Concepto de medicamento & preformulación

Concepto de
medicamento
&
preformulación
Ramirez Otero Miguel Angel
Reyes Camargo Erick

Régimen de
dosificación

Exigencias de
los
compradores

Empaque y
precio

Enfermo

Mercado

Vía de
administración

Enfermedad

Concepto del
medicamento

Caducidad

Legislación

Estándares de
calidad

Características
físicas,
químicas y
biológicas

Forma de
dosificación

Régimen de dosificación
• El régimen de dosificación nos ayuda a
seleccionar la forma farmacéutica adecuada, ya
sea una de liberación inmediata o una de
liberación prolongada.

Enfermedad
• Características de la
misma
• Tipo de pacientes
• Duración del
tratamiento

Características Físicas, químicas y
biológicas
• Conocer las características del fármaco o
fármacos involucrados en el medicamento, se
debe hacer énfasis en:
Características biofarmacéuticas
Características tecnológicas farmacéuticas

Vía de administración
• Seleccionar vía de administración de acuerdo a
las necesidades del paciente.

Forma de dosificación
• Seleccionar la forma más adecuada de acuerdo a
las características de la enfermedad

Empaque
• Empaque que mantenga la estabilidad del
medicamento

Caducidad
• Determinar la estabilidad física, química y
microbiológica del medicamento para poder
establecer cuanto tiempo éste puede estar en el
mercado

Precio
• Realizar balance de los costos de los
componentes, materiales y procesos para poder
establecer el precio del medicamento

Realizar estudio de mercado

Legislación
• Se buscan las exigencias legales para la forma
farmacéutica seleccionada mediante:
• Farmacopeas

• Libros oficiales
• Normas

Exigencias de los compradores
• Asignar al producto características que sean
indispensables y del agrado del comprador

Estándares de calidad
Legislación vigente

Características de
los productos de la
competencia

Exigencias de los
compradores

Calidad del producto a
fabricar

Forma farmacéutica
• Combinación de fármacos y excipientes que
facilitan la dosificación, la administración y el
suministro del agente terapéutico al paciente.

Forma farmacéutica

Diseño de la
Forma
Farmacéutica

Calidad del
medicamento

Pruebas a las
formas
farmacéuticas

Forma farmacéutica
Físicas
Biológicas

Químicas

Protocolo
de ensayo

Vía de
administración

Régimen de
dosificación

Factores a
considerar en
una forma
farmacéutica

Naturaleza del mal o la enfermedad
• Tratamiento local o sistémico Situación de uso
•

• Si la enfermedad debe tratarse rápidamente o de
manera lenta
• Acción del fármaco debe ser corta o prolongada

• Determinar si la enfermedad puede tratarse con
autoadministración o de forma especializada

Edad del paciente
• Para niños se prefieren formas farmacéuticas
líquidas debido a que la dosis se puede ajustar
con el volumen cuando son de diferente edad

Edad del paciente
• Para adultos las formas farmacéuticas pueden
tener más variedad

*Se opta por las formas
farmacéuticas sólidas por su
facilidad de transporte.

Preservación contra el crecimiento
microbiano
• En formas farmacéuticas Líquidas y semisólidas
es necesario el uso de sustancias con efecto
antimicrobiano

*El agente antimicrobiano
debe estar disuelto en forma
no disociada.

Base Psicológica de la quimioterapia
Color

Olor

Sabor

Aceptación de
los médicos y
pacientes hacia
el producto

Tareas que
desempeña la
forma
farmacéutica

Capacitación de una vía de
administración
• La forma farmacéutica le brinda un medio de
transporte para el fármaco para que así éste
pueda ser administrado por distintas vías.

Adaptación biológica del fármaco
Excipientes

Procesos de
manufactura


Establecer límites dentro
de los cuales ejercerá la
actividad farmacológica el
principio activo

Adaptación biológica del fármaco
• La forma farmacéutica:
a) Controla el inicio de la acción farmacológica
b) Controla la duración de la acción
farmacológica
c) Controla el lugar y ciclo temporal de la acción
farmacológica
d) Controla la intensidad de la acción
farmacológica

Protección del fármaco contra
influencias dañinas
• Los fármacos pueden ser sensibles a distintos
factores como:
a) Oxígeno
b) Humedad

c) Luz

Las formas farmacéuticas
deben brindar protección ante
tales influencias

d) Otras sustancias
e) Transformación por microorganismos

Seguridad y confianza en el uso de los
fármacos
• La
forma
farmacéutica
garantiza
la
biodisponibilidad y la estabilidad del fármaco
• No alteraciones o contaminaciones durante el
proceso de fabricación
• Garantiza la cantidad del fármaco en el producto
final

Organismo

Efecto
terapéutico

Vehículo

Fármaco

Interacciones entre la forma
farmacéutica (vehículo) el fármaco y el
organismo

Efectividad óptima
del fármaco

Sistema de
liberación
de fármacos
Máxima
confiabilidad

Máxima seguridad

Rasgos o características de un producto
farmacéutico optimizado

Diseño de medicamentos

Modulación

Fármaco

Protección
Seguridad

Forma
farmacéutica

Estudios de preformulación

Recopilación, determin
ación y presentación

Características
físicas, químicas, bioló
gicas y tecnológicas de
fármacos y excipientes

fórmula
procedimiento de
fabricación
estándares de calidad

Distribución de
tamaño

tamaño

Adhesión

Tecnología

forma

de

Densidad

Partículas

Área superficial

Porosidad
Superficie

Densidad

Densidad aparente
Densidad
verdadera

•
•
•
•

• Dpv
• Dps
• Dg

Picnómetro de líquidos
Picnómetro de aire
Flotación
Gradiente de densidad

Porosidad

Comparación de la densidad
verdadera con la densidad aparente
Material

D aparente
(g/cm3)

D verdadera
(g/cm3)

Subcarbonato de bismuto pesado

1.01

6.9

Subcarbonato de bismuto ligero

0.22

6.9

Carbonato de magnesio pesado

0.39

3.0

Carbonato de magnesio ligero

0.07

3.0

Fenobarbital

0.34

1.3

Sulfatiazol

0.33

1.5

Talco

0.48

2.7

Coeficiente de partición y pKa

solubilidad

Permeabilidad

Unión a proteínas

Depuración renal

La ionización
depende del
pH

Esquema de ionización de un fármaco

Humedad
Fuerzas de unión

De constitución
Agua
absorbida
(hinchamiento)
Agua
condensada

Partícula
sólida

Agua
adsorbida

De hidratación
adsorbida
De hinchamiento
capilar
Adherida

Libertad de
movimiento

Humedad relativa

Humedad

mg de agua adsorbida/gramo de
polvo
Isoterma de adsorción de fenobarbital sódico a 25°C

higroscopicidad
Capacidad de reducir la presión de vapor del agua
contenida, con respecto a la presión de vapor del agua
pura

Estructura del
cristal

equilibrio

Compactación

Lubricidad

Permeabilidad a
través de
polímeros

Estado de
agregación

Fármaco
puro

cristalino

Fármaco con
solventes

amorfo

Solvatos

Inclusiones

Estado cristalino de los
fármacos

Estado de
mínima
energía

Distancias bien definidas

Periocidad

Sistema ordenado en 3
dimensiones

45

Grado de orden
Conocimiento de los defectos de la estructuras
cristalinas Grado de orden
Prediccion del comportamiento
Establecer especificaciones
Establecer tolerancias

Grado de
orden

Estado
cristalino

Semicristalino

Amorfo

Cristalinidad

Activación

Trasmisión
de energía

• Medios
mecánicos

deterioro del orden

Cambios en • Mas energía interna
la
• Menos estable
estructura

Polimorfismo
Propiedad de un elemento o molécula de cristalizar en
mas de una estructura

Cambios en la
resonancia

Rotación de las
partes de la
molécula

Distorsión en la
distancias

Velocidad de
flujo

Densidad
aparente

Desintegración

Habito: forma externa de los cristales

Velocidad de
sedimentación

Comportamiento
en la compresión

cristalonidad
• Solubilidad
Forma
amorfa

Aumenta

solubilidad

higroscopicidad
Mayor
cristalinidad

Menor
capacidad de
absorción de
agua

azúcar
Numero de Eslin

Cristalina

Amorfa

No toma
humedad

300 mg/cm2

vitamina B12

anhidra

hidrato
estabilidad

Grado de orden

Mayor
activación

Menos
cristalinidad

Mejora de la
capacidad
de mezclado

Efectividad de los procesos de unión dependen de
deterioro de la red cristalina

Aglomeración

Formulacion

Dificultad
cristalino

tiempo
costo

amorfo

polimorfismo
solubilidad

Velocidad
de
disolución

cloranfenicol

Polimorfo A

Polimorfo B

Concentración plasmática

Hidratos

ampicilina

anhidra

hidratada

Concentraciones plasmática

Medios analíticos para determinar
cambios en la cristalinidad

•
•
•
•
•
•

Determinación de la densidad absoluta.
Difracción de rayos X
Espectroscopia infraroja
Microscopio electrónico
Análisis térmico diferencial
Métodos fisicoquímicos: absorción de agua, velocidad de
hidrólisis.

Intensidad relativa

Difracción por rayos X

Ángulo 2ϴ

Representación esquemática de la difracción de rayos X de
carbamazepina agujas (A) y prismas (B).

Transmitancia

Espectroscopia de infrarojo

Longitud de onda (cm-1)

Bandas características del espectro infrarrojo (KBr) para
carbamazepina prismas (A) y agujas (B).

(A)

Transmitancia

(A)

(B)
(B)

Longitud de onda (cm-1)
Bandas características del espectro infrarrojo (KBr) para
carbamazepina agujas, producto hidratado (A) y Producto
anhidro (B

Exotérmica

Análisis térmico diferencial

Temperatura (°C)

Comportamiento térmico de una muestra de carbamazepina
(A) punto de fusión, (B) recristalización y fusión definitiva.

Características Físicas
“Identificación del material”

(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores que le afectan)

• De acuerdo al sistema de clasificación
biofarmacéutica (BCS), los fármacos se clasifican
de la siguiente manera:
• Clase I: Alta permeabilidad, alta solubilidad
• Case II: Alta permeabilidad, baja solubilidad
• Clase III: Baja permeabilidad, alta solubilidad
• Clase IV: Baja permeabilidad, baja solubilidad


(Partícula y conjunto de partículas-Solubilidad, disolución y factores
que le afectan)

• Un fármaco es considerado altamente soluble
cuando la dosis más alta es soluble en menos de
250 mL de agua en un intervalo de pH de 1-7.5


que le afectan)

• Un fármaco es considerado altamente permeable
cuando en seres humanos se absorbe más del
90% de la dosis administrada.


que le afectan)

• Un fármaco se considera de rápida disolución
cuando más del 85% de la cantidad de fármaco
reportada se disuelve dentro de 30 minutos
usando el aparato I o II que se reporta en la USP
con menos de 900 mL de solución reguladora


que le afectan)

Solubilidad en función del volumen de cosolvente adicionado para un
compuesto desarrollado


que le afectan)

Se muestra en la atabla 14 los datos de la solubilidad del
clorhidrato de sibenadit, el cual es un fármaco para inhalación
y debe ser administrado como una solución para nebulizar
mediante inhalador dosificador presurizado.

Efecto del ión común

Temperatura


que le afectan)

• Durante la etapa de preformulación, es necesario
un saber la velocidad de disolución del fármaco,
ya que esta propiedad del compuesto es un factor
importante implicado en la biodisponibilidad
del fármaco.
Solvatación

Transporte

Estado
cristalino

Humectabilidad

pH

Viscosidad


que le afectan)

• La velocidad de disolución intrínseca es la
velocidad de disolución del compuesto bajo la
condición de área superficial constante.

Aparato de Wood para medir velocidad
intrínseca


que le afectan)

Aumento de la absorbancia frente al tiempo para una sal de
sodio y sal de calcio de nedocromil sometidos a disolución
intrínseca en agua.


que le afectan)

• Lo ideal sería que la disolución debe llevarse a
cabo en un gran volumen de medio de
disolución, o debe haber algún mecanismo
mediante el cual el medio de disolución se repone
constantemente para imitar la dinámica en estado
in vivo.


“Comportamiento tecnológico”
(Conjunto de partículas)

•Velocidad de flujo del polvo
•Curvas de presión de expulsión
•Curvas
de
tiempo
de
desintegración
•Curvas de velocidad de disolución


“Comportamiento tecnológico-funcionalidad”
(conjunto de partículas – flujo del polvo)

• La fluidez de un polvo puede definirse como la
facilidad desplazarse y se relaciona con el
cambio de la posición mutua de las partículas
individuales que forman la capa de polvo
*La fluidez de un polvo es
importante para asegurar una
alimentación uniforme así
como
un
llenado
reproducible

Flujo no
adecuado

Variaciones
importantes de
peso



Las propiedades que caracterizan a un material
que fluye libremente son:
• Tamaño grande de sus partículas
• Forma más o menos esférica, uniforme y lisa
• Partículas que no se deformen con facilidad
• Mínima
capacidad
para
electrostáticas inducidas
• Partículas no higroscópicas
• Densidad verdadera elevada

formar

cargas



La medición de las características de flujo
de los materiales se puede realizar con los
siguientes métodos:

• Ángulo de reposo
• Compresibilidad
• Resistencia al flujo
• Velocidad de flujo



Flujo a través de un orificio circular de 19 mm y ángulo
de reposo de gránulos de lactosa, en función del
tamaño de sus partículas



• Flujo de polvo de
trihidrato de
amoxicilina con
diferentes excipientes
a través de un
embudo con una
abertura de 15 mm


(conjunto de partículas – compactabilidad)

• Una tableta farmacéutica se ha definido en
términos físicos como un colectivo de partículas
que se mantienen juntas por enlaces activos
entre las superficies externas de las partículas.



• Compactabilidad: capacidad de un material para
formar un aglomerado después de su
compresión.
Se
ha
analizado
la
evolución
de
la
resistencia a la tensión de
las
tabletas
conforme
aumenta la presión de
compactación

La resistencia mecánica de
una tableta nos provee de
una medida del potencial
de enlazamiento de un
cierto material

Las tabletas deben tener suficiente resistencia
mecánica para resistir el desgaste o ruptura



Tablet Crushing Strength (N)

• Perfiles de compactibilidad de dos tipos de
excipientes obtenidas de tabletas de 8 mm de
300
diámetro con un peso de 150 mg.
200

100

Helmcel 200
Easytab -4295301TX
0

0

150

300

Compaction pressure (MPa)

450



• Efecto de la
proporción excipiente
en la compactibilidad
(Dmax) de mezclas
de metronidazolEasyTab. Los
comprimidos tienen
un diámetro de 8 mm
y un peso de 150 mg.

300

Dmax (N)

200

100

0
0

30

60
90
Easytab (%)

120


(conjunto de partículas – presión de expulsión)

• La lubricidad de un material se puede definir como él estar
libre de fricción o la propiedad que disminuye la fricción.
La lubricidad es una
medida de la reducción
de la fricción.

Entre mayor sea la presión
de expulsión menor es la
lubricidad

La lubricidad se mide
indirectamente mediante
la presión de expulsión

Cuando las propiedades de fricción son elevadas pueden causar problemas de
tableteo como la laminación desgaste sobre la superficie de las tabletas o
imposibilidad de liberar la tableta de la matriz.

La presión de expulsión puede considerarse como un parámetro de funcionalidad de los
excipientes y fármacos que se procesan por compresión directa .



Ejection pressure (MPa)

Easytab-301TX 302X 1303 1304
• Efecto de la presión de compactación sobre la6001 Helmcel 200
presión de expulsión de los 30
comprimidos de
Helmcel 200 y tabletas de 5 diferentes tipos de
EasyTab. Las tabletas tienen 8 mm de diámetro y
20
un peso de 150 mg

10

0
0

100
200
Compaction pressure (MPa)



• Presión de expulsión de tabletas hechas de
mezclas de trihidrato de amoxicilina con
diferentes proporciones de distintos excipientes.

Pc = 40 MPa.


(Desintegración)

Para que un fármaco sea absorbido desde una forma de dosificación, después de
una administración oral, primero debe encontrarse en solución

El primer paso para que esto
ocurra es la ruptura de la tableta

Desintegración.


(Desintegración)

Para las formas farmacéuticas de liberación inmediata

un excipiente que contribuye para reducir el tiempo de
desintegración puede ser considerado un
excipientes más funcional.

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