1. Los protooncogenes son genes que controlan los procesos de proliferación y diferenciación celular. Su mutación puede dar lugar a oncogenes que estimulan permanentemente la proliferación celular. 2. El ciclo celular comprende 4 fases (G1, S, G2 y M) y está regulado por proteínas como las ciclinas y kinasas dependientes de ciclinas. 3. Alteraciones en los genes que controlan el ciclo celular, como la sobreexpresión de ciertas ciclinas, pueden conducir a la

1. CICLO CELULAR
Alteraciones en el cáncer

2. Terminología
 Protooncogén, genoma, regulan el crecimiento
y la diferenciación celular. Expresión de prot. - CC
- regular y codificar proteínas del CC.
 Procesos prolif. Inhib. procesos de senescencia
y de apoptosis, activos o reprimidos, etapa del
desarrollo.
 Expresión se alterada se dan procesos de
proliferación y muerte celular, proteínas
defectuosas, síntesis de elevadas cantidades.

3. Terminología
•Organismo adulto - reprimidos permanentemente -
comienzan a expresarse y su producto modifica la
fisiología celular.
•Los protooncogenes son los genes celulares que
controlan los procesos de proliferación y
diferenciación.
•La ocurrencia de mutaciones en éstos pueden
resultar en variantes alteradas u oncogenes que
codifican para proteínas que desencadenan señales
positivas de proliferación que mantienen a la célula
estimulada para pasar de una mitosis a otra.

4. Terminología
 Oncogén, deben estar mutados en un
alelo para producir una sobreexpresión de
una proteína dada y esta ejerza su acción
promotora.
 Pueden:
◦ Factores de crecimiento.
◦ Receptores de membrana.
◦ Receptores intracelulares para hormonas
esteroideas.

5. Los protooncogenes pueden ser activados por
mutaciones con cambios en sus secuencias.

6. Terminología
 Kinasa, son un tipo de enzimas que
transfieren grupos fosfatos a partir de
ATP a un sustrato específico
mediante la un ión (metal divalente)
para transferir el grupo fosfato y eso
se llama fosforilación, dicho sustrato
se puede activar o inactivarse.

7. Terminología
 Ciclina, son una familia de proteínas
que intervienen en la regulación del
CC formando complejos con enzimas
quinasas dependientes de ciclinas y
activan en ellas su función quinasa
 Su concentración es variable en el CC
si es baja se inhibe la función
dependiente de ciclina.

8. CC – Ciclo Celular
 Comprende toda una secuencia de pasos
desde que la célula nace hasta que da 2
células hijas.
 Dura 24horas, diferentes.
 Duplicación del ADN - células hijas con la
citoquinesis.
 Mecanismo de defensa
 Se dan 4 fases principales que son:

9. CC – Ciclo Celular
 Las fase G1 (gap 1) de crecimiento.
 La fase G2 (gap 2) de crecimiento.
 Fase S o de Síntesis - replicación del
DNA
 M o mitosis ó división celular.
Interfase - periodo entre 2 mitosis -
intermitosis, activ. biosintética y crec
celular.

11. CC – Ciclo Celular
 dirigido por varias proteínas de tipo
Kinasas, Kinasas dependientes de
ciclinas- cdks
 Reguladores de una fase a otra del
CC
 Células estado de quiescencia ó en
fase G0.
 Diversos estímulos específicos que
pueden hacer que esas células se

12. CC – Ciclo Celular
 Kinasas dependientes ciclinas - Cdk1,
Cdk2, Cdk4 y Cdk6
 Cdk1 – esencial.
 Cdks de interfase esenciales para la
proliferación en células.
 ciclinas - A, B,C, D y E.

13. CC – Ciclo Celular
 Hay tres tipos: CDKs G1 (CDKs 4, 6 y
2), CDKs fase S (CDK2) y CDKs
mitóticas (CDKs 2 y 1).
 6 tipos de ciclinas : A, B, C, D, E, F.
 clasifican en:
◦ ciclinas G1 (D1, D2, D3 y E),
◦ ciclinas fase S (A y E)
 ciclinas mitóticas (A y B)

14. CC – Ciclo Celular
Las ciclinas D1, D2 y D3 se sobreexpresan por
a estímulos mitogénicos como:
 factores de crecimiento + las CDKs 4 y 6
que fosforilan parcialmente a la proteína
del retinoblastoma (pRb).
 La célula progresa de la fase G1 temprana
y no queda arrestada en G0.
 Los complejos ciclina E – CDK2 se activan
en la fase G1 tardía completando la
fosforilación de la pRb.

15. CC – Ciclo Celular
 G1 - céls continuarán el ciclo sin
necesidad de estímulos ext.
 Cels que pasan este punto de restricción
y entran en S – ADN – material y energía
– divisións – factores externos.
 El correcto avance del ciclo ha hecho
que se produzcan una serie de puntos
de control a lo largo del ciclo.

16. CC – Ciclo Celular
 La duración completa de este ciclo varia
con el tipo de célula de que se trate y de
las condiciones del medio en el que se
encuentre.

17. Estímulo y transducción para el
inicio del CC
 el CC de una célula requiere un
estímulo para q se ponga en marcha.
 Estímulo que la célula sea capaz de
interpretar por receptores.
 Se llama transducción de señales –
complejos protéicos de funciones
específicas.

18. CC – Ciclo Celular
 Las proteínas q son el estímulo –
factores de crecimiento.
 Grupos de citocinas producidos por el
organismo, actividades. También de
diferenciación celular.
 Variedad – requieren una célula
blanco – receptores

19. CC – Ciclo Celular
 El ligando se une a su recept. de
memb. produciendo cambios
conformacionesles, actividades
enzimáticas – fosforilaciones.
 La ciclina D promueve el inicio del CC.
El complejo CDK adecuada (4 ó 6)
activa la acción cinasa de esta última,
cuyo sustrato principal es la proteína
Rb.

20. CC – Ciclo Celular
 Fase G1, ó de crecimiento y transición que
precede a la fase S.
 señales mitogénicas - expresión de ciclinas tipo
D1, D2 y D3, - unen y activan a Cdk4 y Cdk6,
 Activación del complejo ciclina D/Cdk 4 ó 6 por
fosforilación de la proteína retinoblastoma ó Rb.
 Liberación de diferentes factores de transcripción
formados por complejos diferentes que dan la
formación de los genes que se requieren para
las fases S y M.

21. CC – Ciclo Celular
 síntesis de ADN y proteínas, 6 a 12 h.
 Final de G1 - células son de tamaño
normal, crecen un 5% y caen en
reposo.
 Algunas se quedan ahí como
neuronas y miocitos.
 Hepatectomia parcial.

22. CC – Ciclo Celular
 La proteína Rb interviene en el control de
la proliferación celular.
 Supresora de tumor que al hipofosforilarse
bloq. recept. de trascripción E2F1, E2F2 y
E2F3a para expresar genes - continuidad
al ciclo.
 G1/S - complejo ciclina A/CDK2 activa
maquinaria para iniciar la replicación al
fosforilar cdc6 y bloquear los E2Fs

23. CC – Ciclo Celular
 Fase G1 – S: luego de la fosforilación de Rb
por el complejo Cdk4/6-Cicilna D
 Genes q dan continuidad al ciclo.
 Fosforilación de Cdk2-Ciclina E ayudra a la
hiperfosfoliración de Rb.
 Liberación de los complejos E2F-DP y de sus
proteínas diana,

24. CC – Ciclo Celular
 otros actúan como inhibidores - tipo INK 4 y
de tipo Cip/Kip
 se unen a Cdk4 y Cdk6, inhibiendo la
progresión de las fases G1 y S.
 Directa por impedimento de acceso al
sustrato ó ATP.
En la fase S, se da una síntesis de ADN,

tiene un tiempo de duración de 6 – 8 hora, se
produce la síntesis de ADN.

25. CC – Ciclo Celular
 Fase G2 – M, en G2 - síntesis de ADN y de
proteínas, 4h.
 Prepara a la célula para que entre en mitosis.
 Ésta transición es el lapso entre el fin de la
replicación (S) y el inicio de la fase M.
 La célula aumenta de tamaño, duplica sus
organelas.
 Fase M comprende la división nuclear y la
citoquinesis.

26. CC – Ciclo Celular
 actúa - complejo ciclina B/CDK1 antes
factor promotor de la meiosis - factor
promotor de la fase M ó MFP.
 Activado por la cinasa Polo, translocado
al núcleo en prometafase.
 Coincide con la desintegración de la MC –
función de fosforilar proteínas de la MCn-
vesícular – cromosomas.

27. CC – Ciclo Celular
 También intervienen otras proteínas como la
survivina y la cinasa aurora B.
 La ciclina A - complejo con CDK1 - fosforila
proteínas de la MC, estabiliza la ciclina B,
promueve la citoquinesis – mitosis.
 APC - complejo promotor de anafase inicia la
separación de las cromátides hermanas en
anafase favoreciendo así la progresión a M ó
mitosis.

28. CC – Regulación de las
Proteínas del Ciclo
 Las ciclinas están sometidas a un proceso
de regulación por retroalimentación
negativa excepto la ciclina D.
 Se forma dep. de un estímulo.
 La ciclina B actúa en la fase M
arrestando células anormales en anafase
y no se produce la citoquinesis.

29. CC – Regulación de las
Proteínas del Ciclo
Dos familias de tipo CKIs ó inhibidores de las
kinasas como la INK4 con la proteína p15, p16,
p18, y p19 (PM).
Interactúan con CDKs 4 y 6, intercambio
conformacional que impide su unión con la
ciclina D.
La familia CIP ó CDKs-inhibitor proteins,

proteínas p21, p27 y p57, bloquean las ciclinas
A, B y E y a las CDKs 1 y 2 o a los complejos ya
formados por estas

30. CC – Regulación de las
Proteínas del Ciclo
 p21 es una proteína cuya expresión esta
mediada por otra importante proteína supresora
de tumores, p53.
 p53 - factor de transcripción, varias actividades:
◦ arresto del CC.
◦ apoptosis,.
◦ diferenciación celular.
 Ubicada en el centro de las vías de respuesta de
estrés, se activa cuando hay :
◦ Daño de ADN.
◦ Hipoxia.

31. CC – Regulación de las
Proteínas del Ciclo
 Llamado “guardían del genoma”.
 En el CC- punto de control en G1/S y
G2/M.
 Activada por daño ADN - reparado
antes de la fase S, activa p21 por el
cual inhibe la actividad del complejo
ciclina E/CDK2.

32. CC – Regulación de las
Proteínas del Ciclo
 . Este actúa inhibiendo la fosforilación de
pRb impidiendo la liberación de E2F
deteniendo al ciclo en G1 induciendo a la
apoptosis.
 DetIene el ciclo en G2 por activación de la
proteína 14-3-3α, qsecuestra el complejo
ciclina B CDK1 fuera del núcleo.
Activa genes reparadores del ADN
protegiendo las células de mutaciones.

33. CC – Regulación de las
Proteínas del Ciclo
 El gen MDM-2 contrarresta al P53
haciéndolo susceptible de ser
degradado.
 Apoptosis - 4 fases:
◦ fase D1 de inicio, reconocimiento
◦ fase F ó de fragmentación,.
◦ fase G2 - destrucción del núcleo y
citoplasma, los restos son fagocitados por
los macrófagos.

35. ..
CC – Regulación de las
Proteínas del Ciclo
 activadores de muerte celular como
◦ integrinas,
◦ factores de crecimiento
◦ citokinas, FNT, productos de células NK,
◦ activadores de muerte intracelular como Bcl2.
◦ Las señales de apoptosis activan las –
 condensac de la cromatina,
 fragmente el ADN,
 ruptura de la membrana nuclear - cuerpos apoptóticos

36. CC – Regulación de las Proteínas del
Ciclo

37. Alteraciones del CC y Cáncer
 Células se encuentran sujetas a diversas
señales extracelulares – microambiente,
receptores + de 100.
 Ciclina D - incrementada en muchos
cánceres como de estómago, esófago,
riesgo con disminución de zinc – Ca GI.
 Sobreexpresión de ciclinas A y E en
carcinomas hepatocelulares – relac. Con
la agresividad.

38. Alteraciones del CC y Cáncer
 Ciclina B se incrementa en casos
positivos a los virus
 Del papiloma humano 16 o 18, principal
causa de Ca de cérvix.
 Oncoproteína E7, complejo ciclina
D/CDK bloquea la función de Rb y
promueve el CC.
 Oncoproteína E6 bloq. las func. De p53
al unirse a este factor de transcripción.

39. Alteraciones del CC y Cáncer
 Células - sobreexpresan c-myc son
resist. a los efectos de arresto del
crec. promovidos por el TGFß –
expresión de p15, p21y p27 q son
reprimidos por c – myc, 80% de los
tumores cervicales.
 p53 está mutado 50% de los cánceres
humanos conocidos: hígado, piel,
pulmón, LM.

40. Alteraciones del CC y Cáncer
 p53 pierde la función, no se inhibe el
desarrollo de tumores y ante un daño al
DNA que active un oncogén no podrían
detener su ciclo proliferativo y corregir el
daño o morir por apoptosis.
 Un solo alelo mutado del p53 ya sea
paterno ó materno – portador suceptible
a algun tipo de cáncer – síndrome de Li
Fraumeni – desarrollo del tumor
depende del tejido donde se de la
mutación.

41. Alteraciones del CC y Cáncer
 Mutaciones del p53 - proteína que no se
degrada rápidamente y que inactiva a la
proteína p53.
 El herpes virus asociado al sarcoma de
Kaposi - codifica en su genoma a una
oncoproteína con función de ciclina que
activa las CDKs 4 ´o 6 con acción sobre
varias proteínas causando
desgranulaciones en múltiples puntos
del ciclo a la vez.