La homeostasis es la estabilidad del medio interno, mantenida a través de mecanismos fisiológicos, incluyendo sistemas de señalización celular que han evolucionado y se conservan a lo largo del tiempo. Estos mecanismos permiten la comunicación entre células, activando respuestas a través de receptores específicos en la membrana plasmática que modulan diversas funciones celulares, como el transporte y la transducción de señales. Los distintas tipos de receptores, entre los que se incluyen los acoplados a proteínas G y los enzimáticos, regulan procesos biológicos variados mediante la amplificación y desensibilización de señales.

4. Homeostasis
Mantención de la estabilidad del medio interno mediante
mecanismos fisiológicos coordinados.
Mecanismos de retroalimentación (Feedback) positivos y
negativos permiten modular las respuestas del organismo a los
cambios ambientales

5. Mecanismo homeostático
- Sensor
Detecta un cambio en el ambiente
- Centro regulador
Integra la información y envía señales
- Efector
Revierte el cambio y da señal de término
Comunicación
Señales

6. Organismo unicelular en un ambiente externo constituido
por el mar primordial.

7. Los mecanismos de señalización se han conservado
evolutivamente
Lubert Stryer, Biochemistry.

8. Mecanismos de señalización se han conservado
por millones de años a lo largo de la evolución
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

9. Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

11. La membrana plasmática “aísla” el medio intracelular del ambiente
externo permitiendo la mantención de las constantes físico-químicas…

12. La membrana plasmática es una bicapa…
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

14. Modelo del mosaico fluido de una membrana
Espacio
extracelular
Oligosacáridos
Glicolípidos
Espacio
intracelular
Proteínas
integrales
Glicoproteínas
Fosfolípidos
Bicapa
lipídica
Proteínas
periférica

15. Las proteínas de membrana cumplen diferentes funciones…
Transporte
Actividad enzimática
Transducción de
señales
Unión intercelular
Reconocimiento
célula-célula
Anclaje a la
matriz
extracelular

16. Formas de comunicación celular

17. Gap juntion: Canal formado entre dos células adyacentes que
permite el paso de iones y pequeñas moléculas.

19. Conceptos claves:
Comunicación celular
Señal
Receptor
Respuesta

20. Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

21. Primer mensajero
Receptor
Segundo
mensajero
Lubert Stryer, Biochemistry.

22. Algunos conceptos necesarios para comprender los mecanismos
de señalización celular

23. Características de los sistemas de transducción de
señales
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.
1. Especificidad
- Complementaridad molecular entre
señal y receptor.
- Receptores se expresan
selectivamente en las células
blanco.
- Receptores responden a
mensajeros químicos que tengan
una determinada estructura.
- Receptor posee una alta
sensibilidad por el ligando.

24. Interacción ligando-receptor
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

25. Características de los sistemas de transducción de
señales
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.
2. Amplificación de la
respuesta
- Cascadas de activación
enzimática.
- Segundos mensajeros
químicos.
- Amplificación de varios
órdenes de magnitud
- Receptor posee una alta
sensibilidad por el ligando.

26. Características de los sistemas de transducción de
señales
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.
3. Desensibilización del
receptor
- Permite la adaptación a las
señales.
- Degradación de señal
química.
- Internalización del receptor.
- “Feedback” negativos.

27. Características de los sistemas de transducción de
señales
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.
4. Integración de la respuesta
- Dos señales que modulan
una misma respuesta.
- Interacción entre diferentes
señales.
- Señales redundantes.
- Existe equilibrio entre
señales.

28. Tipos de sistemas de transducción de señales
Canal iónico activado por ligando
Receptor con actividad enzimática
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

29. Tipos de sistemas de transducción de señales
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.
Receptores acoplados a proteína G
Receptores sin actividad enzimática
intrínseca

30. Tipos de sistemas de transducción de señales
Receptores nucleares
nucleus
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

31. Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

32. Segundos mensajeros más comunes
Lubert Stryer, Biochemistry.

33. El calcio es un importante regulador de la función celular

35. Mecanismos moleculares de transducción de señales
-Todas las células tienen mecanismos de transducción de señales específicos y
altamente sensibles, los cuales han sido conservados durante la evolución.
-Una amplia variedad de estímulos, incluidos hormonas, neurotransmisores y
factores de crecimiento actúan a través de proteínas receptoras específicas en
la membrana plasmática.
-El receptor se une a una molécula señal, amplifica la señal, integra señales
provenientes de otro receptor, y transmite el mensaje al interior de la célula. Si
la señal persiste, la desensibilización del receptor reduce o termina la
respuesta.
-Células eucariontes tienen tipos generales de mecanismos de señalización:
-Canales iónicos
-Receptores tipo enzimas
-Proteínas asociadas a proteína G
-Receptores nucleares
-Receptores que activas kinasas solubles
-Receptores de adhesión que transmiten señales entre matriz extracelular
y citoesqueleto.

36. Mecanismos mediados por receptores de tipo canal iónico

37. Participación del
receptor nicotíco en
la transmisión del
potencial de acción

38. - - - - - - - - - -
+ + + + + + + + + + +
- - - - - - - - - - - - -
+ + + + + + + + + +
+
+
-
-
+ + + + + + + + +
- - - - - - - - - - -
+35 mV
Despolarización
LEC
- - - - - -
+
+ + + + +
LIC
L
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
-80 mV
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
+ + + + +
- - - - - -
+
-
+
-
+
-
+
-
+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Cambio
conformacional
Cambio
conformacional
Repolarización
-80 mV
Propagación

41. Unión neuromuscular

42. Acetilcolina
-Neurotransmisor liberado por vesículas presinápticas.
-Receptor une nicotina.
-Proteína alostérica con dos sitios de unión a Ach.
-Receptor se encuentra en membranas postsinápticas de
neuronas de ciertas sinapsis y en fibras musculares de la
unión neuromuscular.
-Canal permeable a Na+ y Ca2+
- Induce despolarización de la membrana postsináptica.

43. Señalización por canales iónicos
-Canales iónicos activados por ligando o potencial de
membrana son parte de un mecanismo central en la
señalización de neuronas y otras células.
-Un ejemplo de canal iónico activado por ligando es el
receptor ionotrópico de acetilcolina en neuronas y
miocitos.
-La llegada del potencial de acción al terminal
presinaptico gatilla la liberación del neurotransmisor.
Este neurotransmisor difunde hacia la célula
postsináptica, se une a recpetores específicos en la
membrana plasmática y genera un cambio en el
potencial de membrana.

47. + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
-80 mV
LEC
LIC
L Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
-90 mV
Hiperpolarización

48. Mecanismo de acción de receptores acoplados a proteína G

49. Receptores con 7 dominios transmembrana

50. Funciones biológicas mediadas por receptores 7TM
Olfato
Gusto
Visión
Neurotransmisión
Secreción hormonal
Quimiotaxis
Exocitosis
Control de la presión sanguínea
Desarrollo
Infección viral
Carcinogénesis

51. Mecanismo general de activación de receptor asociado a prot. G
Receptor
Proteína
G
extracelular
Efector Adenilato ciclasa (AC)
Fosfolipasa C (PLC)
Segundo
mensajero
AMP cíclico (cAMP)
Inositol trifosfato (IP3)
Diacilglicerol (DAG)
L
Respuesta celular
memb.
Gs
Gi
Gq

53. Bockaert & PinEvans 1999. EMBO Journal

54. Activación de proteína G

58. Receptores acoplados a proteína Gαs
1. Unión de
epenifrina
(adrenalina)
5. Activación de
proteína kinasa A
(PKA) por unión de
cAMP
6. Degradación de
cAMP
3. Gs
(subunidad α)
se mueve a
través de la
membrana y
activa a
adenilil
ciclasa
2. Cambio
conformacional
del receptor
induce el
reemplazo del
GDP unido a
Gs por GTP
4. Adenilil
ciclasa
cataliza la
formación de
AMP cíclico
(cAMP)

60. Activación de receptor asociado a prot. Gs
L
Receptor
extracelular
memb.
Gαs
Gγ Gβ
GDP
GTP
AC
Fosforilación
de proteínas
Respuesta
celular
PKA PKA PKA
ATP
cAMP

61. Activación de receptor asociado a prot. Gi
L
Receptor
extracelular
memb.
Gαi
Gγ Gβ
GDP
GTP
AC ATP
cAMP

63. Activación de receptor asociado a prot. Gq
H
Receptor
extracelular
memb.
Gαq
Gγ Gβ
GDP
GTP
PLC
Ca2+
Ca2+Ca2+
IP3
IP3
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Retículo endoplásmico
PKC
DAG
Fosforilación
de proteínas
Respuesta
celular

66. Receptores metabotrópicos de GABA forman oligómeros
Milligan. Journal of Cell Science

67. Emson. Progress in Brain Research, 2007

71. Receptores acoplados a proteína G
Receptores con 7 dominios transmembrana. Una vez que se une el
ligando, catalizan el intercambio de GTP por GDP en una proteína G
asociada, forzando la disociación de la subunidad α de la proteína G. Esta
subunidad puede estimular o inhibir la actividad de enzimas asociadas a la
membrana, modificando los niveles de segundos mensajeros.
Los receptores que activan a una proteína Gαs, activan a la adenilil
ciclasa. Ésta estimula la producción de cAMP, del cual depende la
actividad de otras proteínas kinasas como PKA.
Esta cascada de eventos que involucra segundos mensajeros amplifica la
señal inicial en varios órdenes de magnitud.
Las señales pueden ser “apagadas” cuando es necesario por
desensibilización de receptores o degradación de segundos mensajeros.
Las proteína 7TM que están ligadas a una proteína Gq, inducen el aumento
de DAG e IP3 (segundos mensajeros). Éstos generan aumento del calcio
intracelular y la activación de PKC, proteína kinasa que fosforila y cambia
la actividad de proteínas específicas. El calcio regula la actividad de varias
enzimas, principalmente a través del complejo calcio-calmodulina.

72. Primer mensajero
Receptor
de
Membrana
Enzima
amplificadora
Segundo
mensajero
Respuesta
celular
Cascada de
quinasas
Canal iónico
Receptor
nuclear

73. Mensajeros químicos liposolubles poseen una acción
genómica a través de receptores solubles intracelulares.

76. Hormonas tiroídeas tienen acciones genómicas y no genómicas.
Liggett, Nature Medicine 10, 582 - 583 (2004)

77. Receptores nucleares
-Son receptores para primeros mensajeros solubles en lípidos.
-Estas proteínas poseen un dominio de unión al ligando, y un
dominio de unión al DNA.
-Esta característica les otorga a estos receptores la propiedad de
ser factores de transcripción.
-Se pueden clasificar en:
-Receptores de esteroides: Receptor de andrógenos, receptor
de progesterona y receptor de glucocorticoides.
-Receptores que se asocian con el receptor del ácido
retinoico: Receptor tiroideo y receptor de vitamina D.
-Receptores huérfanos (ligandos desconocidos).

78. Mecanismos mediados por receptores de tipo enzimático

80. Fosforilación de proteínas generalmente involucra
activación

82. Señalización por receptores enzimáticos

84. Esquema general de vía de señalización por receptores tirosina-quinasa

86. Receptor de insulina
Virkamäki et al, J Clin Invest, 1999; Kido et al, Endocrinol Metab, 2001;
Shepherd et al, J Mol Endocrinol, 1998.

87. SH2: Dominios de unión a
P-Tyr
SH3: Dominios de unión a
regiones ricas en Prolina
Raf: MAPKKK (Ser, Thr)
MEK: MAPKK (Tyr, Ser)
ERK: MAPK (Ser, Thr)
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

88. Receptor de insulina
Virkamäki et al, J Clin Invest, 1999; Kido et al, Endocrinol Metab, 2001;
Shepherd et al, J Mol Endocrinol, 1998.

89. Señalización de receptor de insulina por PI3K

90. Las proteínas de señalización poseen múltiples dominios

91. Receptor de insulina forma complejos de
señalización
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

92. Otros ejemplos de receptores enzimáticos: Receptor de eritropoyetina

93. Otros ejemplos de receptores enzimáticos: Receptor EGF
Lubert Stryer, Biochemistry.

94. Regulación del ciclo celular por factores de crecimiento
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

95. La apoptosis (“muerte programada”) es un proceso mediado por
receptores de membrana y vías de señalización intracelular.

96. Receptores de tipo guanilil ciclasa
Lehninger, Biochemistry. Four edition, 2005.

101. Receptores con actividad enzimática
-El receptor de insulina es el prototipo de receptor enzimático con actividad
tirosina kinasa. El receptor cataliza la fosforilación de residuos de tirosina en
otras proteínas como IRS-1.
-Residuos de tirosina fosforilados en IRS-1 sirven como sitios de unión para
proteínas con dominios SH2. estas proteínas pueden servir como adaptadoras
y amplifican la señal..
-Interacciones proteína-proteína resultan en activación de Ras, la cual activa
una cascada kinasa que termina con la fosforilación de proteínas blanco en
citoplasma o núcleo.
-.Varias señales actúan a través de receptores con actividad guanilil ciclasa. El
cGMP actúa como segundo mensajero activando proteína kinasa dependiente
de cGMP (PKG).
-El óxido nítrico es un mensajero de corta duración que actúa estimulando una
guanilil ciclasa soluble.
-La insulina, a través de su receptor, PI3K, MAPK y eNOS, es capaz de estimular
la producción de NO produciendo vasodilatación.

102. Óxido nítrico (NO)
-Principal vasodilatador endógeno.
-Es sintetizado por una enzima llamada sintasa de NO.
-Es los vasos sanguíneos, es sintetizado en las células
endoteliales.
-Produce su efecto al difundir a la células de músculo liso del vaso
sanguíneo
-El NO activa a una proteína guanilil ciclasa soluble. El cGMP
actúa como segundo mensajero activando proteína kinasa
dependiente de cGMP (PKG).
-La activación de PKG genera la disminución del calcio
intracelular, produciendo la vasodilatación.

103. Galley & Webster, Br J Anaesth, 2004.

104. Nexo entre vías de señalización: Insulina activa formación de NO y cGMP
González et al., Eur J Physiol, 2004