento (PDGF) que ejerce un po-
deroso efecto mitógeno sobre células musculares del endotelio vascular,
En resumen, las plaquetas contienen elementos que,
y tiene también actividad quimiotáctica de células inflamatorias y de fi- al ser liberados, influyen decisivamente en el proceso de
la hemostasia normal, y quizás en la anormal, así como
en los procesos de inflamación y reparación de los teji-
Tabla 46-2. Actividades biológicas de proteínas contenidas en dos. A ellos se deben sumar los fosfolípidos de la mem-
los gránulos a de las plaquetas brana plaquetaria, agrupados en lo que se denomina fac-
tor plaquetario 3 (PF3), que tienen una participación
1. Adhesión y agregación plaquetarias crítica en varias reacciones del proceso de la coagulación
Fibrinógeno, fibronectina, factor VW, trombospondina y (v. más adelante).
PF4
2. Actividad procoagulante 2. Regulación de la actividad plaquetaria
Fibrinógeno, factor VW y PF4
Los iones Ca2+ desempeñan un papel primordial en la
3. Interacción con glucosaminoglucanos facilitación de los procesos de activación, agregación y se-
PF4, proteínas b-TG, trombospondina y fibronectina creción plaquetarias (fig. 46-2). Los estímulos plaqueta-
rios facilitan la penetración de Ca2+ desde el exterior y ac-
4. Quimiotaxis tivan procesos como las fosfolipasas C y A2 que, a su vez
PF4, proteínas b-TG, PDGF y fibronectina y a través de los correspondientes productos interme-
diarios, facilitan más todavía la movilización de Ca2+ (v.
5. Adhesión de fibroblastos cap. 38). Tanto el sistema Ca2+-calmodulina como la
Fibronectina, PF4 y fibrinógeno proteíncinasa C activada por el diacilglicerol provocan
fosforilaciones de proteínas contráctiles responsables de
6. Crecimiento de fibroblastos (actividad mitógena)
PDGF y EGF los cambios de forma y de la movilización de los gránulos
plaquetarios. El TXA2 intraplaquetario posee una gran

4. 790 Farmacología humana
capacidad de amplificar la movilización intracelular es relativamente lento, los trombos se parecen más a
de Ca2+ y, una vez liberado, activar plaquetas adyacen- coágulos, en los que los elementos celulares se encuen-
tes, pero debe insistirse en que hay otras vías indepen- tran distribuidos de manera uniforme por la malla de fi-
dientes de la síntesis de prostaglandinas que también lo brina. En la arteria, donde el flujo es más rápido, la ini-
consiguen. ciación del trombo no se debe primariamente a un
Los mecanismos proagregantes Ca2+-dependientes se mecanismo de estasis sanguínea sino a la interacción en-
encuentran regulados a distintos niveles, como ocurre en tre la superficie vascular, que se ha hecho anormal, y los
otras células, por mecanismos dependientes del AMPc y elementos formes de la sangre, muy particularmente las
GMPc intracelulares, que se encuentran asociados a la plaquetas. La anormalidad de la superficie vascular se
membrana plaquetaria y a las del sistema tubular denso, debe a erosiones de las capas endoteliales o subendo-
donde requiere Mg2+ para su activación. El AMPc es ca- teliales, incluso de capas más profundas; pueden ser pro-
paz de regular tanto la concentración del Ca2+ libre en las ducidas en regiones con estrechamiento arterial o con
plaquetas como su acción activadora sobre diversas pro- régimen de turbulencia sanguínea. Las plaquetas se ad-
teínas (fig. 46-2). En efecto, a través de la proteíncinasa hieren en estas zonas, ocupan la interfase, desencade-
AMPc-dependiente (PKA) es capaz de: a) facilitar la sa- nan los procesos de agregación y liberación y se favo-
lida de Ca2+ fuera de la plaqueta mediante activación de rece la coagulación periplaquetaria con activación de
fosfatasas Ca2+-dependientes; b) fosforilar proteínas si- trombina (que, a su vez, es proagregante) y la forma-
tuadas en membranas intraplaquetarias y aumentar así su ción de depósitos de fibrina, constituyéndose el trom-
afinidad por el Ca2+, desplazándolo del citoplasma; c) in- bo. En otras ocasiones, los elementos protésicos favo-
hibir o controlar la actividad de la fosfolipasa C y del ci- recen la adhesividad de las plaquetas y la formación de
clo de fosfoinosítidos, y d) inhibir la liberación de ácido trombos.
araquidónico a partir de los fosfolípidos, reduciendo así Se comprende que se intenten resolver situaciones
la producción de TXA2. marcadas por el protagonismo de las plaquetas mediante
La actividad del AMPc intraplaquetario puede au- fármacos que debiliten o inhiban la actividad de las pla-
mentarse por diversos mecanismos. Destaca la acción es- quetas, pero la terapéutica antiagregante no es nada
timuladora de las PGE1 y PGD2 y, sobre todo, de la pros- espectacular y exige valorar su eficacia mediante gigan-
taciclina PGI2, que es sintetizada en la pared vascular y tescos estudios epidemiológicos. A pesar de estas limita-
actúa directamente sobre la plaqueta, inhibiendo su agre- ciones, ciertos resultados bien comprobados y confirma-
gación. Para ello activa receptores específicos de mem- dos han reafirmado la utilidad de estos fármacos, cuando
brana asociados al sistema de la adenililciclasa mediante se los utiliza en las indicaciones lógicas.
una proteína Gs, elevando así la concentración intrapla- Vistos los complejos mecanismos que intervienen en
quetaria de AMPc. Este aumento inhibe la agregación la agregación plaquetaria y en la formación inicial de fi-
por varios mecanismos: a) inhibición de la fosfolipasa C; brina, parece posible interferir en ellos en varios sitios,
b) inhibición de la fijación de trombina a su receptor; c) tal y como se indica en la siguiente clasificación:
estimulación del secuestro de Ca2+ en membranas del sis-
tema tubular. Además de este efecto, la PGI2 parece que a) Interferencia en la vía del ácido araquidónico:
ejerce otros que implican un aumento de la estabilidad
de la plaqueta y una limitación de su adhesividad a di- a) Por inhibición de la ciclooxigenasa (COX-1):
versas superficies; de ahí que la PGI2 endotelial posea una
ácido acetilsalicílico, sulfinpirazona, triflusal, flurbipro-
enorme capacidad antiagregante. feno e indobufeno.
El óxido nítrico que se produce en las células endote- b) Por inhibición de la tromboxano-sintasa.
liales, en las propias plaquetas, en los leucocitos, etcé- g) Por bloqueo de receptores PGH2/TXA2: vapi-
tera, a partir de la L-arginina (v. cap. 20), activa la gua-
prost e ifetrobán.
nililciclasa y produce GMPc. Su papel es parecido al del d) Por mecanismos duales: ridogrel y picotamida.
AMPc.
b) Interferencia con la función del complejo GP
IIb/IIIa:
B. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
a) Por inhibición de mecanismos ADP-dependien-
1. Eficacia general y clasificación tes: ticlopidina y clopidogrel.
de los antiplaquetarios b) Antagonistas del complejo:
Cuando la hemostasia se desarrolla en un vaso de ma- — Anticuerpos monoclonales de naturaleza quimé-
nera inapropiada e incontrolada, surge el trombo, cuya rica: abciximab.
composición y características varían según la naturaleza — Péptidos naturales que impiden la fijación de pro-
del vaso y el flujo de sangre. En la vena, donde el flujo teína: desintegrinas.

5. 46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 791
— Péptidos sintéticos que contienen la secuencia vascular, de ahí que, al ser inhibida irreversiblemente
GRD e inhibidores no peptídicos. la enzima, la plaqueta no tenga capacidad de restaurarla
y sí, en cambio, la célula endotelial. La inhibición de
c) Modulación de mecanismos relacionados con el TXA2 producida por una dosis llega a durar varios días.
AMPc y el GMPc: No es fácil, sin embargo, definir la dosis óptima que
suele fijarse de modo empírico; atendiendo a lo ex-
a) Por modulación de las ciclasas: prostaciclina puesto, parece preferible utilizar dosis pequeñas, entre
(PGI2) y derivados: iloprost. 50 y 300 mg/día, pero no hay que descartar la posibili-
b) Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol. dad de que su efecto antitrombótico se deba a otras ac-
ciones farmacológicas que exijan otras dosis; así pues,
La eficacia real y la experiencia clínica difieren mucho es un tema no cerrado.
de unos productos a otros. Algunos de ellos no han re- Es importante destacar que la inhibición de la sín-
sultado ser útiles en la práctica y otros se encuentran to- tesis del TXA2 sólo suprime uno de los mecanismos
davía en fase de estudio. de la agregación, pero respeta otras vías que pueden
mantener su actividad plena. El ácido acetilsalicílico
2. Ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de hemorragia, pero no alarga el
tiempo de supervivencia de plaquetas previamente
El ácido acetilsalicílico (AAS) es un analgésico y an- acortado.
tiinflamatorio no esteroideo cuyas propiedades se es- A pesar de que la semivida del AAS es corta y su ni-
tudian en el capítulo 22. Inhibe la agregación provocada vel en plasma dura muy poco, su capacidad inhibidora de
por ADP y colágeno. Produce una inhibición irreversi- la COX-1 es grande y prolongada, por lo que basta ad-
ble de las ciclooxigenasas (COX), por acetilación de ministrar una sola dosis al día. En cuanto al método de
ambas isoformas, por lo cual la acción es específica del administración y aplicaciones terapéuticas, véase el apar-
AAS y no del salicilato ni de otros AINE. Lógicamente, tado IV.
la inhibición debería representar un descenso en la sín-
tesis tanto de TXA2 plaquetario como de PGI2 del en-
dotelio vascular, contrarrestándose un efecto con el 3. Ticlopidina
otro. Pero en la práctica, dosis pequeñas de AAS al pa-
recer inhiben en mayor grado el TXA2 que la PGI2. La ticlopidina es un derivado tienopiridínico (fig. 46-3)
Además, las plaquetas no tienen capacidad de sinteti- que probablemente actúa como profármaco, y posee una
zar las COX, a diferencia de las células del endotelio actividad antiagregante de amplio espectro.
COOH
N
CH2 CH2OH OCOCH3
N N
N CI S
HOCH2 CH2 CH2 CH2OH
N N
N N CH2 CF3
HOCH2 CH2 N
Ticlopidina Triflusal
Dipiridamol CH2 NH2 –CH2 –CH2 –CH2 –CH2 –COOH
Ácido e –aminocaproico
O
II O O
CH3
H
CH R
II COOH
II OH NH2CH2
O CH2COCH3
H
Menadiona (vitamina K3) Warfarina: R = H Ácido tranexámico
Acenocumarol: R = –NO2
Fig. 46-3. Estructura química de antiagregantes, anticoagulantes orales y antifibrinolíticos.

6. 792 Farmacología humana
3.1. Propiedades farmacológicas tema, o trastornos hemorrágicos (epistaxis, equimosis y
y mecanismo de acción menorragia).
Las reacciones más graves son hematológicas; puede
Es prácticamente inactiva in vitro, mientras que su ac- producir neutropenia (riesgo del 2,4 %), especialmente
tividad antiplaquetaria es fácilmente demostrable ex vivo, en las primeras 12 semanas de tratamiento, pero la neu-
de ahí que sea considerada un profármaco del que en el tropenia grave (< 450 neutrófilos/mm3) aparece en el
hígado se origina un metabolito de corta duración, pero 0,8 %; es rara la trombocitopenia y aún más la pancito-
muy activo. penia. La depresión de precursores mieloides es reversi-
Antagoniza de forma poderosa, selectiva y no compe- ble al suspender el producto. En algún caso se ha descrito
titiva, la agregación plaquetaria provocada por ADP; de la aparición de ictericia colestática.
hecho, todas las acciones que directa o indirectamente uti- En asociación con AAS o con anticoagulantes au-
licen el ADP para provocar la agregación de las plaque- menta el riesgo de hemorragia. Eleva la semivida de la
tas serán inhibidas por la ticlopidina. Esta acción es con- teofilina. No afecta la eficacia de b-bloqueantes, diuréti-
centración-dependiente y aumenta conforme el tiempo de cos o antagonistas del calcio.
acción se prolonga. De alguna manera interfiere en el pro-
ceso por el que la activación de receptores ADP activan
los sitios de fijación para el fibrinógeno, impidiendo así 3.4. Aplicaciones terapéuticas
la fijación del fibrinógeno al complejo GP IIb/IIIa y a la Se administra a la dosis de 250 mg, dos veces al día
membrana plaquetaria. Suprime también la acción inhi- (v. IV).
bidora del ADP sobre la actividad antiagregante del
AMPc, por lo que, en definitiva, incrementa los efectos de
los mecanismos que utilizan aumento del AMPc (por 3.5. Nuevos derivados
ejemplo, la PGI2). No afecta, en cambio, la adhesión pla- El clopidogrel es otro derivado tienopiridínico, unas
queta-colágeno ni los procesos de coagulación o fibrinó- 40 veces más activo que la ticlopidina para inhibir la agre-
lisis. gación plaquetaria causada por ADP con modelos ani-
La acción antiagregante máxima se aprecia a los 3- males y unas 6 veces más en plaquetas humanas.
5 días de administración oral y el máximo efecto sobre el No afecta las células precursoras pluripotentes de la mé-
tiempo de hemorragia se alcanza a los 5-6 días. Suspen- dula ósea del ratón, por lo que es posible que tenga me-
dida la administración, el efecto antiplaquetario perdura nos efectos tóxicos a nivel sanguíneo. Su eficacia es com-
3-4 días. parable a la de la ticlopidina, a la dosis de 75 mg por día;
está siendo analizada en varios ensayos clínicos de fase III.
3.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe bien por vía oral (> 80 %) y la biodisponi- 4. Otros fármacos antiplaquetarios
bilidad mejora al ingerirla junto con alimentos. Sufre
abundante metabolismo presistémico, por N-desalquila-
4.1. Dipiridamol
ción, oxidación y apertura del anillo tiofénico. Los meta- El dipiridamol es un compuesto piridopirimidínico
bolitos identificados son inactivos, por lo que se piensa que, por su actividad vasodilatadora, inicialmente se uti-
que el metabolito responsable de la actividad farmacoló- lizó como antianginoso; carece, sin embargo, de eficacia
gica debe ser muy inestable. Sólo el 1 % se elimina por la antianginosa (fig. 46-3).
orina en la forma original. Se une a las proteínas en el Tiene un efecto inhibidor moderado sobre la agrega-
95 % y la semivida de eliminación terminal es de 30- ción plaquetaria provocada por ADP y reduce la fase de
50 horas. liberación. Se considera que este efecto es consecuencia
La concentración plasmática aumenta en el anciano y de la acción inhibidora que el fármaco ejerce sobre la fos-
en pacientes con insuficiencia hepática, pero ello no pa- fodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc in-
rece que afecte la actividad farmacológica. No atraviesa traplaquetario, cuyo papel en el control de la agregación
la barrera hematoencefálica, pero posiblemente pase a la se describe en I, A, 2. Es capaz, además, de potenciar la
leche. acción de la PGI2, quizá porque facilite su liberación en
el endotelio vascular. En conjunto, su efecto es muy mo-
3.3. Reacciones adversas e interacciones desto aunque puede potenciar la acción antiagregante de
otros productos; de ahí que su utilización clínica haya dis-
Las más frecuentes (hasta el 38 %) son de localización minuido considerablemente. No modifica el tiempo de
gastrointestinal: náuseas, anorexia, dolor abdominal, dia- hemorragia y prolonga el tiempo de supervivencia de la
rrea; con frecuencia ceden aun manteniendo la adminis- plaqueta cuando está previamente acortado.
tración o, si ésta se interrumpe, es posible que no apa- Se absorbe bien por vía oral, pero se elimina con rapi-
rezcan al volver a administrar el fármaco. Puede provocar dez, por lo que es necesario administrarlo 3-4 veces al día.
reacciones dérmicas en forma de urticaria, prurito o eri- Las reacciones adversas que puede producir son cefaleas,

7. 46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 793
enrojecimiento de la cara por vasodilatación, diarrea y 4.5. Antagonistas del complejo GP IIb/IIIa
palpitaciones. La dosis, cuando se administra solo, es de
Dada la importancia del complejo GP IIb/IIIa en la agregación pla-
100-200 mg, 3-4 veces al día. En asociación con AAS, la quetaria, su bloqueo directo constituye una buena estrategia de acción
dosis se reduce a 25-75 mg, 3-4 veces al día. Puede aso- antiagregante.
ciarse también a fármacos anticoagulantes en el trata- El abciximab es una molécula híbrida producida por recombinación
miento preventivo de trombosis. genética, en la que hay regiones variables correspondientes a la molé-
cula original del anticuerpo monoclonal murino del GP IIb/IIIa, junto
con una región constante derivada de la inmunoglobulina humana IgG.
4.2. Sulfinpirazona y triflusal Posee una semivida de varios días.
Ha sido ensayado con éxito por vía parenteral en situaciones de má-
La sulfinpirazona es un fármaco de la familia de las pirazolidin- ximo riesgo: pacientes con angina inestable resistente a terapéutica con
dionas (v. cap. 22) que carece de acción antiinflamatoria, pero posee vasodilatadores, heparina y AAS, con alto riesgo de oclusión corona-
efectos uricosúricos y antiagregantes. Inhibe la agregación provocada ria. Aumenta la frecuencia de episodios hemorrágicos y la necesidad de
por colágeno, pero no la provocada por ADP o trombina. Se acepta transfusiones.
que su acción fundamental es también la de inhibir la COX, pero de Las desintegrinas son polipéptidos naturales obtenidos de venenos
manera competitiva y reversible; la acción es moderada y de esca- de serpientes, ricos en cisteína (cristina, bitistasina, aplagina, equista-
sa eficacia práctica. Como fármaco uricosúrico se explica en el capí- tina, trigamina y babourina), que bloquean el receptor GP IIb/IIIa. Su
tulo 56. potencia es escasa y su semivida es demasiado corta para tener valor te-
El triflusal es un derivado del AAS (fig. 46-3) que posee menor ac- rapéutico práctico.
tividad antiinflamatoria y analgésica. Como él, tiene actividad antiagre- Péptidos sintéticos que contienen la región RGD o con secuencia
gante; inhibe la COX plaquetaria, pero no parece que afecte la prosta- análoga para fijarse y antagonizar al GP IIb/IIIa. Al poder unirse a otras
glandín-sintetasa de la pared vascular. Tiene cierta capacidad para integrinas, tienen una especificidad limitada. Los compuestos más po-
inhibir la fosfodiesterasa plaquetaria, lo que también contribuiría a su tentes, a las dosis necesarias para inhibir la formación del trombo pro-
acción antiagregante. Se absorbe bien por vía oral y se metaboliza en longan también marcadamente el tiempo de hemorragia, produciendo
el ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico, que también es antiagre- hemorragia.
gante y cuya semivida es de unas 40 horas. La dosis diaria es de 300- Inhibidores no peptídicos: tienen la ventaja de ser activos por vía
600 mg/día. Apenas modifica el tiempo de sangría. Puede producir mo- oral y de tener una semivida más corta que el abciximab. Se están en-
lestias gástricas. sayando varios en la clínica. El SC5468A es el profármaco de un aná-
logo sintético de la secuencia tetrapeptídica RGDF, denominado
SC54701A, un potente inhibidor de GP IIb/IIIa que muestra gran es-
4.3. Análogos de prostaciclina pecificidad por este complejo frente a otras integrinas. El 50 % del pro-
La poderosa actividad antiagregante de la PGI2 o epoprostenol (v. fármaco se absorbe por vía gastrointestinal y la mitad se convierte en
cap. 20) está comprometida por su acción vasodilatadora y su escasa metabolito activo. La dosis oral de 2,5 mg/kg produce inhibición com-
duración de acción. Ésta impide su utilización al máximo de sus posi- pleta de la agregación durante 8 horas. Por vía IV la t1/2 de eliminación
bilidades, por lo que la aplicabilidad práctica como antiagregante es es de 6,5 horas en perros. La inhibición plaquetaria es dosis-dependiente
escasa. y se puede alcanzar el 80 % de inhibición de agregación provocada por
El iloprost es un derivado que actúa de manera similar a la PGI2 (v. colágeno con un aumento del tiempo de hemorragia de sólo 2,5 veces.
cap. 41). In vitro bloquea a concentraciones nanomolares la agregación Otros productos en estudio son el tirofibán (MK383) y el fradafibrán
y liberación plaquetarias generadas por diversos agentes. Aunque la re- (BIBU104XX) que es profármaco del BIBU52ZW.
lación de su potencia antiagregante frente a la vasodilatadora es del or-
den 2-7 a 1, en la clínica humana reduce la resistencia vascular perifé-
rica y aumenta el flujo renal. 5. Aplicaciones terapéuticas
Otros análogos estables de la prostaciclina son el ciprosteno y el ta-
prosteno (IV) y el cicaprost y beraprost (orales). Así pues, es preciso afirmar que los antiagregantes no
ofrecen respuestas contundentes a los problemas, pero
4.4. Mecanismos relacionados con el TXA2 poseen un valor profiláctico cada vez mejor definido en
determinadas situaciones patológicas. Un antiagregante
Teóricamente, la inhibición específica de la TXA2-sintetasa debe
no es necesariamente un antitrombótico, pero la inhibi-
disminuir la síntesis del proagregante TXA2 y reorientar la cascada de
reacciones hacia la síntesis de la antiagregante prostaciclina, pero al ción del fenómeno de agregación plaquetaria iniciado o
mismo tiempo provoca acumulación de endoperóxidos cíclicos (PGH2) estimulado por la trombina u otros agonistas plaqueta-
(v. cap. 20) que activan los mismos receptores del TXA2, por lo que se rios puede atenuar la cascada de reacciones que termi-
anula su posible actividad antiagregante. Por ello es más lógico diseñar nan por producir el fenómeno trombótico. Por esta ra-
antagonistas de receptores TXA2.
Algunos de los antagonistas sintetizados producen un bloqueo no
zón se estudia la utilidad de los nuevos productos que
competitivo del receptor en las plaquetas humanas, con una velocidad antagonizan directamente el GP IIb-IIIa (p. ej., el abci-
de disociación lenta que impide que los agonistas endógenos puedan ximab) como valor adicional en el tratamiento de una
invertir la reacción. De ese modo aumentan su potencia y la duración trombosis recién establecida. Su ventaja sobre el AAS
de su acción antagonista, generando una prolongación del tiempo de
reside en que éste actúa sólo mediante la inhibición de
hemorragia.
El daltrobán tiene una duración de acción corta, mientras que el va- ciclooxigenasas; pero la trombina es uno de los factores
priprost y el ifetrobán son más potentes y con una acción más prolon- más importantes en el desencadenamiento de la agre-
gada. Su eficacia clínica todavía está por comprobar. gación, ya que activa y facilita la expresión del complejo
El ridogrel es un potente inhibidor de la TXA2-sintetasa y un débil GP IIb/IIIa por una vía distinta, la de la fosfolipasa
antagonista de receptores TXA2. Reduce la formación de trombosis ex-
perimental, pero se desconoce su valor clínico. La picotamida posee
(v. fig. 46-2). Por lo tanto, la neutralización directa de
también ambas acciones y quizás otras que también contribuyan a in- GP IIb/IIIa ejercerá una protección de más amplio es-
hibir la agregación plaquetaria. pectro.

8. 794 Farmacología humana
Precalicreína factor XI (v. cap. 21); el resultado final de este proceso inicial ligado al
Cininógeno contacto con una superficie es la formación del factor XI activado, que
contacto ya está directamente implicado con el proceso de la coagulación en su
vía intrínseca o propiamente vascular. Pero, además, la coagulación
Calicreína puede tener un inicio extravascular mediante la activación de factores
tisulares que, con el concurso de algunos factores de contacto, termi-
nan por activar el factor VII; es la vía extrínseca.
Cininógeno
contacto En la vía intrínseca, el factor XIa inicia un segundo grupo de reac-
ciones de activación que terminan por activar la trombina. Es preciso
XII XIIa Factores destacar algunos hechos:
tisulares
Cininógeno a) La necesidad de la existencia de Ca2+ en varias reacciones.
contacto AT III b) La naturaleza de los mecanismos de activación X → Xa y II →
Xlla
→ IIa: en ellos son indispensables unos complejos lipoproteicos; la par-
XI XIa Xla te lipídica es aportada por los fosfolípidos plaquetarios (el llamado fac-
lXa
tor 3 plaquetario) y la parte proteica la constituyen el factor VIII en un
caso y el factor V en el otro, que actúan como cofactores proteicos. Los
IX IXa Vlla VII iones Ca2+ permiten el acoplamiento entre la enzima (factores IXa y
Xa) y la superficie fosfolipídica; finalmente, tanto el factor VIII como
Xa Xa TFPI el V requieren una ligera activación por parte de la trombina, la cual
Plaquetas FL FL tisular también facilita el desprendimiento de fosfolípidos por parte de las pla-
lla Ca2+ Ca2+ quetas.
VIII Vllla Proteína tisular c) Las proteínas II, IX y X son sintetizadas en el hígado por meca-
X Xa nismos cuyo paso final requiere el concurso de la vitamina K (v. C, 2).
Tis.
En la vía extrínseca, los procesos son similares. El factor VII es tam-
Plaquetas FL AT III bién vitamina K-dependiente y los fosfolípidos y proteínas concurren-
lla Ca 2+
tes son de origen tisular, no plaquetario.
V Va Xlll La acción de la trombina sobre las cadenas que constituyen la mo-
PROTROMBINA TROMBINA Ca2+
lécula de fibrinógeno es también compleja. El fibrinógeno consta de
Xllla
tres pares de cadenas (Aa, Bb y g). La trombina libera un fibrinopép-
tido pequeño de cada cadena A y B; el desequilibrio de cargas creado
Fibrina FIBRINA provoca una agregación de monómeros para formar polímeros en fase
FIBRINÓGENO soluble insoluble soluble o inestable. Es el factor XIII, una transaminasa, el que sustituye
los enlaces débiles por otros más fuertes de carácter peptídico, produ-
Fig. 46-4. Esquema de la coagulación sanguínea (las flechas ciéndose la fibrina estable o insoluble. El factor XIII, de origen pla-
con líneas discontinua indican inhibición). quetario y tisular, es activado al mismo tiempo que el fibrinógeno por
la propia trombina.
Las aplicaciones terapéuticas en las diversas condicio- Es bien patente el papel central que desempeña la trombina en la
nes trombóticas, tanto con fines profilácticos como cura- cascada de la coagulación; no sólo es ella la que genera la formación de
fibrina, sino que además retroalimenta positivamente su propia forma-
tivos, se analizan en la sección IV. ción mediante los factores V y VIII, y por agregación y liberación de
plaquetas. Gracias a este sistema de autocatálisis se consigue una he-
mostasia rápida y eficaz.
II. FARMACOLOGÍA
DE LA COAGULACIÓN 2. Control de la actividad de la trombina
Es igualmente importante que la actividad de la trombina perma-
nezca restringida al área en que resulta necesaria. Esto se consigue por
A. SISTEMA DE LA COAGULACIÓN varios mecanismos. El primero consiste en la existencia de inhibidores:
a) la antitrombina III se fija e inhibe a la trombina de forma lenta, pero
la inhibición es fuertemente acelerada cuando entra en contacto con un
1. Formación de trombina y fibrina glucosaminoglucano, el heparansulfato de la pared vascular, o con la
heparina (v. B) y b) otro cofactor de la heparina (HC-II) cuya activi-
La coagulación de la sangre es un proceso caracteri- dad antitrombina aumenta al entrar en contacto con otro glucosami-
zado por una cascada de reacciones proteolíticas que ter- noglucano de la pared vascular, el dermatansulfato, o la heparina. Mien-
minan por convertir el fibrinógeno, proteína soluble del tras el dermatansulfato acelera la inactivación de la trombina sola, el
plasma, en fibrina insoluble (fig. 46-4). Para ello es pre- heparansulfato acelera la inactivación de la trombina y de otros facto-
res (particularmente el Xa).
ciso que actúe la enzima crítica: la trombina (factor II). En segundo lugar, la trombina se fija a la trombomodulina presente
en la pared celular; el complejo formado activa la proteína C que, en
La iniciación del proceso exige un factor desencadenante, que puede combinación con la proteína S, forma un poderoso inactivador de los
ser variado. La rotura de la continuidad de la superfície endotelial es- factores VIIIa y Va; estas proteínas C y S son vitamina K-dependien-
timula, por una parte, la actividad plaquetaria descrita anteriormente tes (v. C, 2). En tercer lugar, existe un inhibidor de la vía extrínseca de
y las mismas plaquetas liberan factores de coagulación, que la inician la coagulación llamado inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI); se
en el ambiente periplaquetario. Por otra parte, el contacto del plasma fija al factor Xa con el que forma un complejo capaz de unirse al com-
con el colágeno de la pared vascular o con otra superficie no natural plejo factor VIIa/factor tisular, y así inactiva la vía extrínseca. Por úl-
provoca la activación de un conjunto de factores relacionados entre sí, timo, la prostaciclina de la pared vascular puede interferir en la forma-
como la calicreína, el factor XII o factor Hageman, el cininógeno y el ción de trombina al impedir la actividad de la función plaquetaria.

9. 46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 795
CH2OSO–
3 CO–
2 CH2OSO–
3
–
CH2OSO3
O O O O O
O O
—O O O O
OH NH OH OH OSO–
3 NH OH OSO–
3 OH NH
I I I
C SO– 3 SO– 3
H3C O
Fig. 46-5. Pentasacárido esencial en la acción anticoagulante de la heparina.
Si a pesar de todos estos mecanismos se forma fibrina, entra en juego los carbonos 3 y 6. Ello dota a la molécula de un carácter
el sistema fibrinolítico a partir de la activación del activador tisular del marcadamente ácido.
plasminógeno, situado en la pared vascular. Este sistema se estudia más
adelante (v. III, A). La heparina corriente o no fraccionada es una mezcla
de polímeros cuyos pesos moleculares oscilan entre 5 y
30 kD (media, 15 kD). Dependiendo de la fuente y del
B. HEPARINA método de extracción puede haber en un preparado de
heparina no fraccionada de 10 a 30 especies moleculares
distintas. La heparina natural se encuentra en las células
1. Características químicas, origen y síntesis cebadas y abunda en particular en el hígado, el pulmón y
La molécula de heparina pertenece a la familia de los el intestino. En la actualidad, la heparina comercial no
glucosaminoglucanos, es decir, las cadenas polisacáridas fraccionada se obtiene y purifica del intestino de cerdo y
de los proteoglucanos, los cuales conforman un conjunto de buey, presentando ambas similar actividad.
de voluminosas moléculas glucoproteicas ampliamente Mediante modernas técnicas de fraccionamiento de
representadas en el tejido conjuntivo. Los principales glu- heparina, purificación y síntesis, se consiguen prepa-
cosaminoglucanos son la heparina, el ácido hialurónico, rados mucho más homogéneos de polímeros de bajo
el condroitín-sulfato, el queratansulfato y el heparán-sul- peso molecular, entre 3 y 9 kD que se denominan he-
fato. Están formadas por unidades repetitivas de un di- parinas fraccionadas o de bajo peso molecular. Todas
sacárido que contiene un derivado de aminoazúcar ellas contienen la estructura básica para fijarse a la an-
(glucosamina o galactosamina), y al menos uno de los titrombina III sin necesidad de fijarse a la trombina (v.
azúcares tiene un grupo carboxilo o sulfato cargado ne- 2). Según la técnica de preparación varían sus pesos mo-
gativamente. leculares, sus actividades biológicas y sus propiedades
La secuencia básica de la heparina consiste en la al- cinéticas (tabla 46-3).
ternancia de un ácido urónico (el ácido b-D-glucurónico
Los polímeros de la heparina se forman a partir de la macrohepa-
o su epímero el ácido L-idurónico) y la a-D-glucosamina, rina, un proteoglucano cuya síntesis se inicia en los ribosomas a partir
unidos por enlace glucosídico 1 → 4 (fig. 46-5). Algunas de una cadena polipeptídica. Posteriormente se procesa en el aparato
unidades de glucosamina se encuentran N-acetiladas y las de Golgi mediante incorporación sucesiva de azúcares, de parejas de
restantes son sulfatadas. Además, existen abundantes ra- ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, epimerización del ácido glu-
curónico, sulfatación y despolimerización que provoca la rotura de los
dicales sulfato en parte de los ácidos idurónicos (C2) y polímeros en puntos distintos de las cadenas. Así es como se originan
en algunas glucosaminas (C6). Finalmente, algunas glu- los polímeros de tamaño y secuencia estructural distintos cuyas pro-
cosaminas N-sulfatadas presentan dos grupos sulfato en piedades biológicas pueden ser diferentes: unos afectan la coagulación
Tabla 46-3. Características y dosificación (sólo para trombosis venosas profundas) de las heparinas de bajo peso molecular
Biodisponibilidad (%) VD (l) t1/2 (h) CL (l/h) Dosis (sólo para trombosis venosas profundas)
Dalteparina 87 — 2,4-4 — 200 UI/kg/24 h sin sobrepasar 18.000
En alto riesgo de hemorragia: 100 UI/kg/12 h
Enoxaparina 91 5-9 3-6 0,8-1,9 1 mg/kg/12 h
Nadroparina > 98 3-6,7 2-3,5 1,17 < 50 kg: 10.000 U anti-Xa/12 h
50-59 kg: 12.500 U anti-Xa/12 h
60-69 kg: 15.000 U anti-Xa/12 h
70-79 kg: 17.500 U anti-Xa/12 h
> 80 kg: 20.000 U anti-Xa/12 h

10. 796 Farmacología humana
sanguínea y otros pueden hacerlo a otras funciones del organismo; in- el factor Xa. En cambio, para que la heparina inactive la
cluso, dentro del proceso de coagulación, los diversos polímeros alte-
trombina es preciso que la heparina se asocie no sólo a
ran factores distintos con diferente actividad.
la AT III sino también a la propia trombina, formándose
un complejo ternario (fig. 46-6). Para que se pueda for-
2. Mecanismo de la acción anticoagulante mar este complejo, las cadenas de heparina han de tener
una longitud al menos de 18 unidades de sacárido (in-
La acción fundamental de la heparina como anticoa- cluyendo lógicamente el pentasacárido esencial para su
gulante consiste en unirse a la antitrombina III (AT III) unión a la AT III). La mayoría de las moléculas de he-
y provocar en ella un cambio conformacional, merced al parina estándar tienen esta longitud, mientras que muy
cual acelera unas 1.000 veces la velocidad con que la AT pocas de las de bajo peso molecular la tienen. En conse-
III inactiva varias enzimas de la coagulación: principal- cuencia, la heparina estándar presenta una actividad in-
mente, la trombina y los factores Xa y IXa, y en menor hibitoria equivalente frente a la trombina y el factor Xa,
grado los factores XIa, XIIa y la calicreína. La actividad mientras que las heparinas de bajo peso molecular inac-
anticoagulante de ambos tipos de heparina, la fraccionada tivan el factor Xa en mucho mayor grado que el IIa. Éste
y la no fraccionada, reside en una particular secuencia pen- es el motivo de que la estándar prolongue el tiempo de
tasacárida (fig. 46-5) que se encuentra irregularmente dis- tromboplastina parcial activada (TTPA), no así las de
tribuida a lo largo de las cadenas de heparina. bajo peso molecular. Sin embargo, la variedad de tamaño
La AT III es una glucoproteína plasmática que se en- y de estructura de las heparinas de bajo peso molecular
cuentra a la concentración de 150-300 mg/ml. Inactiva va- hace que difieran notablemente sus respectivas activi-
rias serín-proteasas mediante la formación de complejos dades anti-Xa y antitrombina, así como la relación entre
en los que el sitio reactivo de la AT III (la arginina) ac- la actividad anti-Xa y antitrombina que cada una de ellas
túa sobre el sitio activo de la proteasa (la serina); esta posee.
reacción es estoiquiométrica 1:1, irreversible y muy lenta Además de fijarse a la AT III y a la trombina, la he-
en condiciones espontáneas. La heparina, al unirse a un parina estándar ejerce otras acciones que coadyuvan a
residuo e-aminolisil de la AT III, tiene la virtud de ace- su actividad antitrombótica y anticoagulante: a) Faci-
lerar la reacción de inactivación, hasta hacerla casi ins- lita la acción del TFPI en la vía extrínseca; b) a con-
tantánea. centraciones altas facilita la acción de un segundo in-
La principal diferencia entre la heparina estándar y la hibidor de la trombina denominado cofactor II de la
de bajo peso molecular consiste en su comportamiento heparina, otra glucoproteína que también forma com-
frente al factor Xa y la trombina. Cualquier heparina que plejo covalente con la trombina con estoiquiome-
contenga la secuencia de pentasacárido inactiva el fac- tría 1:1, y c) la inhibición de la trombina, tan específica
tor Xa mediante simple asociación con la AT III, pro- de la heparina estándar, repercute secundariamente
vocando así la aceleración de la interacción entre ésta y en una menor activación de los factores V y VII (figu-
ra 46-4).
Se ha pretendido asociar la acción antitrombótica de las hepa-
rinas con la actividad anti-Xa y la anticoagulante con la anti-IIa,
por lo que las de bajo peso molecular tendrían menor actividad an-
AT III IIa ticoagulante y, por lo tanto, menor riesgo de provocar hemorra-
gias; esto no se ha confirmado. De hecho, no existe una relación
estricta entre la actividad antitrombótica in vivo de las hepari-
nas de bajo peso molecular y sus actividades anti-Xa y anti-IIa
.................. medidas in vitro. Por consiguiente, ni su potencia antitrombótica
HNF ni su potencial para provocar hemorragias pueden ser extrapola-
AT III Xa dos directamente en función de dichas actividades por miligramo de
peso.
A la actividad antitrombótica contribuyen probablemente las ac-
......... ciones sobre diversos componentes: la anti-Xa y anti-IIa ya analiza-
das, la modulación del sistema fibrinolítico con liberación del acti-
AT III Xa HBPM vador del plasminógeno en las células endoteliales, la interacción con
el endotelio de los vasos sanguíneos y una compleja interacción con
las plaquetas. La heparina se fija a las plaquetas tanto más cuanto
................ mayor sea su peso molecular. Las plaquetas inhiben el efecto anti-
coagulante por dos mecanismos: a) fijan el factor Xa y lo protegen de
HNF su inactivación por el complejo heparina-AT III y b) segregan el fac-
tor 4, una proteína plaquetaria que neutraliza la heparina. También
Fig. 46-6. Mecanismo de la acción de las heparinas no frac- en estos casos las heparinas de bajo peso molecular difieren de la he-
cionadas (HNF) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM). parina estándar, por cuanto se fijan menos a las plaquetas y son me-
Las HNF tienen actividad anti-IIa porque se asocian con la AT nos afectadas en su actividad por los mencionados mecanismos pla-
III y el factor IIa. Las de bajo peso molecular sólo se asocian a quetarios: continúan inactivando el factor Xa y son más resistentes
la AT III, por lo que su efecto inhibidor se limita al factor Xa. al factor 4.

11. 46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 797
También la existencia de fibrina puede modificar la actividad de las SC, la biodisponibilidad es del 22 al 40 %. Permanece
heparinas ya que posee gran afinidad por la trombina, protegiéndola distribuida en el espacio intravascular, pasando a los
así de su inactivación por el complejo heparina-AT III. Puesto que las
de bajo peso molecular tienen menor afinidad por la trombina, su acti- tejidos en proporción muy escasa. Dentro del espacio
vidad antitrombótica estará menos influenciada por la existencia de fi- intravascular, su volumen de distribución refleja con
brina. mayor precisión el volumen sanguíneo total que el plas-
mático, ya que se fija a diversas proteínas del plasma (al-
En resumen, las heparinas de bajo peso molecu- búmina, glucoproteína rica en histidina, factor 4 pla-
lar pueden aventajar a las estándar en algunos aspec- quetario, vitronectina, fibronectina y factor de von
tos: a) continúan inactivando el factor Xa aunque éste Willebrand) y especialmente a las células endoteliales,
permanezca unido a las plaquetas y resisten la inacti- donde es internada, despolimerizada y desulfatada. La
vación del factor 4 plaquetario liberado durante la co- fuerte afinidad de la heparina por estas células es di-
agulación y b) al parecer causan menos complica- rectamente proporcional a su tamaño y riqueza en ra-
ciones hemorrágicas, quizás a causa de una actividad dicales sulfato. Por esta razón, su biodisponibilidad es
menor sobre la función plaquetaria y la permeabilidad menor a bajas concentraciones y por ello hay una va-
vascular. Adicionalmente, como después se estudiará, riabilidad de respuesta anticoagulante cuando se admi-
sus propiedades farmacocinéticas añaden nuevas ven- nistra a dosis fijas.
tajas. El aclaramiento de la heparina, si se mide su con-
centración por métodos radiactivos o mediante el en-
sayo de anti-Xa, presenta una curva de eliminación con
3. Otros efectos farmacológicos una fase de distribución rápida seguida por una fase de
eliminación saturable de orden 0. Pero existen dos me-
En el endotelio de diversos capilares se encuentran canismos distintos de eliminación: a dosis bajas, el prin-
los heparán-sulfato, mucopolisacáridos más ricos en cipal es el saturable, con cinética de orden 0, en el que
ácido glucurónico y en radicales N-acetilo que la pro- intervienen los procesos de fijación e internación en-
pia heparina; contienen también la secuencia crítica po- doteliales, antes citados; a dosis altas, aparece un se-
lisacárida para unirse a la AT III y poseen actividad gundo componente no saturable, con cinética de orden
anticoagulante, aunque no se conoce todavía su parti- 1, en el que intervienen mecanismos de eliminación re-
cipación real como elementos antitrombóticos. Estos nal y, en menor grado, hepático. Por consiguiente, la re-
mismos heparán-sulfatos endoteliales retienen la en- lación dosis-efecto no es lineal ya que la actividad anti-
zima lipoproteinlipasa, encargada de hidrolizar los tri- coagulante aumenta en forma desproporcionada a
glicéridos presentes en los quilomicrones y otras lipo- medida que aumenta la dosis. La semivida es tanto
proteínas (v. cap. 55). La heparina, que tiene mayor dosis-dependiente como tiempo-dependiente, aumen-
afinidad que los heparanos por la lipoproteinlipasa, li- tando tanto si se aumenta la dosis como la duración
bera ésta de la malla endotelial en la que se encuentra; de la administración. Este aumento de la semivida
la enzima pasa a la circulación y actúa sobre los trigli- es debido al hecho de que, conforme aumenta la dosis
céridos liberando ácidos grasos y glicerol, que quedan de heparina, disminuye su aclaramiento. Los valores
a disposición del hígado y otros tejidos. La especifici- de semivida oscilan entre 30 min y 2 horas, según la vía
dad de la heparina para ejercer esta acción es, sin em- y dosis administrada.
bargo, escasa y puede ser imitada por otras moléculas Por lo tanto, alargar la semivida mediante un aumento
heparinoides. de dosis tiene el riesgo de producir fenómenos de grave
La heparina y otros heparinoides son también capaces hipocoagulabilidad; por ello se prefiere en estos casos la
de inhibir la proliferación que sufren las células muscu- perfusión IV constante con la que, en 1 o 2 horas, se con-
lares lisas de la íntima de las arterias en respuesta al fac- sigue un nivel estable. Para lograr una acción intensa e
tor plaquetario de crecimiento. Esta actividad inhibidora inmediata, esta infusión suele ir precedida de una dosis
no guarda relación con la actividad anticoagulante ya que, de choque (bolo) por vía IV.
de hecho, la poseen cadenas mucopolisacáridas de la he-
parina que carecen de actividad anticoagulante, pero
puede ser importante como mecanismo antiateroscleró-
4.2. Heparinas de bajo peso molecular
tico.
A diferencia de las no fraccionadas, poseen un alto ín-
4. Características farmacocinéticas dice de biodisponibilidad cuando se administran por vía
SC (tabla 46-3), alcanzando sus máximos niveles plasmá-
4.1. Heparina no fraccionada ticos entre 2 y 4 horas. Se fijan mucho menos a las pro-
teínas plasmáticas y al endotelio vascular y, en cambio,
No se absorbe por la mucosa gastrointestinal; las vías pasan a los tejidos a cuyas proteínas se fijan, aumentando
de elección son la subcutánea y la intravenosa. Por vía así su volumen de distribución. La cinética de eliminación

12. 798 Farmacología humana
no es saturable, dependiendo principalmente de la ex- ralmente aparece tras 5-15 días de tratamiento y que pre-
creción renal. Las semividas varían según el preparado senta un riesgo elevado de aparición de complicaciones
utilizado, pero en su conjunto son superiores a las de la trombóticas. La forma grave es poco frecuente, pero se
heparina estándar. recomienda la vigilancia del recuento de plaquetas cada
3-6 días.
La osteoporosis puede aparecer después de trata-
4.3. Situaciones especiales mientos prolongados (más de 3 meses) y a dosis elevadas.
Son poco frecuentes las lesiones dérmicas, urticariales,
papuloeritematosas y necrosis de la piel, así como las
Ninguna heparina atraviesa la barrera placenta-
reacciones de hipersensibilidad.
ria, por lo que cualquiera de ellas es el tratamiento de
elección durante el embarazo, especialmente en el pri-
mer y tercer trimestres. El factor que más modifi- 5.2. Heparinas de bajo peso molecular
ca la cinética de las heparinas es la insuficiencia renal, Las complicaciones hemorrágicas que presentan son
especialmente la de las heparinas de bajo peso mole- similares o menores que con la heparina no fraccionada,
cular; la semivida puede alcanzar un valor doble del pero tienen el inconveniente de que no se conoce con
basal. certeza la capacidad del sulfato de protamina para neu-
En caso de embolia pulmonar es preciso incrementar tralizar cada una de estas heparinas. Es menor la inci-
la dosis de heparina en mayor proporción que en el caso dencia de trombopenia reversible y mucho menor la de
de trombosis de venas profundas. la forma grave. También parece menos probable la apa-
rición de osteoporosis, aunque los estudios no son con-
5. Reacciones adversas cluyentes.
Las contraindicaciones de los anticoagulantes, en ge-
5.1. Heparina no fraccionada neral, figuran en la tabla 46-4.
La más frecuente e importante es la hemorragia. El
riesgo de que aparezca depende de varios factores: a) 6. Dosificación
dosis de heparina y respuesta anticoagulante del pa-
ciente: el riesgo es mucho mayor cuando se administra 6.1. Heparina no fraccionada
en grandes dosis terapéuticas que en pequeñas dosis
profilácticas; b) vía de administración; c) condición clí- Es el anticoagulante de elección, utilizada por vía IV,
nica del paciente (historia previa de úlceras o de he- cuando se necesita un efecto rápido. La sal sódica se uti-
morragia cerebral, etc.), y d) uso concomitante de liza especialmente en perfusión IV, y la cálcica en admi-
antiplaquetarios o fibrinolíticos. Numerosos estudios nistración SC.
sugieren que es más fácil que la hemorragia se produz- Para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica se
ca cuando los controles biológicos están prolongados utiliza la vía SC a dosis de 5.000 UI cada 8 o 12 horas, se-
excesivamente, aunque esta relación no es aún defini- gún los factores de riesgo del paciente. Hay indicaciones,
tiva. sin embargo, que precisan dosis ajustadas a los resulta-
La heparina produce trombopenia. Puede aparecer dos del TTPA-R (v. 7), para mantenerlo entre valores de
una forma temprana, leve y reversible, cuyo mecanismo 1,3 a 1,5.
es incierto, o una forma grave (< 100.000 plaquetas/ Para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica
mm3), debida a un mecanismo inmunológico, que gene- se recomienda la vía IV. Puede administrarse de forma
intermitente cada 3 o 4 horas (1 mg/kg/4 h), o en infu-
sión continua mediante bomba. Siempre que los recur-
Tabla 46-4. Contraindicaciones del uso de anticoagulantes sos lo permitan (disponibilidad de bomba de infusión,
vigilancia estricta, etc.) es aconsejable utilizar la bomba
1. Absolutas ya que, según algunos estudios, la administración inter-
Hemorragia gastrointestinal actual mitente origina más episodios hemorrágicos. En infu-
Hemorragia cerebral o intraocular reciente
sión continua, la dosis es de 18 UI/kg/h, precedida de
Pericarditis
Embarazo (para los anticoagulantes orales, no para la he-
un bolo de 70-80 UI/kg. Si se utiliza la vía subcutánea
parina) para el tratamiento y se requiere un efecto inmediato,
la dosis inicial (17.500 UI) debe acompañarse de un bolo
2. Relativas IV de 70-80 UI/kg, ya que los niveles plasmáticos de he-
Alteraciones hemostáticas (congénitas o adquiridas, p. ej., parina circulante sólo se alcanzan después de que los re-
enfermedad hepática) ceptores de la superficie celular quedan saturados, bien
Historia de hemorragia gastrointestinal por una dosis de choque importante o por el efecto
Trombocitopenia
acumulativo de cierto número de dosis terapéuticas
Interacciones (v. II, C, 4)
(v. 4.1.).

13. 46. Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis 799
Los controles biológicos deben ser realizados después la cantidad de protamina necesaria para neutralizar la
de más de 6 horas del inicio del tratamiento en infusión heparina presente en sangre, porque ésta varía en
continua, y en el tiempo medio entre dos dosis en la forma función del tiempo transcurrido desde su administra-
intermitente, ajustando las dosis siguientes a los resulta- ción.
dos obtenidos. La protamina se administra por vía IV diluida en
100 ml de suero salino, a pasar en 15 min para evitar su
efecto hipotensor. Para neutralizar la heparina en infu-
6.2. Heparinas de bajo peso molecular sión continua, se administra la protamina a una dosis
que sea la mitad de la dosis/hora de heparina en mili-
Se usan principalmente para la profilaxis de la en-
gramos (100 UI de heparina = 1 mg). Para neutralizar la
fermedad tromboembólica, por vía SC y en una sola do-
heparina administrada intermitentemente, dependerá
sis diaria de 2.000-3.000 UI anti-Xa. En situaciones de
del tiempo que ha pasado desde la última dosis; si es me-
alto riesgo trombótico se pueden subir a 4.000-5.000 UI
nor de 30 min, se darán los mismos miligramos que se
anti-Xa. En el tratamiento de la trombosis venosa pro-
han administrado de heparina y se rebajará a la mitad si
funda, se pautan las dosis en relación con el peso del
el intervalo es mayor.
paciente. No se precisan controles de laboratorio.
7. Control de dosificación C. ANTICOAGULANTES ORALES
Aunque no hay datos concluyentes sobre la exigencia 1. Origen y estructura química
de un control biológico de la heparinoterapia, se reco-
mienda hacerlo más para asegurar una dosis antitrom- Fueron descubiertos al estudiar la causa de las he-
bótica eficaz que para evitar una posible complicación morragias espontáneas que sufría el ganado alimentado
hemorrágica. El control se realiza mediante el test del con trébol dulce. Esta planta contiene dicumarol, cuya es-
tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), ex- tructura presenta una clara relación con la de la vitami-
presado como relación paciente/control (TTPA-R). Este na K (fig. 46-3). El dicumarol y otros derivados cumarí-
test es sensible al efecto inhibidor de la heparina sobre la nicos pronto fueron incorporados a la terapéutica anti-
trombina (anti-IIa) y factores Xa y IXa (anti-Xa y anti- coagulante por tener la ventaja de ser activos por vía oral.
IXa), fundamentalmente. En general, los resultados del En la actualidad existen los siguientes grupos:
test mantienen una buena correlación con las concentra-
ciones plasmáticas de heparina, por lo que sirven para a) Derivados de la 4-hidroxicumarina: dicumarol,
modificar la dosis. Como ya se ha indicado anteriormente, acenocumarol o dicumalona, warfarina, fenprocumón y
cuando la heparina se administra de forma intermitente, biscumacetato.
los controles se realizan en el tiempo que media entre dos b) Derivados de indán-1,3-diona; fenindiona y dife-
dosis y en la dosificación profiláctica, los controles no son nadiona.
necesarios.
En España se utilizan el acenocumarol y la warfarina.
Las diferentes cefalinas comerciales utilizadas en el laboratorio va- Los dos poseen un carbono asimétrico, por lo que son óp-
rían en su sensibilidad respecto a la heparina, por lo que se aconseja ticamente activos y pueden existir en dos formas de es-
que cada laboratorio calibre el intervalo terapéutico adecuado según tructura diferente: la S(–) y la R(+). La síntesis de estos
el reactivo utilizado, de forma que el TTPA-R esté entre 1,5 y 3, que compuestos origina productos racémicos con cantidades
equivale a un nivel de heparina entre 0,3 y 0,5 UI/ml. En la práctica
idénticas de cada enantiómero, pero en el organismo cada
diaria, el hecho de que se realice el TTPA en vez de usar métodos cro-
mogénicos basados en la neutralización del factor Xa (actividad anti- forma puede mostrar una potencia de actividad y una ci-
Xa) o de la trombina (actividad anti-IIa) se basa en que es un test más nética diferentes. El enantiómero S(–) de la warfarina es
sencillo y rápido. En caso de no conseguir intervalos terapéuticos con 2-5 veces más potente que el respectivo R(+), mientras
la dosificación del TTPA a pesar de administrar dosis altas de hepa- que el R(+)-dicumarol es más potente que el S(–) en parte
rina, se realizará el test anti-Xa con el que se obtienen resultados más
precisos. En diversas enfermedades, entre ellas los procesos trombó- debido a causas cinéticas.
ticos agudos, se pueden encontrar niveles elevados de factor VIII
como reactante de fase aguda, que pueden dar lugar a unos resulta-
dos del TTPA inferiores a los que corresponderían a los niveles de he- 2. Mecanismo de la acción anticoagulante
parina.
A diferencia de la heparina, la acción anticoagulante
sólo se produce in vivo, requiriendo un período de laten-
Antagonista de la heparina no fraccionada. Es el cia que oscila entre 12 y 24 horas. Su mecanismo funda-
sulfato de protamina, un péptido rico en grupos bási- mental es alterar la acción de la vitamina K, elemento
cos que neutralizan los grupos ácidos de la heparina; esencial para terminar de sintetizar en el hígado cuatro
se combina con ella en proporción 1:1, inhibiendo proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y X.
la actividad anticoagulante. Para ello debe calcularse Estas cuatro proteínas contienen ácido g-carboxiglutá-