Conceptos de inmunología básica

CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
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Las fotografías de la presentación, son propiedad del autor y publicadas
oportunamente con sus fuentes en su Blog científico: SEGURIDAD
ALIMENTARIA, BROMATOLOGÍA y MICROBIOLOGÍA de los ALIMENTOS
(www.bagginis.blogspot.com)

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INDICE
1. Historia de la Inmunología
2. Definición de Inmunología
3. Conceptos de Inmunidad natural y adquirida
4. Células y Tejidos del Sistema inmune
5. La inflamación
6. Inmunoglobulinas, síntesis y funciones
7. Anticuerpos monoclonales
8. Sistema de histocompatibilidad: Antígenos MHC
9. Citocinas y sistema inmunitario
10. El Complemento
11. Autoinmunidad
12. Inmunodeficiencias
13. Inmunidad Tumoral
14. Inmunización Activa
15. Inmunización Pasiva
16. Hipersensibilidad y Alergia
17. Bibliografía

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1. HISTORIA de la INMUNOLOGÍA
La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y
madura, pero sus orígenes han estado estrechamente ligados a la
Microbiología. Su objeto consiste en el estudio de las respuestas
de defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión
por microorganismos o partículas extraños, aunque su interés se ha volcado especialmente
sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y
de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como de su
neutralización y degradación.
Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período precientífico, de
observaciones y aproximaciones meramente empíricas. La resistencia a ulteriores ataques de
una enfermedad infecciosa fue ya recogida en escritos de la antigüedad; el historiador griego
Tucídides (464-404 a.C.) narra que, en una epidemia acaecida durante la guerra del
Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido
previamente a la enfermedad, en la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados.
Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas que en su niñez habían
padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos, en el siglo XI a.
C., fueron los primeros en intentar una aplicación de estas observaciones que indicaban la
inducción de un estado protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la
inhalación de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia
ante infecciones posteriores. Una modificación fue introducida en Occidente en el siglo XVIII
por Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu,
esposa del embajador inglés en Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre
"voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas no llegaron a arraigar
ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de
transmisión de otras enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico
inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que las vaqueras que habían
adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo producía pústulas en
las manos) no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796
inoculó a un niño fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas
después el niño fuera inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela,
comprobando que no quedaba afectado por la enfermedad.
Jenner publicó sus resultados en 1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae
vaccinae..."), pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela.

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Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clínicos de seguimiento de
los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar con controles fiables. La falta
de conocimiento, en aquella Época, de las bases microbiológicas de las enfermedades
infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los estudios de Jenner, aunque ciertos
autores, como Turenne, en su libro "La syphilization" (1878) lograron articular propuestas
teóricas de cierto interés.
El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis
Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde conocida como
Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco
virulentos, las protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con
cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de
microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al
término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los años siguientes Pasteur abordó
la inmunización artificial para otras enfermedades; concretamente, estableció de forma clara
que cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45 grados C conferían inmunidad
a ovejas expuestas a contagio por carbunclo.
Una famosa demostración pública de la bondad del método de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le
Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar la muerte
del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la supervivencia de los animales
vacunados. Años después, abordaría la inmunización contra la rabia, enfermedad de la que se
desconocía el agente causal. Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se mantenían
al aire durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que dichos
extractos se podían emplear eficazmente como vacunas. Realizó la primera vacunación
antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que había sido
mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que valió a
Pasteur reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización,
que abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos logros
determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que muy pronto reunió a un
selecto grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en diversos aspectos de las
inmunizaciones y de sus bases biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886)
perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir y conservar
más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos biológicos de las
respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que había
realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar y pulgas de agua, estableció, a
partir de 1883, su "Teoría de los fagocitos", tras estudiar fenómenos de englobamiento de
partículas extrañas por los leucocitos de conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos
de eliminación de agentes patógenos por medio de "células devoradoras" (fagocitos) que
actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización como una
"habituación" del hospedador a la fagocitosis.

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Más tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos segregan
enzimas específicos, análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta teoría de los fagocitos
constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se
consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo. Por otro
lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de los mecanismos
humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y Shibasaburo
Kitasato (1856- 1931), a resultas de sus trabajos sobre las toxinas del tétanos y de la difteria,
observaron que el cuerpo produce "antitoxinas" (más tarde conocidas como anticuerpos) que
tendían a neutralizar las toxinas de forma específica, y evidenciaron que el suero que contiene
antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de la toxina
correspondiente (1890).
La intervención de Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos
suficientemente altos como para conferir una protección eficaz, e igualmente se pudo disponer
de un ensayo para cuantificar la "antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el
Instituto Estatal para la Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz, cerca de Berlín, y,
a partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado Instituto de Terapia Experimental, en
Frankfurt. Durante este último periodo de su vida, Ehrlich produce una impresionante obra
científica, en la que va ahondando en la comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a
luz su "Teoría de las cadenas laterales", en la que formula una explicación de la formación y
especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química para la interacción de éstos
con los antígenos.
Por su lado, R. Kraus visualiza por primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al
observar el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune
específico (antisuero). Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee distintas actividades
inmunes humorales, cada una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralización de
toxinas), precipitina (precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y
bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que
todas estas actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como
anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado con la
respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por
su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el nombre de complemento,
propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico para
la detección de anticuerpos, basado en la fijación del complemento, y que inició una larga
andadura, que llega a nuestros días.
La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició con los trabajos de Almorth
Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos presentes
en los sueros de animales inmunizados y que, tras unirse a la superficie bacteriana,
incrementan la capacidad fagocítica de los leucocitos.

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En los años 50 se reconoce que los linfocitos son las células responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad. El área de la inmunopatología se inicia con la
descripción del fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero
de una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría la
posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y
otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un fenómeno
de hipersensibilidad) tiene relación directa con la producción de anticuerpos contra el suero
inyectado, introduciendo el término de alergia para referirse a la reactividad inmunológica
alterada.
La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX con los trabajos
de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de importancia había sido la
descripción, mediante reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos naturales (ABC0) de
los eritrocitos humanos (1901-1902), completada (en colaboración con Von Dungern y
Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria. Estos
trabajos sirvieron de estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la especificidad química
de los antígenos que determinan la formación de anticuerpos. Landsteiner estudió
sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especificidad de reacción de
antígenos con anticuerpos, valiéndose de la modificación química de antígenos, denominando
haptenos a aquellos grupos químicos que por sí mismos no desencadenan formación de
anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras.
La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en otra polémica entre escuelas
hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenían que estas reacciones
tienen una base puramente química, Bordet y sus discípulos las explicaban como fenómenos
físicos de reacciones entre coloides. La resolución del debate debió aguardar hasta finales de
los años 30, al incorporarse avances técnicos como la electroforesis, la cromatografía en papel,
la ultracentrifugación y el microscopio electrónico. Heidelberg y Kendall (1936) purificaron
anticuerpos a partir de sueros por disociación de precipitados. Tiselius (1939) demostró que los
anticuerpos constituyen la fracción gamma-globulínica del suero. Veinte años después R.R.
Porter y G.M. Edelman establecen la estructura de las inmunoglobulinas. Durante este lapso de
tiempo se descubre que la síntesis de anticuerpos ocurre en las células plasmáticas, aunque
éstas no son puestas en relación aún con los linfocitos; durante muchos años se siguió
creyendo que los linfocitos eran células pasivas, sin función inmune. Por aquella época se
describe, también, la diversidad de inmunoglobulinas, llegándose al establecimiento de una
nomenclatura.
Enseguida comienza la era de los múltiples experimentos sobre timectomía en ratones
neonatos y sobre bursectomía en aves, así como los de reconstitución de animales irradiados,
con timocitos y células de la medula ósea, y que permiten afirmar el papel esencial de los
linfocitos, encuadrarlos en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes
celular y humoral, respectivamente.

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Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la obtención de
vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos
por tratamiento con formol: toxoide tetánico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico
(Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de
una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La utilización
de coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de transmisión
hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de
sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927) de los
nuevos sistemas MN y P. Los experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas
permitieron distinguir la gran complejidad de los antígenos sanguíneos, explicables según unos
300 alelos múltiples.
Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunología se refería al tipo
de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo. Se
propusieron dos tipos de teorías: la selectiva y la instructiva. La primera formulación de tipo
instructivo se debió a Paul Ehrlich (teoría de las cadenas laterales): suponía que las células
inmunes expresan en su superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la
unión de un agente patógeno determinado con una cadena lateral adecuada sería análoga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interacción originaría la liberación de
la cadena lateral, e induciría a la célula a producir y liberar más cadenas laterales de ese tipo
concreto. Como se ve, esta teoría supone que la selectividad de la cadena lateral está
determinada previamente a la exposición al antígeno, que sólo actúa seleccionando la
producción y liberación de la cadena adecuada.
En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las teorías instructivas. En ellas, el
antígeno juega un papel central a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo
correspondiente. Se sugería que el antígeno serviría como un molde alrededor del cual se
plegaría la molécula del anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad. Estas teorías,
popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en que aún
existían muchas lagunas de los conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos
descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN, código genético, etc.), fueron descartadas.
Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación de los anticuerpos la
realizó el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer su teoría de la selección
clonal; ésta argumenta que cada linfocito B, previamente al contacto con el antígeno, sintetiza
un único tipo de anticuerpo, específico para cada antígeno determinante antigénico), de modo
que la unión del antígeno causa la proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente
síntesis incrementada de anticuerpos específicos. Esta teoría resucitó las ideas selectivas, y
actualmente es el paradigma aceptado por todos los inmunólogos.

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Más recientemente Niels Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la teoría de
la selección clonal, proponiendo un modelo de regulación inmune conocido como teoría de las
redes idiotípicas. Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido
espectaculares, consolidando a ésta como ciencia independiente, con su conjunto propio de
paradigmas, ya relativamente escindida de su tronco originario microbiológico.
Entre los hitos recientes hay que citar la técnica de producción de anticuerpos monoclonales a
partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar Milstein y Georges Kohler en 1975,
y que presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento de
los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.

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2. DEFINICION de INMUNOLOGIA
La Inmunología es la parte de la ciencia que estudia los mecanismos
por los cuales los animales pueden diferenciar su propia estructura
de la ajena, reaccionar contra lo extraño y memorizarlo para el
futuro.
Uno de los primeros conceptos que se definieron en el desarrollo de la inmunología fue el del
término inmune, para denominar a aquellas personas o animales que al sobrevivir a una
infección o sin necesidad de llegar a sufrirla, eran resistentes a la misma, apareciendo entonces
dos conceptos: inmunidad natural e inmunidad adquirida.
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero poseen
sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio
de lo extraño, por ende, existe un conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a
agentes externos extraños que se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante
los primeros años de vida. La Inmunología entonces, estudia todos los mecanismos fisiológicos
de defensa de la integridad biológica del organismo y aquellos factores inespecíficos que
coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.
La respuesta inmune es una actuación integrada de un gran número de mecanismos
heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias
extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo
una serie de eventos celulares que provocan la producción de los mecanismos de defensa o
anticuerpo. Como veremos, los mecanismos de respuesta tienen una componente celular y
otra molecular.
3. CONCEPTOS DE INMUNIDAD
En la lucha por la existencia, los organismos están expuestos a una
legión de invasores que son los microorganismos como virus, bacterias,
protozoos, hongos o las moléculas producidas por ellos. Para impedir
sus efectos tóxicos, los animales han desarrollado a lo largo de la
evolución una serie de mecanismos de defensa, y de ellos el más
sofisticado es el sistema inmunitario.
La inmunidad (derivada del latín: immunitas: “exención de los deberes cívicos y prosecución”)
significa protección de la enfermedad y la enfermedad especialmente infecciosa. Las células y
moléculas involucradas en tal protección constituyen el sistema inmunológico y la respuesta a
la introducción de un agente extraño es conocida como repuesta inmune.

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No todas las respuestas inmunes protegen de la enfermedad; algunos agentes como los
alergenos encontrados en el polvillo de la casa, la caspa del gato o el polen dan como
respuestas fenómenos de alergia como consecuencia de inducir una respuesta inmune
violenta.
Igualmente, algunos individuos desarrollan respuestas inmunes en sus propios tejidos como si
ellos fueran los antígenos. Así, surgen las enfermedades autoimmunes como la esclerosis en
placas, diabetes, artritis del reumatoidea o mistenia gravis. La mayoría de los individuos
normales no padece ningún proceso autoimmune porque han desarrollado la tolerancia hacia
sus propios tejidos.
El individuo normal tiene dos niveles de defensa contra los agentes exógenos: El primer tipo
está presente en los animales del neonatal y en los invertebrados a saber: la inmunidad
natural, innata o no específica. El segundo tipo de inmunidad es la inmunidad adaptable o
adquirida y se confina a los vertebrados. Esto es debido a varios componentes:
✓ Las barreras físicas son la primera línea de defensa contra la infección. Las membranas
superficiales y mucosas proporcionan una superficie protectora, reforzada en el interior
de las vísceras huecas con la protección mecánica de cilias y mucus.
✓ Los factores fisiológicos como el pH, temperatura y el límite de tensión de oxígeno,
inhiben el crecimiento microbiano. El ambiente ácido del estómago combinado con el
efecto competitivo de la flora microbiana comensal, inhibe a su vez la potencial
infección intestinal.
✓ Las secreciones proteicas en los fluidos del cuerpo como la lisozima también ayudan a
resistir la invasión. Los factores solubles dentro del cuerpo como el complemento,
interferon y la proteína C – reactiva, son de importancia considerable
✓ Las células fagocíticas son críticas en la defensa contra la bacteria simple o eucariótica.
Los macrófagos y leucocitos polimorfonucleares (PMN) puede reconocer a bacterias y
levaduras por sus paredes celulares y a través de los receptores ampliamente
específicos (normalmente para las estructuras de hidratos de carbono) y este
reconocimiento se refuerza grandemente por el complemento activado (opsoninas).

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La inmunidad natural entonces es la primera barrera inmunológica no específica. Los
principales mediadores de la inmunidad natural son resumiendo: las células fagocíticas, las
células de citotoxicidad natural (NK) y el interferón, además de las barreras físicas (piel,
secreciones de las mucosas, pH ácido del estomago, enzimas proteolíticas, etc.).
Ésta es la respuesta que se desencadena a los pocos minutos u horas de sufrir la agresión.
Cuando ésta primera barrera falla, se establece la infección y comienza a desarrollarse la
inmunidad adquirida. Los mecanismos inmunitarios relacionados con la inmunidad natural
están ligados a mecanismos no específicos, es decir, no están producidos por la presencia de un
antígeno determinado.
La inmunidad adquirida en cambio, es el resultado de la una respuesta inmune frente a una
molécula o agente extraño para el organismo (antígeno). Se genera una respuesta específica
frente a un estimulo ajeno. Tras el proceso de captación y reconocimiento de los antígenos se
pondrán en marcha los mecanismos de presentación y activación de los linfocitos para la
producción de anticuerpos y linfoquinas.
Desde los primeros conceptos hasta nuestros días, el conocimiento de la inmunología ha ido
avanzado de forma progresiva. En las últimas décadas se han conseguido los avances más
importantes en el conocimiento de la inmunología en general. La inmunidad adquirida se
induce como respuesta a un antígeno específico, tras la colaboración de células fagocíticas,
linfocitos T y B y la producción de inmunoglobulinas (Ig) y linfocinas o linfoquinas (IL). Posee
memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque
enfermedad en una segunda infección.
La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas,
recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 días.
La dermis subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y
sudoríparas, y folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor
parte de los microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por
contraste, por ejemplo, al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de
quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran
rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar la barrera de la piel debido a que
son inoculados por artrópodos vectores (ácaros, mosquitos, chinches, etc.).
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel: ojos intestino
tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que
colaboran a la eliminación de microorganismos. Algunos microorganismos han desarrollado
estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus
de la gripe posee una molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la
membrana mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas
logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoproteínas
o glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.

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En el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de
microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).
Asimismo, es importante el pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina. Muchas especies no
son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal
inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido a
que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.
El secuestro del hierro en la economía, hace que dicho mineral en estado libre sea muy escaso
(del orden de 10-8 M). En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con
moléculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está
unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado mecanismos para
obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas llamadas
sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como ejemplo, la enterobactina
de miembros de la familia Enterobacteriáceas.
La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos
exógenos. Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser
causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere
la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de
antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la
microflora intestinal. Además, la secreción de las glándulas sebáceas y el sudor determinan la
existencia de un pH ácido. Por añadido, la flora bacteriana de la piel impide el asentamiento y
desarrollo de otros microbios que se depositan sobre ella.
En las aberturas naturales, como boca, ano, vías respiratorias, urogenitales y digestivas, las
barreras defensivas son las secreciones mucosas que recubren los epitelios. En la saliva, en la
secreción lacrimal y en la secreción nasal, existe una enzima, la lisozima; en el esperma la
espermina, ambas con función bactericida. La secreción ácida del epitelio vaginal y de los
conductos digestivos, forman un ambiente desfavorable para el desarrollo de
microorganismos. En las mucosas respiratorias, los microbios y las partículas extrañas quedan
atrapados en el mucus y son eliminados mediante el movimiento ciliar de las células epiteliales,
por la tos y el estornudo.
4. Células y Tejidos del Sistema inmune
El Sistema inmune consta de una serie de órganos, tejidos y células
ampliamente repartidos por todo el cuerpo. Funcionalmente, los
órganos se clasifican en primarios y secundarios. Los primeros
suministran el microambiente para la maduración de los linfocitos,
mientras que los segundos se encargan de capturar el microorganismo o antígeno,
suministrando el entorno adecuado para que los linfocitos interactúen con él.

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Los distintos órganos linfoides están interconectados por vasos sanguíneos y vasos linfáticos,
de modo que se constituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunicado. Estos vasos
transportan células del sistema inmune, de las cuales el tipo central es el linfocito. Los linfocitos
constituyen el 25% de los leucocitos sanguíneos, y el 99% de las células linfáticas. Existen unos
10 billones de linfocitos en el cuerpo humano, que equivalen a la masa del cerebro. Aunque en
la respuesta inmune intervienen varios tipos de leucocitos, sólo los linfocitos presentan las
siguientes características:
✓ Especificidad
✓ Variedad (diversidad)
✓ Memoria inmunológica
✓ Reconocimiento de lo propio y lo ajeno
La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de modo que el número de
células nuevas equilibra al de células que se pierden o mueren. Cada tipo celular tiene una vida
media más o menos característica:
✓ los eritrocitos viven unos 120 días, al cabo de los cuales son fagocitados por los
✓ macrófagos del bazo
✓ los neutrófilos duran unos pocos días
✓ algunos linfocitos T duran más de 30 años.
El cuerpo humano produce unos 400 000 millones de células de la línea hematopoyética cada
día. La hematopoyesis está regulada de forma muy fina, de modo que cada tipo celular tiene un
control diferente, pero, además, esta regulación es lo suficientemente flexible para permitir
incrementos de 10 o 20 veces ante una infección o una hemorragia. Como ya dijimos, en cada
linaje hematopoyético existe un equilibrio entre la producción de células nuevas y la
destrucción de células adultas. Esta destrucción ocurre por la llamada muerte celular
programada o apoptosis.
Este mecanismo de muerte celular programada se opone al fenómeno de la necrosis (por
ejemplo, la que se genera por algún daño tisular). En la necrosis las células se hinchan y
terminan estallando, liberando sus contenidos al exterior, lo cual produce efectos citotóxicos
en otras células, desarrollándose una inflamación junto con destrucción de tejido. Los linfocitos
y otros leucocitos, así como sus precursores hematopoyéticos, presentan patrones
característicos de moléculas de superficie, que pueden ser aprovechadas como marcadores
para distinguir y caracterizar distintas poblaciones celulares.
Esta caracterización se realiza mediante anticuerpos monoclonales (AcMo); cada anticuerpo
monoclonal distingue un solo tipo de molécula, e incluso partes específicas y variantes de cada
tipo de molécula. Durante varios años, cada grupo de investigación bautizaba a las moléculas
según su propia nomenclatura, lo que creó un auténtico galimatías de denominaciones
sinónimas de las mismas moléculas.

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Afortunadamente, en 1982 se celebró un "Taller de antígenos de diferenciación de leucocitos
humanos" que llegó a una nomenclatura unificada, así como a normas para la aceptación y
denominación de nuevos marcadores. Dicha nomenclatura se basa en los llamados grupos de
diferenciación (CD, "cluster of differentiation"): consisten en todos los AcMo que reconocen
una determinada molécula de membrana leucocitaria. En la práctica, se concede la
denominación de "CDx" (siendo "x" un guarismo árabe determinado) a cada molécula de
superficie caracterizada por ese conjunto de anticuerpos monoclonales. Los linfocitos T y B son
los responsables de la respuesta inmune específica.
✓ Se producen en los órganos linfoides primarios a razón de 1000 millones al día, y de allí
migran a órganos linfoides secundarios y a espacios tisulares.
✓ En el adulto existe un billón de linfocitos, equivalentes a un 2% del peso corporal.
✓ Suponen del 20 al 40% de los leucocitos totales.
Existen tres poblaciones de linfocitos funcionalmente distintas, caracterizada cada una por un
juego de marcadores, pero son difíciles de reconocer morfológicamente entre sí:
✓ Células T
✓ Células B
✓ Células NK

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Los linfocitos T y B vírgenes (no cebados) son pequeños (unas 6 mµ de diámetro), con poco
citoplasma, que forma un estrecho anillo alrededor del núcleo. Poseen cromosomas
condensados, con abundante heterocromatina; albergan pocas mitocondrias, y apenas nada de
retículo endoplásmico ni de complejo de Golgi. En sí mismos, en ausencia del Ag específico,
tienen vida corta (de unos días a unas pocas semanas), y fácilmente sufren muerte celular
programada.
En cambio, si entran en contacto con el Ag a partir de sus receptores específicos, salen de la
fase G0 y entran en el ciclo celular (G0 à G1 -à S à G2 à M). En la fase G2 corresponden a
linfoblastos: aumentan su tamaño (15 m m), aumenta algo la eucromatina, aparece un nucleolo
patente y aumenta la proporción del citoplasma. Estos linfoblastos proliferan y finalmente se
diferencian en dos subpoblaciones:
✓ Células efectoras, de vida corta.
✓ Células de memoria con vida larga (algunas duran toda la vida del
individuo).
En los mamíferos, los linfocitos B se diferencian en la médula ósea, mientras que en las aves lo
hacen en la bursa o bolsa de Fabricio. Constituyen del 5 al 15% de los linfocitos circulantes.
Reconocen al antígeno en forma soluble, por medio de sus inmunoglobulinas de membrana
(mIg), que forman parte del complejo receptor de las células B (BCR). En cada linfocito hay unas
150.000 moléculas de mIg (de las clases M y D), que han sido sintetizadas por él. Todas estas
moléculas poseen la misma especificidad antigénica.
En ausencia de estímulo antigénico, estos linfocitos B maduros vírgenes mueren por apoptosis
al cabo de unos pocos días. Si, en cambio, se une al Ag complementario específico (y con la
ayuda de señales de macrófagos y células T), se pone en marcha la selección y proliferación
clonal, que termina (al cabo de 4-5 días) con la diferenciación de dos subpoblaciones: una de
células plasmáticas secretoras de Ac, y otra de células B de memoria (cebadas).
Los linfocitos B cebados de memoria, en cambio, pueden vivir en reposo durante largos
períodos (más de 20 o 30 años). Cuando se exponen al Ag específico, dan una respuesta
inmunitaria más rápida, más intensa, y con mayor afinidad. Su aspecto es similar al de los
linfocitos B vírgenes.
Con respecto a los linfocitos T, durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la
adolescencia, el timo regresiona, y entonces la diferenciación ocurre sobre todo en la piel y
mucosa intestinal. Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no covalentemente al
llamado complejo CD3, lo que conjuntamente se denomina complejo receptor de las células T.
Aunque el TCR es diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas homólogas. Una diferencia
importante del modo de reconocimiento antigénico del TCR respecto del BCR es que aquél sólo
interacciona con el Ag dispuesto en la superficie de células del propio organismo (de hecho, el
antígeno procede de procesamiento proteolítico, y le es "enseñado" al linfocito T asociado a
moléculas de MHC).

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Por supuesto, en cada uno de estos casos de activación, proliferación y diferenciación, se
genera paralelamente una subpoblación de linfocitos de memoria. Durante mucho tiempo se
habló de una tercera categoría de linfocitos T, los llamados supresores (Ts), pero su existencia
como población diferenciada parece estar descartada. Los linfocitos TCR1 se descubrieron hace
poco. Suponen sólo el 15% de los T totales, pero no son circulantes, sino que se localizan en
ciertos epitelios (por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intestino). Parece que están
especializados en reconocer ciertos patógenos (por ejemplo, micobacterias), que tienden a
entrar por las mucosas.
Las llamadas Células agresoras naturales (NK), a diferencia de otros linfocitos, carecen de
especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural o
inespecífico. Representan el 15-20% de los linfocitos sanguíneos, su maduración es extratímica,
la mayoría (no todos) son linfocitos granulares grandes (LGL), con mayor proporción de
citoplasma que los linfocitos T o B, poseen mitocondrias y ribosomas libres, pero poco REr y
además, tiene dos tipos de funciones:
✓ Acción citotóxica
✓ Acción reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que producen
Como células citotóxicas, su papel fisiológico se está empezando a comprender sólo
recientemente: existen buenos indicios de que eliminan por inducción de apoptosis a células
propias infectadas con virus o células tumorales.

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Ello lo realizan porque reconocen células propias enfermas en base a que éstas poseen menos
moléculas MHC-I. También pueden desarrollar citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC). Por otro lado, tenemos a las células mieloides representadas por:
Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y monocitos, que a su vez se
diferencian a macrófagos; Células dendríticas; Eosinófilos; Basófilos y Mastocitos. Los
granulocitos neutrófilos y los monocitos/macrófagos poseen un origen común. Su antecesor
ontogenético es la célula pruripotencial mielo-monocítica (CFU-GM), que se diferencia en dos
líneas.
Polimorfonucleares neutrófilos
Constituyen más del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares), son de vida corta (2-3 días)
y se producen en la médula ósea a razón de unos cien mil millones al día. Son circulantes, salvo
cuando son reclutados a tejidos en inflamación. Su núcleo es multilobulado (de 2 a 5 lóbulos),
poseen gránulos citoplásmicos de dos tipos: los azurófilos (primarios) y los específicos
(secundarios). Tras salir de la médula ósea, circulan por la sangre durante 7-10 horas, y luego
pasan a los tejidos, donde mueren a los 2-3 días. Cuando hay infección, la médula ósea produce
más cantidad de neutrófilos (la leucocitosis de neutrófilos es un indicio clínico de infección).
Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infección, atraídos por quimiotaxis debida
sustancias liberadas en el foco de la infección. Al llegar al foco, actúan como fagocitos: ingieren
la partícula extraña, incluyéndola en un fagosoma, al que fusionan sus gránulos. Estas células
constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias piogénicas.
El sistema fagocítico mononuclear (SFM) está constituido por los monocitos circulantes y los
macrófagos tisulares. Los promonocitos de la médula ósea, al madurar salen de ella,
diferenciándose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas emigran a distintos
tejidos, donde se convierten en macrófagos.
1) Monocitos: Son células de unos 10 – 18 mm de diámetro, con núcleo en forma de herradura
o de pera. Su membrana, vista al microscopio electrónico, aparece con finas rugosidades. Su
citoplasma posee gránulos azurófilos, que al microscopio electrónico son densos y
homogéneos. Dichos gránulos son lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas ácidas
importantes para el mecanismo de muerte intracelular de microorganismos. El aparato de
Golgi está bien desarrollado, y se observan mitocondrias.
2) Macrófagos: Como ya dijimos, al cabo de unas 8 horas de su salida de la médula, los
monocitos migran a tejidos y se diferencian a macrófagos. Los macrófagos pueden ser
residentes (fijos en tejidos) o libres. Los residentes, cumplen misiones concretas en cada uno
de los tejidos, pudiendo recibir, en su caso, denominaciones peculiares, por ejemplo: células de
Kupffer, en las paredes vasculares de los sinusoides hepáticos; células mesangiales de los
glomérulos renales; macrófagos alveolares de los pulmones; macrófagos de las serosas
(cavidad peritoneal); células de la microglía del cerebro; osteoclastos de los huesos; histiocitos
del tejido conjuntivo, entre otros.

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Por su lado, los llamados libres están estratégicamente situados para atrapar material extraño
en órganos linfoides secundarios como, por ejemplo: macrófagos de los sinusoides esplénicos
(en el bazo) y macrófagos de los senos medulares (en los ganglios linfáticos). Son sus
características principales: células de vida más larga que los neutrófilos (meses e incluso años),
poseen un núcleo en herradura, en su citoplasma se ve un abundante retículo endoplásmico
rugoso y gran número de mitocondrias y están especialmente adaptados a luchar contra virus,
bacterias y protozoos intracelulares.
Los fagocitos engullen (fagocitan) partículas extrañas (microorganismos y macromoléculas
extrañas), células propias lesionadas o muertas y restos celulares. El fagocito se ve atraído por
quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo o partícula extraña, con lo que se
activa la membrana del fagocito, emitiendo pseudópodos (basados en el sistema contráctil de
actina-miosina), que finalmente se fusionan, cerrándose y creándose una vesícula membranosa
que engloba al antígeno, denominada fagosoma.
La destrucción intracelular de la partícula extraña comienza con la entrada del fagosoma en la
ruta endocítica: el fagosoma se fusiona con los gránulos, para formar el fagolisosoma.

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El contenido vertido de los gránulos, junto con otras actividades del macrófago, supone una
batería de mecanismos microbicidas y microbiostáticos, además de enzimas hidrolíticas que
digieren las macromoléculas. El material de desecho se elimina por exocitosis. Este sería el
mecanismo fagocítico básico (muy similar al ya existente en protozoos amebianos), pero dicho
mecanismo primitivo se ve mejorado (unas 4.000 veces) por medio de otros componentes del
sistema inmune: se trata de un conjunto de moléculas, denominadas opsoninas, que recubren
al microorganismo, y que sirven de vínculo de unión entre la partícula invasora y el fagocito.
Los macrófagos producen citoquinas que atraen a otras células, sobre todo a PMN neutrófilos.
Como veremos, dichas citoquinas son las responsables de muchos de los efectos sistémicos de
la inflamación (p. ej., la fiebre). También producen factores para fibroblastos y células
endoteliales, que promueven la reparación de los tejidos dañados. En resumen, el macrófago
cumple un papel central en el sistema inmune, participando tanto en la fase de reconocimiento
como en la de presentación del Ag y en la efectora.
3) Las Células dendríticas: Son células con morfologías características: del cuerpo celular salen
unas prolongaciones alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los de las células dendríticas
nerviosas. Existen dos tipos de células dendríticas, con funciones y propiedades diferentes,
aunque ninguna presenta una actividad fagocítica importante.
• Células dendríticas interdigitantes: Aparentemente derivan de precursores mieloides de
la médula ósea, quizá como una rama "hermana" de las células del SFM. Están
presentes en los intersticios de la mayor parte de los órganos (corazón, pulmón, hígado,
riñón, tracto gastrointestinal). El prototipo es la célula de Langerhans de la piel, muy
rica en MHC-II. Cuando entran en contacto con un Ag, migran como células "a vela" por
los vasos linfáticos aferentes hasta llegar a la paracorteza de los ganglios linfáticos
regionales, donde se convierten en células dendríticas interdigitantes. Allí presentan el
Ag a los linfocitos TH, para que se inicie la respuesta inmune. Parece ser que las células
de Langerhans son también las precursoras de las células dendríticas interdigitantes de
los órganos citados anteriormente, y de las de las áreas ricas en células T del bazo y del
timo. Estas células dendríticas son las más potentes inductoras de respuestas inmunes
restringidas por MHC-II. Además, son mejores que otras células presentadoras en la
misión de presentar autoepitopos procesados a las células T restringidas por MHC-II,
por lo que juegan un papel importante en la autotolerancia.
• Células dendríticas foliculares: No derivan de la médula ósea, y no parece que tengan
que ver con las dendríticas interdigitantes. Están presentes en los folículos secundarios
de las áreas ricas en células B de los ganglios y del bazo, así como en los folículos
linfoides asociados a mucosas. No tienen moléculas MHC-II en su superdicie, pero
presentan gran cantidad de receptores para el complemento (CR1 y CR2) y para las IgG
(el Fcg R). Los inmunocomplejos (complejos Ag-Ac) llegan a las áreas de células B de
estos órganos linfoides secundarios, y allí quedan retenidos un cierto tiempo.

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Se unen a los receptores para Fc de estas células, que son muy abundantes en sus
"perlas" (engrosamientos esféricos espaciados regularmente a lo largo de sus
prolongaciones). Parece que estas células desempeñan un papel esencial en el
desarrollo de las células B de memoria.
4). Eosinófilos
Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de los
leucocitos del individuo sano. Poseen núcleo bilobulado, citoplasma con abundantes gránulos
de contenido básico, por lo que se tiñen regularmente con colorantes ácidos como la eosina.
Estos gránulos están rodeados de membrana, pero al microscopio electrónico muestran en su
interior unos cristaloides. Son células móviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos,
atraídas por factores quimiotácticos (como el ECF-A). Aunque tienen algún papel fagocítico,
éste es mucho menos importante que en los neutrófilos. Su función principal es la defensa
inespecífica frente a grandes parásitos, como helmintos: se unen a las larvas esquistosómulas
de helmintos previamente recubiertas por IgE o IgG, y entonces se degranulan, vertiendo una
toxina (proteína básica) y enzimas que controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando
factores anafilácticos liberados por los mastocitos.
5). Basófilos y mastocitos
Constituyen menos del 1% de los leucocitos. Su núcleo es bi o multilobulado (basófilo) o
redondeado (mastocito). Poseen abundantes gránulos azul-violeta, densos a los electrones.
Carecen de función fagocítica. Parece que los mastocitos derivan de la misma rama que los
basófilos, pero mientras estos últimos son circulantes, los mastocitos residen en los tejidos.
Ambos poseen abundantes receptores Fce RI. Tienen un papel central en la hipersensibilidad
inmediata (llamada de tipo I, que incluye las alergias): el entrecruzamiento de alergeno con dos
o más moléculas de IgE unidas a la célula provoca la rápida y total desgranulación, con lo que
se liberan sustancias farmacológicamente activas, incluyendo la histamina, que es la
responsable principal de los síntomas alérgicos. A pesar de este papel "negativo", su misión
natural positiva estriba en proporcionar protección frente a parásitos multicelulares.
6). Plaquetas
Son células anucleadas, que derivan de los megacariocitos de la médula ósea. Su papel no
inmune consiste en colaborar en la coagulación de la sangre. Su papel inmune se centra en los
fenómenos de inflamación: cuando existe daño a las células endoteliales, las plaquetas se
adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que incrementan la
permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran atraer a leucocitos.
Todas las células que participan de respuesta inmune provienen de células primordiales
hematopoyéticas (o Stem Cells) de la médula ósea.

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En fetos también en hígado. También hay algunas en sangre periférica. Son muy abundantes en
sangre del cordón umbilical y sus características son: capacidad de división y de diferenciación
alta y tienen que ser capaces de autorrenovarse. La molécula que define a los linfocitos T, es la
TCR. El TCR, no vale para nada si no se asocia con el CD3. (Es lo que transmite la señal al
interior).

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Los llamados tejidos linfoides secundarios, son órganos en los que las células se encuentran con
los antígenos. Se caracterizan por formar folículos. En su interior, existen centros germinales.
Sin no tiene este centro, es un folículo primario (hay células B, T, y CP antígeno) Cuando hay
activación se produce una proliferación en centro germinal. Activación: Cuando se han
presentados los antígenos alrededor de los folículos células T que activan señales.
Sistema de entrada de antígeno y las células T y B: Los órganos secundarios, las atraen desde la
sangre. Así aumenta la probabilidad de encontrarse. Los antígenos se atraen por la linfa o
sangre, ya sean solubilizados o sobre células Las T y B, igual. El sistema linfático recoge el
líquido intersticial de los tejidos y lo vierte a la vena subclavia.
El bazo es un órgano con forma de lengua, por encima del estómago, pegando al diafragma. No
es vital. Posee dos zonas relacionadas con la circulación sanguínea, la pulpa blanca, que es un
tejido linfoide con células B, T, y Cpag. Está rodeando a una arteria que se ramificada con rizos.
Libera su contenido a un saco venoso y luego a una vena. Es como vena - arteria, pero en vez
de capilares, son zonas abiertas o sacos. En cambio, la pulpa roja tiene una función sanguínea.
Recicla eritrocitos y también macrófagos que se comen los eritrocitos. En los rizos se acumulan
los linfocitos B.
Los ganglios linfáticos típicos, tienen forma de riñón, con tabiques internos como gajos. Tienen
una corteza de Linfocitos B y una para corteza de Linfocitos T. La zona medular contiene
Macrófagos y Células plasmáticas. También poseen 2 conductos aferentes de linfa y un
conducto eferente. Las células linfoides pueden llegar desde el sistema circulatorio o por la
linfa. Pero sólo salen por la linfa (eferente) una vez entran en contacto con el ganglio. Casi
siempre entra el antígeno por la linfa (aferente), y casi siempre sobre células. Salen por linfa.

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En la médula ósea, hay precursores de linfocitos B y T y células sanguíneas. Hay unos espacios
donde están las células, y en el centro, una vena o arteria. Viajan desde el endostio (Stem cells)
hasta la vena. Si son linfocitos B, tardan más tiempo (maduración). Pueden recibir señales
negativas (muerte o desactivación) en una primera selección. Se les expone antígenos propios
del organismo, y si son reconocidos, reciben señales de muerte o anergia. Si no, pasan a la
vena. Si el linfocito no se activa, va al ganglio e intenta buscar células que le presenten antígeno
que le estimula y si no, va a otro ganglio, si no a otro, y si no, va a otro ganglio, y si no se va a la
circulación sanguínea y continúa el ciclo. Si el linfocito se activa, se añade a un folículo
secundario, que produce linfocitos B efectores (células plasmáticas y linfocitos B de memoria).
Se reproducen mucho para luchar contra antígenos. Algunos salen vía linfa y can a otros tejidos
a producir anticuerpos.
5. La Inflamación
La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas
de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema
debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los
componentes citados como: péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimiotácticos
segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando
por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la
histamina.
Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los
PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos
"opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su
"artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido
activados por C3a y C5a.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido
dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática
que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo
sanguíneo. Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo
por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido
nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de
fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por
fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de
fibroblastos.

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6. Reacción Antígeno – Anticuerpo: Las Inmunoglobulinas
Se denomina antígeno a cualquier sustancia extraña que, introducida en
el interior de un organismo, provoque una respuesta inmunitaria,
estimulando la producción de anticuerpos. Los anticuerpos son
proteínas pertenecientes al grupo de las gamma - globulinas o inmunoglobulinas, constituidas
por la asociación de cuatro cadenas polipeptídicas unidas entre sí mediante puentes disulfuro,
dos cadenas se denominan pesadas y las otras dos ligeras.
A su vez, cada una de las cadenas ligeras y pesadas, incluye una región variable, cuya secuencia
de aminoácidos es peculiar de cada anticuerpo, y una región constante, con la misma secuencia
en todos los anticuerpos. La unión antígeno-anticuerpo es específica, cada anticuerpo reconoce
y se une a un determinado antígeno.

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Esta unión se realiza por medio de uniones intermoleculares entre el antígeno y la zona del
anticuerpo, y da lugar al complejo antígeno-anticuerpo según el modelo llave-cerradura. Las
reacciones antígeno-anticuerpo tienen diversas consecuencias y existen varios tipos de
reacciones:
• De precipitación
En este caso el antígeno se encuentra disuelto, y al unirse los anticuerpos a los antígenos se
forman unos macro complejos moleculares, formándose como una red tridimensional que
debido a su tamaño precipita.
• De aglutinación
En las reacciones de aglutinación, un anticuerpo puede unirse a la vez a dos antígenos,
asimismo cada antígeno puede unirse a varios anticuerpos y formar un entramado de
complejos antígeno-anticuerpo.

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• De neutralización
Si el antígeno es una sustancia tóxica, la unión con el anticuerpo provoca su neutralización, de
modo que no puede ejercer su efecto tóxico. El anticuerpo puede recubrir al antígeno para que
sea reconocido por los fagocitos, esta reacción se llama opsonización, y es como si los
antígenos fueran más "sabrosos" para ser fagocitados.
Los antígenos son además moléculas reconocidas por los receptores específicos de un linfocito
B y T, y que la unión de un antígeno con el receptor tiene como consecuencia la activación o
inhibición de la respuesta inmune.

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Tipos de antígeno
✓ Inmunogénicos o inmunógenos: Capaces de activar síntesis de anticuerpos.
✓ No inmunogénico; No capaces de activar síntesis de anticuerpos.
✓ Determinante antigénico o epítopo: Aquella zona reconocida por el linfocito B o el T.
Los linfocitos T están especializados en reconocer antígenos proteicos y los antígenos son
proteínas en un 99%. La concentración ideal para una vacuna es la intermedia, que pasa de una
respuesta innata a una adquirida. El linfocito B puede reconocer los dos epítopos: Según el
lugar: No expuestos y Expuestos.
Unión antígeno- anticuerpo
Ningún anticuerpo se une al antígeno por enlace covalente, sino todos los demás. La unión es
reversible. (Puentes de H iónico, Van der Waals y efecto hidrofóbico).
Forma del anticuerpo (Inmunoglobulina)
El anticuerpo tiene cuatro cadenas (dos pesadas iguales y dos ligeras iguales) unidas por
puentes disulfuro y es una molécula bifuncional:
✓ Región Fab: Unión al antígeno
✓ Región Fc: Unión al complemento o fracción cristalizable.

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La cadena ligera es la mitad de la pesada y tiene dominios, constantes y variables. Encontramos
regiones constantes en la inmunoglobulina, variables e hipervariables = CDR (regiones
determinantes de complementariedad), que reconocen el antígeno. En la zona hipervariable el
antígeno no se va a unir superficialmente, sino que se va a disponer en los huecos que estas
zonas dejan entre sí. El antígeno debe tener la forma y la composición adecuada para que el
encaje sea perfecto.
Las moléculas de anticuerpos son glucoproteínas a las que se ha dado el nombre de
inmunoglobulinas (Ig). El término inmunoglobulina se aplica a todos los BCR (receptor de la
célula B) solubles. Las inmunoglobulinas reflejan la heterogeneidad estructural de los BCR y,
por tanto, se dividen en 5 clases, con base en la cantidad de cadenas pesadas que presentan.

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✓ Inmunoglobulina G
La IgG es producida y secretada por las células plasmáticas del bazo, los ganglios linfáticos y la
médula ósea. Es la inmunoglobulina de mayor concentración en la sangre, por lo que
desempaña la función más importante en los mecanismos d defensa mediados por
anticuerpos. Tiene la estructura típica de un BCR, con un peso molecular de 180 kDa. Posee dos
cadenas ligeras idénticas y dos cadenas gamma. Las cadenas ligeras son de tipo lamda o kappa,
puesto que es la inmunoglobulina más pequeña.
✓ Inmunoglobulina M
La IgM también es producida y secretada por células plasmáticas en el bazo, los ganglios
linfáticos y la médula ósea. Cuando se localiza en la superficie de la célula B actúa como BCR, es
un monómero de 180 kDa, sin embargo, cuando se secreta es un polímero que consta de 5 (a
veces 6) subunidades de 180 kDa enlazadas en un círculo por puentes de disulfuro. Su peso
molecular es de 900 kDa, un pequeño polipéptido rico en cisteína denominado cadena J, une a
dos de las unidades para completar el círculo. Cada uno de los monómeros de IgM tiene la
estructura de una inmunoglobulina convencional, es decir consta de dos cadenas ligeras kappa
o lambda y dos cadenas pesadas mu. Cada cadena mu difiere de la cadena gamma en que tiene
un cuarto dominio constante adicional (CH4), así como un segmento de 20 aminoácidos
adicionales en su extremo C- terminal, pero no posee regresión de bisagra, el sitio para la
activación del complemento se localiza en este dominio.
✓ Inmunoglobulina A
La IgA es secretada por las células plasmáticas de los tejidos que se localizan bajo la superficie
corporal. Cada molécula de IgA tiene un peso molecular de 150 kDa, pero es secretada
normalmente en forma de dímero. Además, tiene una estructura típica de 4 cadenas, dos de
ella ligeras, apareadas y dos pesadas alfa que contienen tres dominios constantes. En la IgA
diamétrica, las moléculas aparecen unidas por una cadena J, la cual enlaza en la región CH2 de
una molécula con la región CH3 de la otra. En ocasiones se observan polímeros mayores de IgA,
los cuales aparecen libres en el suero. La IgA secretoria es la inmunoglobulina de mayor
relevancia en las secreciones externas de los animales no rumiantes.
✓ Inmunoglobulina E
La IgE al igual que la IgA, es producida principalmentee por las células plasmáticas ubicadas
bajo la superficie del organismo. Es una inmunoglobulina típica de cuatro cadenas en forma de
Y, con cuatro dominios constantes para sus cadenas pesadas épsilon y un peso molecular de
190kDa. La concentración sérica de esta inmunoglobulina E es sumamente baja, razón por la
cual no actúa mediante la simple unión y revestimiento de los antígenos como las demás
inmunoglobulinas, por lo contrario, interviene en la transducción de señales.

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✓ Inmunoglobulina D
La IgD es básicamente un BCR, y las células B secretan sólo cantidades pequeñas de IgD soluble.
La molécula de IgD consta de dos cadenas pesadas Delta y dos ligeras y tiene un peso
aproximado de 170 kDa, solo posee dos dominios en sus cadenas pesadas, puesto que carece
de CH2. Los dominios restantes (CH1 y CH3) están separados por una región de bisagra larga y
expuesta. A causa de esta región, carece de puentes disulfuro entre las cadenas y es sensible a
la proteólisis.

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7. Anticuerpos Monoclonales
En la primera fase de la obtención de anticuerpos monoclonales, se
inocula a un ratón el antígeno contra el que se desean producir los
anticuerpos monoclonales, hasta conseguir una buena inmunización.
A continuación, se extrae el bazo del animal inmunizado y se fusiona
con células de mieloma para formar los hibridomas que se
seleccionarán en virtud del anticuerpo producido. Los anticuerpos monoclonales permitieron
disponer de unos reactivos de gran especificidad frente a las diferentes células del sistema
inmune y comprender mejor su papel en los mecanismos de repuesta inmune.
Gracias a estos anticuerpos también se han podido conocer mejor las diferentes clases y
subclases de inmunoglobulinas e incluso, los antígenos de histocompatibilidad (LA). La biología
molecular ha facilitado la consecución de nuevos reactivos para el diagnóstico de los procesos
infecciosos, así como el desarrollo de vacunas de nueva generación, lo que ha permitido
avanzar en el conocimiento de la respuesta inmune. Los linfocitos y otros leucocitos, así como
sus precursores hematopoyéticos, presentan patrones característicos de moléculas de
superficie, que pueden ser aprovechadas como marcadores para distinguir y caracterizar
distintas poblaciones celulares.
Esta caracterización se realiza mediante anticuerpos monoclonales (AcMo); cada anticuerpo
monoclonal distingue un solo tipo de molécula, e incluso partes específicas y variantes de cada
tipo de molécula. Durante varios años, cada grupo de investigación bautizaba a las moléculas
según su propia nomenclatura, lo que creó un auténtico galimatías de denominaciones
sinónimas de las mismas moléculas.
Afortunadamente, en 1982 se celebró un "Taller de antígenos de diferenciación de leucocitos
humanos" que llegó a una nomenclatura unificada, así como a normas para la aceptación y
denominación de nuevos marcadores. Dicha nomenclatura se basa en los llamados grupos de
diferenciación (CD, "cluster of differentiation"): consisten en todos los AcMo que reconocen
una determinada molécula de membrana leucocitaria. En la práctica, se concede la
denominación de "CDx" (siendo "x" un guarismo árabe determinado) a cada molécula de
superficie caracterizada por ese conjunto de anticuerpos monoclonales. Podemos considerar
varias clases de marcadores:
✓ De linaje (p. ej., el CD3 sólo existe en el linaje que conduce a los linfocitos T).
✓ De maduración (ej.: el CD1 sólo aparece en las fases madurativas de células T en el
timo).
✓ De activación (p. ej., el CD25 es el receptor de la citoquina IL-2, y sólo se expresa en
aquellas células T estimuladas previamente por el antígeno.

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Como veremos oportunamente, a pesar de la gran diversidad de CDs, muchas de ellas
presentan homologías mutuas, pudiéndose agrupar en familias e incluso superfamilias que
comparten un origen evolutivo común, por medio de los mecanismos de duplicación de algún
gen ancestral, con ulterior divergencia de secuencias de cada copia. A título ilustrativo, veamos
algunas familias de marcadores:
✓ Superfamilia de las inmunoglobulinas, donde se incluyen CD2, CD3, CD4, CD8
✓ Familia de las integrinas: cada miembro de esta familia consta de dos cadenas, a y b. Se
distinguen distintas subfamilias, dependiendo del tipo de cadena ßSelectinas (que
tienen especificidad de lectinas.
✓ Proteoglucanos (como el CD44), que se unen a componentes de la matriz extracelular.

34
8. Antígenos MHC
Todas las especies de mamíferos tienen un grupo de genes
estrechamente ligados y muy polimórficos, que fue descubierto
por su implicación en el rechazo o aceptación de transplantes o
injertos de tejidos u órganos; de ahí deriva su nombre de
Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility Complex).
Pero obviamente, su papel fisiológico (natural) no puede ser ese (al fin y al cabo, la evolución
no pudo prever que la especie humana se fuera a dedicar a hacer transplantes. Las moléculas
codificadas por el MHC intervienen de un modo central en el desarrollo de las respuestas
inmunes específicas, tanto la humoral como la celular.
Las moléculas del MHC juegan un papel esencial en el reconocimiento del antígeno por parte
de los linfocitos T (tanto los coadyuvantes, TH, como los citotóxicos, TC). El juego particular de
moléculas MHC de cada individuo (determinado por el conjunto de alelos de los genes MHC
que posee) influye sobre el repertorio de epítopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH.
Por ello, la capacidad de respuesta frente a los patógenos (es decir, la mayor o menor
susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) y los fenómenos de autoinmunidad dependen
parcialmente de esa dotación concreta de alelos del complejo MHC.
En los años 30, Gorer & Snell estaban estudiando los antígenos de superficie de células
sanguíneas, e identificaron varios grupos de genes responsables de esos antígenos. Se
percataron de que uno de esos grupos de genes, los cuales estaban estrechamente ligados,
determinaba el rechazo de trasplantes entre distintos individuos no emparentados de la misma
especie. Por esta razón, denominaron a estas moléculas como antígenos de
histocompatibilidad, y al conjunto de genes ligados que los codificaban complejo principal de
histocompatibilidad, MHC. (Snell fue premiado con el Nobel en 1980 por este descubrimiento).
El MHC es un conjunto de genes alineados en una región grande y continua del genoma. En el
ratón, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de región H-2; en la especie humana
se sitúa en el cromosoma 6, y se conoce como región HLA. Aunque la organización de los genes
es algo diferente en ambas especies, en las dos se pueden apreciar tres grandes zonas, que
determinan tres tipos de moléculas:
✓ Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoproteínas de membrana que
aparecen en casi todas las células nucleadas, que sirven para presentar antígenos
peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC).
✓ Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoproteínas de membrana de
células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que
sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores;
TH).

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✓ Genes de clase III (MHC-III): no todos ellos tienen que ver
(aparentemente) con el sistema inmune, pero entre los que sí tienen papeles
inmunológicos cabe citar los genes de proteínas del complemento, y el del factor de
necrosis tumoral (TNF).
El complejo MHC es bastante grande: ocupa unos 2- 3 cM, es decir, unos 4 millones de pares de
bases (un 0.8% del genoma). La región HLA-I cubre unos 2.000 kb, mientras que la HLA-II
supone unos 900 kb.
Los distintos loquis del complejo MHC están estrechamente ligados: ello se refleja en el hecho
de que p. ej., en el H-2 de ratón sólo se detecte un 0.5% de recombinación interna. En cada
especie de mamífero los distintos loci del MHC son muy polimórficos; de hecho, poseen la
mayor variabilidad genética intraespecífica detectada en la Genética de Poblaciones. Es decir,
cada locus concreto del complejo MHC posee multitud de variantes alélicas dentro de las
poblaciones naturales de cada especie.

36
Cada individuo hereda un juego de MHC del padre y otro juego de la madre, cada uno con sus
distintos alelos. Cada juego completo de alelos heredado de un progenitor se denomina
haplotipo. En una población natural panmíctica (es decir, en la que los cruces son al azar) los
individuos de cada generación descendientes de los parentales suelen ser heterocigotos en
múltiples loci del MHC.
Los dos alelos de cada locus son de expresión codominante: esto significa que un individuo
heterocigoto para los distintos loci del MHC expresará en sus células al mismo tiempo los dos
tipos de variantes alélicas de cada locus. Si a un animal de esta F1 se le injerta un tejido de
cualquiera de sus padres, lo rechazará. Pero si a un animal de la F1 trasplantamos un tejido de
un hermano escogido al azar, tiene una probabilidad de 25% de aceptarlo. Como se recordará
por Genética, se definen como congénitas aquellas razas que son genéticamente idénticas en
todos los loci de su genoma, excepto en un locus o complejo génico particular.
Estas razas congénitas y congénitas recombinantes han sido muy útiles en el análisis del
sistema principal de histocompatibilidad, ya que permiten comparar las diferencias funcionales
atribuibles a un solo locus o unos pocos loci de dicho complejo. La caracterización de las
distintas moléculas del MHC se realiza mediante reacciones entre anticuerpos anti- MHC
obtenidos de razas diferentes a los de la raza a ensayar. Más recientemente, los métodos de
ADN recombinante, y especialmente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) han servido
para la caracterización molecular detallada del complejo MHC.
Se ha calculado que cada célula nucleada posee unas 100.000 moléculas de los diversos tipos
de MHC- I. Cada variante de cada tipo reconoce unos 500 péptidos endógenos diferentes.
Cuando la célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos propios son desplazados por
péptidos procedentes de procesamiento de proteínas del virus. Una determinada molécula
MHC-I puede unirse con muchos tipos de péptidos diferentes; ahora bien, cada tipo concreto
de MHC-I, y concretamente, cada variante alélica, sólo puede unirse a una gama relativamente
amplia, pero limitada, de péptidos, pero no a otros.
Cada forma alélica de cada tipo de molécula de clase I es capaz de unirse a un "juego"
característico de péptidos y no a otros. ¿Tienen algo en común todos estos péptidos? ¿Cómo es
la unión entre ellos y la molécula del MHC-I?: La mayoría de los péptidos que se han aislado
tras separarlos artificialmente de moléculas de MHC-I a los que estaban unidos son nonámeros
u octámeros, pero también se pueden unir péptidos de 7 aminoácidos o de 10 aminoácidos, si
bien lo hacen con 100 o 1.000 veces menor eficiencia. Cada versión alélica de MHC-I tiende a
reconocer cierta longitud media de péptidos, y dentro 40 de ellos, ciertos aminoácidos
conservados en determinadas posiciones.
Los datos obtenidos por cristalografía de rayos X de co-cristales formados entre MHC-I y
péptido sugieren lo siguiente: la hendidura del MHC-I está cerrada por ambos extremos, lo que
explica la limitación del tamaño del péptido admisible.

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Ambos extremos de la hendidura del MHC-I poseen aminoácidos conservados que
interaccionan con los aminoácidos en posiciones 1,2 y 8, 9 respectivamente del péptido (y que
se denominan como aminoácidos de anclaje). En esta situación, el péptido adopta una
configuración bastante extendida (desplegada, poco compacta), en la que más del 70% está
"enterrado" en el surco. Sin embargo, péptidos más largos pueden arquearse en su parte
central para acomodarse mejor a la hendidura de la molécula MHC de clase I.
Dentro del surco, las configuraciones de un péptido endógeno normal y de un péptido de un
virus son muy similares. En la cristalografía quedan moléculas de agua que interaccionan con la
porción central "elevada" del péptido, lo que sugiere que esta zona es la más hidrófila y
accesible, por lo que es la mejor candidata a ser la que establezca contacto con el receptor TCR
del linfocito T. Las moléculas MHC de clase II se expresan sólo en la superficie de células
presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B), y sirven para
presentar péptidos procesados procedentes de antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+.

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Las moléculas MHC de clase II son glucoproteínas unidas a membrana, con dominios
extracelulares, segmento transmembrana y cola citoplásmica. En la siguiente tabla se muestran
las formas isotípicas en ratón y en humanos, junto con sus equivalencias: En cada especie,
existe una enorme diversidad de alelos diferentes para cada locus del complejo MHC; de
hecho, estamos ante el complejo de genes más polimórfico de los vertebrados.
Observar que esto es diferente a lo que ocurre con lo visto en el caso de las inmunoglobulinas y
lo que estudiaremos del TCR, en los que la diversidad surge en cada individuo por mutaciones y
reordenaciones somáticas. En el caso de MHC estamos hablando de diversidad a escala
poblacional, no individual. Se ha deducido que deben de existir unos 100 alelos diferentes para
cada locus polimórfico del MHC. En ratón, el cálculo de combinaciones teóricas daría la
astronómica cifra de un billón (1012) de variantes. Ahora bien, como estos genes están
estrechamente ligados y se heredan como un haplotipo unitario, la diversidad real queda muy
lejos de esta cifra, pero aun así es gigantesca. Ello crea precisamente el gran obstáculo a la hora
de los trasplantes e injertos entre individuos de la misma especie.
La variación entre alelos distintos de un mismo locus del MHC, a nivel de secuencia de
aminoácidos del respectivo producto, es de 5 al 10%, mucho más alta que en un gen "normal",
y superior incluso a la diferencia de secuencia entre algunos genes homólogos de especies
distintas. La variación se concentra sobre todo en los dominios más distales. ¿Cómo se genera y
mantiene en las poblaciones de vertebrados este notable polimorfismo? La respuesta a esta
pregunta aún no se ha respondido totalmente, pero parecen existir varios mecanismos:
✓ Recombinación homóloga entre alelos del mismo locus. Parece ser que
existen ciertos "puntos calientes" para la recombinación en ciertas partes del complejo
MHC.
✓ Conversión génica: una secuencia de un alelo de un locus MHC se ve
reemplazada en parte por otra secuencia de un gen homólogo. Este gen homólogo no
tiene que pertenecer al mismo locus, y ni siquiera tiene que ser un gen funcional: se
ha visto que como donadores de la conversión pueden intervenir algunos
pseudogenes que existen dentro del complejo.
✓ Mutaciones puntuales, que introducen frecuentemente aminoácidos
diferentes a los originales. Pero no hay una mayor tasa de mutación. El MHC parece
bastante antiguo, existiendo alelos tan viejos que sobreviven de una especie a otra.
Los aminoácidos variables entre las distintas versiones alélicas se localizan (en referencia ahora
a la estructura tridimensional) en la hendidura que sirve para unirse al péptido. Esto parece
sugerir que son precisamente estas diferencias alélicas las responsables de las diferencias
observadas en la capacidad de diversas versiones de moléculas MHC de responder a
determinados péptidos y no a otros. El alto grado de polimorfismo del MHC es una respuesta
evolutiva para optimizar la protección de las especies de vertebrados frente a los distintos y
variados microorganismos patógenos. El MHC humano (sistema HLA) mide unas 4.000 kb,
continuas dentro del brazo corto del cromosoma 6.

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Los primeros estudios genéticos recurrieron al uso de ratones congénicos normales y
congénicos recombinantes, basándose en la serología (reacciones Ag-Ac) y funcionalidad de
estas moléculas. Más recientemente, el recurso a las técnicas del ADN recombinante in vitro
(clonación en cromosomas artificiales de levadura, YAC) y de la secuenciación han permitido
cartografiar totalmente y obtener la secuencia completa de nucleótidos de este complejo. En
general, aparecen moléculas de clase I en todas las células somáticas nucleadas, aunque en
cantidades diversas según los tipos celulares:
✓ los linfocitos poseen los mayores niveles (500.000 moléculas por célula) menos
abundantes en hígado, riñón y pulmones
✓ apenas nada en cerebro y músculo esquelético
✓ nada en células de la placenta (trofoblasto velloso)
Cada célula nucleada de un organismo sano expresa en su superficie varios tipos de moléculas
MHC de clase I, y cada uno de ellos (correspondiente a uno de los numerosos alelos posibles)
se une a una gama de péptidos propios procedentes de procesamiento citosólico de proteínas
normales de la propia célula. Cuando la célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos
propios unidos a las hendiduras del MHC-I son desplazados por péptidos del virus igualmente
procedente de procesamiento intracitoplásmico.
Cada célula infectada por un determinado virus tiene varios tipos de MHC-I en su membrana, y
cada tipo (de cada versión alélica) despliega un juego diferente de péptidos de ese virus. Ahora
bien, otro individuo de la misma especie (dotado de otro juego diferente de alelos de MHC-I, es
decir, de otro haplotipo) desplegará en el surco de sus moléculas de clase I un conjunto
diferente de péptidos de ese virus. En ratón se ha comprobado una interesante consecuencia
etológica ligada a la diversidad poblacional del MHC:
Existe una correlación entre el MHC y el olor de la orina. Ello hace que las hembras seleccionen
para aparearse preferentemente a machos de otro haplotipo, con la consecuencia de que
aumenta la heterocigosis de la siguiente generación, con lo cual se evitan los cruces
consanguíneos y aumenta el "vigor híbrido" de la población. Sin embargo, a la hora de la cría
comunitaria, las hembras prefieren como compañeras de guardería (para cuidar a los hijos
comunales) a aquellas con genes MHC parecidos (reconocidas por el olor); este
comportamiento tiene un significado sociobiológico, ya que de este modo las hembras se
aseguran que las demás hembras colaborarán sin "explotar" a las compañeras, evitándose
igualmente el infanticidio (más frecuente en el caso de cuidados maternos a crías no
emparentadas genéticamente).
En resumen, el hecho de que las moléculas MHC procedan de genes polimórficos y que la
expresión de éstos sea codominante hacen que se vea incrementada la diversidad de moléculas
MHC debidas a la poligenia (la poligenia aquí es el hecho de que cada clase de MHC viene
codificada por varios genes).

40
El ARN mensajero de cada cadena se traduce en ribosomas unidos al retículo endoplásmico
rugoso. Tras la escisión del péptido líder y entrada del resto de la cadena al lumen del retículo
endoplásmico, se produce la maduración al transitar el polipéptido desde este retículo al
aparato de Golgi (adición de oligosacáridos); finalmente, el péptido madurado (que en su caso
se habrá asociado con otros péptidos), viaja en vesículas membranosas que se fusionan con la
membrana citoplásmica, lo que permite la inserción en esa membrana de las moléculas de
MHC. En el capítulo siguiente veremos que las moléculas MHC no viajan solas desde el RE hasta
la superficie, sino que requieren una serie de proteínas imprescindibles para su adecuado
ensamblaje y para que se inserten los péptidos dentro del surco. Últimamente se está
investigando bastante en los aspectos de regulación genética de los genes del complejo MHC.
Los promotores están dotados de típicas "cajas TATA" y a menudo cuentan con secuencias de
tipo CAAT. Se han identificado diversos intensificadores (enhancers) con secuencias
conservadas que interaccionan con proteínas reguladoras específicas.

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Se sabe que los genes de MHC pueden ser regulados tanto de modo positivo como negativo. El
MHC-I aumenta su expresión ante interferón y factor de necrosis tumoral (TNF). Además, los
interferones (yy) el interferón no inmune (el) activan la transcripción de otros genes que
también participan en las respuestas mediatizadas por el MHC: el gen de la ß2-microglobulina
(que no pertenece al complejo MHC) y los genes TAP, que aun estando dentro de la zona del
MHC-II, codifican proteínas de transporte requeridas para introducir péptidos antigénicos en el
interior del retículo endoplásmico rugoso. Obviamente, el significado adaptativo de este
control genético positivo estriba en que permite aumentar la cantidad de moléculas MHC de
clase I capaces de presentar péptidos derivados de algún parásito intracelular (como un virus),
para que sean reconocidos por los linfocitos T CD8+.
El interferón induce aumento de la transcripción de los genes de clase II, por medio del llamado
transactivador de MHC de clase II (abreviadamente, CIITA). El MHC-I puede ver modificada su
expresión ante productos de ciertos virus. Tal es el caso de una proteína virósica del
citomegalovirus (CMV), que se une a la 2-microglobulina, impidiendo que se transporten
cadenas desde el REr a la membrana. El virus de la hepatitis B (HBV) bloquea ciertos factores de
transcripción de genes de MHC-I. El posible significado biológico de esto es que el virus así es
capaz de evadirse de la respuesta inmune, al disminuir la probabilidad de que las células
infectadas presenten el antígeno a los linfocitos citolíticos.
La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una población es que tiende a proteger a
la especie frente a agentes infecciosos, ya que amplía la variedad de antígenos que se pueden
reconocer. Cuando por alguna circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC,
aumentan los riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones. Por ejemplo: la
población actual de guepardo está amenazada de extinción, y posee poca variedad de
haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos actuales (y otros félidos silvestres) son muy
susceptibles de ataques por ciertos virus.
En ciertos casos se ha llegado a determinar qué alelos son los responsables de la
susceptibilidad o resistencia. Por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la
enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son susceptibles. En
humanos se conoce un caso bien datado históricamente: en 1845 emigró a Sudamérica un
grupo de 50 familias holandesas, con sólo 367 individuos. A las dos semanas de su llegada
habían muerto el 50% a causa de fiebres tifoideas.
A los 6 años sucumbió un 20% adicional por la fiebre amarilla. Los sobrevivientes se casaron
entre sí (en vez de hacerlo con los autóctonos de la región, que hubiera "vigorizado"
genéticamente al grupo). Los descendientes actuales se caracterizan por mostrar un repertorio
muy limitado de haplotipos, seleccionados respecto de la media de haplotipos de los
holandeses de los Países Bajos. En regiones del sureste de China y en Papúa-Nueva Guinea un
60% de la población humana lleva el alelo HLA-A11.

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En estas poblaciones, muchas cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un epítopo que
originalmente era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los péptidos
mutantes del virus ya no se unen a esta forma alélica de MHC-I, por lo que ya no son
reconocidos por los linfocitos T. Así pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones
normales hace que las poblaciones resistan el ataque de gran variedad de patógenos, aunque
algunos individuos dotados de alelos poco aptos para determinado parásito puedan verse
afectados.
En determinadas áreas geográficas donde permanentemente existen determinados parásitos,
la presión selectiva puede hacer que se seleccionen aquellos alelos MHC más eficientes para
presentar péptidos: en el oeste de África, donde la malaria es endémica, es muy abundante el
alelo HLA-B53, que está asociado a una mayor supervivencia ante el parásito.
9. Citoquinas y Sistema inmunitario
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso
molecular que actúan mediando interacciones complejas entre
células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas
pocas categorías: diferenciación y maduración de células del sistema
inmunitario; comunicación entre células del sistema inmunitario; en
algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.
Muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo
que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo
que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por
otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para agruparlas
a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de
citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de
fagocitos.
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo general
menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a
receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando
una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de
modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
Son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del
sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas,
mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras. La producción de las
citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es
decir, el agente extraño).

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En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media,
que a su vez depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U. Considerando las
diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:
✓ pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).
✓ redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).
✓ sinergismo (dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia
mutuamente). Por ejemplo, la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en
células B el cambio de clase para que produzcan IgE.
✓ antagonismo (inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos). Por ejemplo, el
IFN bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.
Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la
superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su
citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo
picomolar (10-12 M). Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema
endocrino, las acciones de las citoquinas se pueden clasificar en:
✓ de tipo autocrino
✓ de tipo paracrino
✓ (en pocas ocasiones) de tipo endocrino.
Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la
siguiente manera: regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y
diferenciación de varios tipos de células; regulando la secreción de anticuerpos y de otras
citoquinas.
Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen
a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una
configuración a base de un conjunto de cuatro hélices con poca estructura en lámina.
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración
y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez
que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas
cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los linfocitos TH y los macrófagos, ya
que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se
activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de
antígeno. Los principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas, son:

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1. Activación de los mecanismos de inmunidad natural:
✓ activación de los macrófagos y otros fagocitos
✓ activación de las células NK
✓ activación de los eosinófilos
✓ inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado
2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células
plasmáticas secretoras de anticuerpos.
3. Intervención en la respuesta celular específica.
4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción de la curación de las heridas.

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Hay una aparente paradoja de las citoquinas que debemos explicar: ¿Por qué las citoquinas,
que son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico?
Veamos varios mecanismos: Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los
receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en
tipos celulares concretos una vez que éstos han interaccionado con el antígeno (pensemos por
ejemplo en los linfocitos cebados con antígeno).
Requerimientos de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza
concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células
interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en el conjugado TH:B, donde
se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas. Corta vida media de las citoquinas en sangre y
fluidos, lo que asegura que sólo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las
cercanías de la zona donde se produjeron.
Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en
cinco familias: Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas,
que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor específico
para la IL-1. Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
hematopoyetinas). Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
interferones), ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes. Familia de receptores de
TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas y Familia de
receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices inmersas en
la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización
triméricas que unen GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia:
IL-8, RANTES.
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de
clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer una
proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo
característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado
motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de
tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una
larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación. La subunidad
transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para transducir la
señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola
citoplásmica de la cadena transductora de señal.
Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos receptores que tienen
el mismo tipo de cadena, provocan los mismos efectos biológicos: proliferación de eosinófilos y
desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número limitado de
cadenas con las específicas de cada receptor.

46
La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de
antagonistas: los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste y los que inhiben la
acción de la citoquina al unirse a ésta. Desempeñan un papel en la regulación de la intensidad
de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el
tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.
Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se
suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor) Este inhibidor se usa de
hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las
enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA). Algunos virus han evolucionado
(como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para
producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende
en buena medida de los niveles relativos de células T H1 y T H2: en una respuesta a patógenos
intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y
ante helmintos es superior el nivel de las de TH2. Un punto importante en todo esto es la
existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2.

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Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que
existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo
retardado. Los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen
citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez
funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a
infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y
TH 1, que aumentan la producción de IFN. Este interferón inmune ayuda en la mayor activación
de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación positiva entre
macrófagos y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la
inmunidad.
Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo
una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral
y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).
Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las
dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que
ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro
se ha visto que si un TH se activa por antígeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2,
mientras que, si el entorno de activación es rico en IFN, se desarrolla hasta TH1.
10. El Complemento
Ya antes del fin del siglo XIX, Ehrlich había usado el término
"complemento" para designar la actividad del suero que podía
complementar la capacidad de los anticuerpos específicos de lisar
bacterias. Pero es Jules Bordet quien descubre (1895) este
componente, caracterizado frente a los anticuerpos por su
termolabilidad. En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
sus componentes recurriendo a métodos de diálisis. Por motivos meramente cronológicos, los
componentes iban recibiendo denominaciones a base de números tras la letra "C" conforme se
iban descubriendo. Por esta razón, su orden de actuación no guarda en general relación con su
nomenclatura. En la ruta clásica (incluyendo el sistema de ataque a la membrana), los
componentes son (según su orden de actuación):
C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9
Muchos de ellos son proenzimas (zimógenos) que requieren su rotura proteolítica para
convertirse en enzimas activas. Las formas activas se distinguen de las inactivas por una barra
horizontal superior encima del componente implicado. Ej: C1r, C4b2b. Las formas inactivas se
denominan colocando una "i" delante del componente respectivo. Ej.: la forma inactiva de C4b
es iC4b.

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Cuando un componente se escinde proteolíticamente en dos, el fragmento de mayor tamaño
se designa colocando tras la denominación del componente original una "b"; el fragmento de
menor tamaño se designa con una "a" tras el nombre del elemento original. Ej.: la rotura del C3
genera un fragmento grande, denominado C3b y un fragmento pequeño, el C3a. Para nuestra
"desgracia" (y de nuevo por motivos históricos), hay una excepción: el fragmento grande
derivado de C2 se llama C2a, y el fragmento pequeño, C2b.
En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos su
nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor P. Se define
el complemento como un sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que interaccionan
entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación
de la respuesta humoral. La activación y fijación del complemento a microorganismos
constituye un importantísimo mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación
del antígeno y generando una respuesta inflamatoria. La mayoría de los componentes del
complemento se sintetizan en el hígado (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan células
epiteliales y el factor D del adipocito.
Existen varios receptores específicos para distintos componentes activados del complemento, y
que se localizan en distintas poblaciones de leucocitos. Las consecuencias de la activación y
fijación del complemento incluyen:

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✓ lisis del microorganismo o célula diana
✓ opsonización, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destrucción
✓ los productos difusibles del complemento activado provocan un incremento de la
quimiotaxis sobre los fagocitos y funcionan como anafilotoxinas en el control de la
respuesta inflamatoria
✓ amplificación de la respuesta humoral específica
✓ eliminación de los inmunocomplejos
Hasta hace muy poco se hablaba de dos rutas de activación del complemento (la clásica y la
alternativa), pero recientemente se ha descubierto una tercera vía, denominada vía de las
lectinas. La ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción
con inmunocomplejos. La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o
inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo. La ruta de las
lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de
anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural. Las tres rutas
comparten las últimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la superficie del
microorganismo, del denominado complejo de ataque a la membrana.
Los componentes de las primeras fases de la ruta clásica y alternativa son diferentes, pero su
comparación muestra sus semejanzas estructurales y funcionales. También existen semejanzas
entre las proteínas C1 de la ruta clásica y las proteínas recién descubiertas de la ruta de las
lectinas. Parece ser que las moléculas implicadas en cada ruta debieron evolucionar por
duplicación génica y ulterior diversificación. En la activación del complemento, el punto central
es la formación de una C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en
C3b y C3a.
En la ruta clásica (y de las lectinas) la C3-convertasa es el complejo activo C4b2a; en la ruta
alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb. Ambas producen grandes cantidades
de C3b, que se unen a la superficie del microorganismo, lo cual a su vez constituye un "foco"
para seguir produciendo e insertando más moléculas de C3b (cascada de amplificación). Por
otro lado, cuando a cada una de las C3-convertasas anteriores se le adjunta una molécula de
C3b, se convierte en la correspondiente C5-convertasa, capaz de catalizar el primer paso de la
cascada que conducirá al ensamblaje del complejo de ataque a la membrana.
A continuación, trataremos por separado la activación en las tres rutas, para ulteriormente
pasar a la descripción de la porción común del ensamblaje del complejo de ataque a la
membrana. Empezaremos con la RUTA CLÁSICA.
1) Activación del complejo C1
La activación de la ruta clásica comienza por la unión del complejo C1 a anticuerpos unidos a
antígenos (inmunocomplejos). El C1 es un complejo formado por 5 proteínas y estabilizado por
iones Ca2+. Consta de una molécula de C1q, dos de C1r y otras dos de C1s.

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La molécula C1q se puede considerar formado por tres copias de una unidad fundamental.
Cada unidad tiene forma de "Y", y está a su vez constituida por dos grupos de tres cadenas
cada uno que forman entre sí una triple hélice. El extremo carboxiterminal tiene configuración
globular, y es el sitio de unión a la porción Fc de la inmunoglobulina. El componente C1q
completo tiene forma de ramillete, con 18 cadenas polipeptídicas (resultado de 3 unidades a
base de 2 "ramas" con 3 cadenas cada una), y con 6. Las dos unidades de C1r y las dos de C1s se
disponen descansando sobre los brazos de C1q. Los dominios catalíticos de C1r se sitúan hacia
el centro.
Uno de los aspectos fundamentales de C1q es su capacidad de unirse a Fc de inmunoglobulinas,
siempre que éstas ya estén formando parte de inmunocomplejos. Veamos esto con más
detalle: se puede unir a dos o más IgG a través de sus respectivos dominios C 2; en esta unión
simultánea colabora el hecho de que las distintas moléculas de IgG forman parte de un mismo
inmunocomplejo (están unidas a la misma molécula de antígeno). Se puede unir a dos o más
dominios C 3 de distintas subunidades de la misma molécula pentamérica de IgM. En esta
unión interviene un cambio conformacional previo de la IgM: la IgM pentamérica libre es plana,
pero al unirse al antígeno adopta una configuración "en grapa" (los brazos Fab forman ángulos
con las porciones Fc), y es entonces cuando el C1q puede unirse a distintos monómeros del
mismo pentámero de IgM.
La unión de varios dominios globulares de un mismo complejo C1 parece que induce en éste un
cambio conformacional, que supone la activación de una molécula de C1r por autocatálisis; a
su vez, esta C1r activada activa a la otra molécula de C1r. Las dos moléculas activas de C1r
ejercen la hidrólisis de las dos C1s, con lo que éstas quedan activadas: las dos C1s activas
poseen actividad de serín-esterasas.
2) Producción de la C-3 convertasa de la ruta clásica
El siguiente paso es la rotura catalítica de C4 por la serín-proteasa de C1s dentro del complejo
activo C1q r2 s2, liberándose el fragmento pequeño C4a (que queda en disolución) y el
fragmento C4b*. Este C4b* es un intermediario inestable que enseguida es atacado
nucleofílicamente: la mayoría de las moléculas se hidroliza por agua, para dar la forma inactiva
iC4b, mientras que algunas moléculas forman enlaces covalentes con grupos amino o hidroxilo
de moléculas de superficie del microorganismo. De esta forma, el invasor queda con algunas
moléculas de C4b unidas a su membrana.
El C4b unido covalentemente a la superficie microbiana va a servir ahora como sitio de unión
del componente C2. Se forman así complejos C4b C2 en la membrana del patógeno, cerca de
donde quedó fijado el complejo C1. El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del
cercano C1s, cuya acción genera el fragmento pequeño C2b, que queda en solución y el grande
C2a (recuérdese que estamos ante la excepción en la norma de nomenclatura). Queda en
membrana un complejo ya activado, el C4b2a, que es la C-3 convertasa de esta ruta clásica.

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3) Acción de la C-3 convertasa de la ruta clásica
La C3-convertasa C3b2a convierte catalíticamente (por hidrólisis) muchas moléculas de C3 a
C3a (difusibles) y C3b, que se van anclando a la membrana del microorganismo. Veamos con un
poco de detalle cómo es la rotura del C3: El C3 intacto posee un enlace tioéster interno
(adquirido por modificación postraduccional de la proteína) entre una cisteína y una glutamina
cercanas entre sí. Este enlace como tal es muy estable (su vida media es de unas 600 horas). La
C3- convertasa cataliza la ruptura proteolítica del C3 cerca del extremo amino-terminal de la
cadena, generando C3a y el componente inestable C3b*.
En el C3b* el enlace tioéster se vuelve muy inestable (vida media 60 microsegundos): el azufre
queda con carga neta negativa (-S-), mientras que el carbono queda como grupo carbonilo (- C+
=O). De esta forma, este enlace se vuelve muy susceptible a ataque nucleofílico. Un grupo
nucleofílico cercano perteneciente a una proteína o azúcar de la superficie del microorganismo
reacciona ahora con el grupo electrofílico carbonilo del C3b*, lo que produce la unión covalente
(por -CO-O-) entre el C3b y la superficie microbiana. Este C3b unido a membrana actúa a su vez
como núcleo "focalizador" para que continué la activación del complemento (estamos pues
ante un bucle de retroalimentación positiva: ver más adelante). Esta es la forma en que se van
fijando grandes cantidades de C3b a la superficie del microrganismo.
La RUTA ALTERNATIVA se activa directamente sobre la superficie de muchos microorganismos.
Opera varios días antes de que entre en acción la ruta clásica (la clásica tiene que esperar a que
se hayan producido anticuerpos).
1) Activación "al ralentí" o "marcapasos"
En el suero, en una situación normal (en ausencia de infección) se está produciendo
continuamente una activación limitada que produce sólo pequeñas cantidades de C3b*: El
enlace tioéster interno del C3 se hidroliza espontáneamente en agua, dando una forma
activada llamada C3i. Esto es lo que se conoce como activación al ralentí (activación tick-over).
El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el
que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb, que actúa
como una C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*. Pero como este
C3b* está en fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y se inactiva. Ahora bien, si
por casualidad alguna molécula de C3b* se topa con una superficie no propia (p. ej., la
membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación de
la ruta alternativa.
Una pregunta asaltará enseguida: ¿por qué el mismo C3b* no inicia ese bucle en membranas
del propio hospedador? La respuesta estriba en que, como veremos, existen proteínas
reguladoras que lo impiden. Se trata de una forma más de distinguir lo propio de lo ajeno.

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2) Bucle de retroalimentación positiva (amplificación)
Como acabamos de decir, cuando alguna molécula de C3b* se encuentra con la superficie de un
microorganismo, se une covalentemente a ella, iniciándose un circuito de amplificación que va
a conducir a que muchas moléculas de C3b se anclen. El C3b recién unido a la membrana
microbiana sirve para que espontáneamente se una a él el factor B. El resultante complejo
C3bB es a su vez sustrato del factor D, que es otra serín-proteasa, la cual rompe el B unido,
generando el complejo activo C3bBb.
El complejo C3bBb es una C- 3 convertasa (cuya actividad reside en Bb), pero en principio se
disocia rápidamente a menos que se estabilice por unión con la properdina (factor P del
hospedador), formando ya el complejo estable C3bBbP, que es la C-3 convertasa unida a
membrana de la ruta alternativa. Dicha C-3 convertasa estable rompe numerosas moléculas de
C3, cuyos respectivos fragmentos grandes C3b tienden a unirse cerca de la misma convertasa
unida a membrana. Este bucle de retroalimentación se activa igualmente por la C4b2a (C-3
convertasa de la ruta clásica).
3) Regulación del bucle de amplificación
Recojamos la pregunta que nos hicimos anteriormente: ¿por qué el bucle positivo que
acabamos de estudiar sólo se produce en las membranas de microorganismos y no también en
las de las células del hospedador? La respuesta estriba en un sistema de regulación negativa
del complemento que está ocurriendo en las membranas propias: Conforme se produce en el
suero el C3b*, el factor H se une a él, y los dos juntos se anclan a las membranas celulares del
individuo. Entonces actúa el factor I, que rompe al C3, desplazando al factor H, que vuelve
intacto al suero, listo para ejercer otra vez su acción.
Inmediatamente, el factor I vuelve a actuar sobre el solitario C3b unido a la membrana propia,
inactivándolo. El correspondiente iC3b vuelve a sufrir la acción del factor I, que ahora lo
escinde en un fragmento pequeño que pasa a solución (C3c), y otro mayor unido a membrana,
pero totalmente inactivo, denominado C3dg. La ruta de las lectinas, reconocida recientemente
como una tercera forma de iniciar la activación del complemento, consiste esencialmente en
una forma distinta de activar los componentes C2 y C4 de la ruta clásica.
La ruta comienza por la acción de la proteína de unión a mananos (MBP). Se trata de un
componente parecido estructuralmente al C1q: hexámeros con 18 cadenas polipeptídicas
idénticas enrolladas de tres en tres. Los hexámeros de MBP se pueden unir con dos unidades
de C1r y dos de C1s, pero parece que va acompañada de su propia serín-proteasa (denominada
MASP), que muestra casi 40% de homología con C1r o C1s. La MBP se une preferentemente a
los extremos de manosa, fucosa y glucosamina de polisacáridos o glucoproteínas de membrana
de gran variedad de bacterias.

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De modo similar a lo que ocurre con el complejo C1, cuando la MBP se engarza con esos
carbohidratos, sufre un cambio conformacional que a su vez activa a su serín-proteasa (MASP).
Una vez activada, la MASP actúa secuencialmente sobre C4 y C2, para producir una C3-
convertasa de la ruta clásica. La fase final de la activación y fijación del complemento consiste,
en esencia, en la formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5
desencadena el ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la
membrana (MAC).
La C5- convertasa de la ruta clásica (y de la ruta de las lectinas) se forma por unión covalente de
una unidad de C3b al complejo C4b2a, para generar C4b2a3b. En la ruta alternativa la C5-
convertasa se forma por unión covalente de una C3b nueva a la C3b que formaba parte de la
C3-convertasa: C3bBb3b. Estas dos convertasas actúan de la misma forma: catalizan la rotura
de unidades de C5 en C5a (que queda libre) y C5b, que se une a la membrana microbiana. A
partir del C5b, todas las rutas del complemento confluyen (las fases son las mismas).
Una vez unido el C5b al microorganismo, se van añadiendo ordenada y secuencialmente una
serie de componentes del complemento de forma no enzimática: al C5b se une una molécula
de C6, luego una de C7; es ahora cuando el complejo resultante (C5b67) experimenta una
transición hidrófoba que hace que el C7 se "hunda" en la membrana. Realizada esta transición,
se puede unir el C8, y finalmente, 14 unidades del componente C9. Estos monómeros de C9 se
ensamblan entre sí para dar una notable estructura (poli-9) en forma de canal hueco que
atraviesa la membrana de lado a lado, con unos 10 nm de diámetro interno.
El conjunto C5b678poli-9 es lo que constituye el denominado complejo de ataque a la
membrana (MAC, según sus iniciales inglesas), cuyo efecto esencial es producir un notable
desequilibrio osmótico en el microorganismo que conduce a su lisis (en las bacterias Gram-
negativas se inserta en la membrana externa, favoreciendo la entrada de lisozima, y en las
Gram-positivas se inserta en la membrana citoplásmica, destruyendo los gradientes
electroquímicos). Obviamente, la mayor parte de este efecto reside en el canal de poli-9, pero
ya antes de que se ensamble este componente final, el complejo C5b,6,7,8 posee alguna
capacidad lítica. A microscopio electrónico es posible visualizar el espectacular estado en que
queda una célula atacada por el complemento: su superficie está tachonada de miles de
complejos MAC, por los que entran agua y electrolitos masivamente, provocando en muchos
casos el estallido lítico final del microorganismo.
El complemento es un sistema inespecífico, que en principio podría atacar al propio
hospedador. No extraña, pues, que la evolución haya inventado varias estrategias de control
tendentes a evitar los daños y efectos negativos al individuo. Hay varios tipos de estrategias
reguladoras:
• Varios componentes del complemento activado son muy lábiles en solución, y se
inactivan por degradación rápida al alejarse unos cuantos nanómetros del lugar de
interacción con la célula diana (esto le ocurre al C3b no catalítico de las C3-convertasas).

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• Existencia de un inhibidor de C1, llamado C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del
complejo C1.
• Pero el gran punto de control estriba en evitar la formación de C3-convertasas en las
superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de control del
complemento (CCPs), que tienen en común una o más copias de un motivo llamado
secuencia corta consenso (SCR):
• Otro punto de control importante reside en evitar la llamada lisis reactiva por inserción
del CAM en membranas propias (también conocida como lisis de los espectadores
inocentes):
La proteína S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 cuando difunde, e induce en este
complejo libre una transición hidrófila; por lo tanto, este complejo ya no podrá unirse a
membranas cercanas, evitándose la lisis de los espectadores inocentes (células propias, que las
pobres no tienen culpa de nada). La molécula de superficie CD59 se une al C8 del complejo
C5b678 que se hubiera anclado accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje
del poro de poli-C9 y del MAC. Los receptores celulares para componentes del complemento
son los responsables de mediatizar muchas de las propiedades biológicas de dicho
complemento. Están presentes en membranas de células sanguíneas: eritrocitos y leucocitos.
CR1 (=CD35): su ligando es sobre todo el componente C3b, y en menor medida el iC3b, así
como C4b. Sus principales funciones son: Actuar como receptor opsónico en fagocitos,
mediante el cual reconocen y engullen mejor a microorganismos recubiertos con C3b.
Mediante él, los eritrocitos y plaquetas captan inmunocomplejos opsonizados, y los llevan a los
fagocitos "carroñeros" del sistema retículo-endotelial. En células B y células dendríticas
foliculares permite que los inmunocomplejos permanezcan más tiempo en ganglios y bazo,
mejorando la interacción entre el antígeno y el sistema inmune.
CR2 (=CD21): se une a varios productos de degradación derivados del C3b (como iC3b y C3dg).
También puede ligarse con el virus de Epstein-Barr. Existe en linfocitos B, en los que al unirse a
él productos derivados de C3b, hace que los inmunocomplejos, mejoren la activación y la
memoria inmunológica de estas células. La unión entrecruzada de un BCR con un correceptor a
través de un complejo antígeno-C3dg activa 100 veces al linfocito B respecto a la activación
sencilla solo a través de BCR. Posee un papel patofisiológico, al ser el receptor celular del virus
de Epstein-Barr (EBV), que de esta manera puede entrar a los linfocitos B, a las células
dendríticas foliculares y a ciertas células epiteliales (como las del cérvix del útero).
CR3 (=CD18/11b): es un miembro de la familia de integrinas con cadenas de tipo 2. Mediatiza
fagocitosis de partículas opsonizadas por iC3b. Funciona también como lectina, uniéndose a
carbohidratos de la superficie de diversos microorganismos (levaduras, Staphylococcus
epidermidis, Histoplasma capsulatum, etc.). Se ha caracterizado un receptor para el pequeño
péptido difusible C5a, presente en todas las células del linaje mieloide (monocitos/macrófagos,
PMN neutrófilos, eosinófilos, basófilos y mastocitos).

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Se trata de una proteína de la superfamilia de la rodopsina, caracterizada por sus 7 segmentos
que atraviesan la membrana, y con parecido con otros receptores que quimioquinas que
mediatizan señales quimiotácticas (como el receptor de péptidos bacterianos formilados) y con
el receptor de la IL-8. Cuando el C5a se une a este receptor situado en la membrana de los
mastocitos, se induce en ellos la desgranulación y liberación de mediadores
farmacológicamente activos, como la histamina, que como veremos juegan un papel
importante en la reacción de inflamación.
Cuando el C5a se une al receptor de la superficie de fagocitos, permite que el fagocito engulla
complejos de Ag-IgM-complemento. El complemento es un mediador clave en las respuestas
humorales, permitiendo su amplificación, y supone un sistema efector esencial en la
eliminación efectiva de los microorganismos. Sus efectos fisiológicos principales son: muerte
por lisis de muchos microorganismos; los pequeños péptidos C3a y C5a funcionan como
anafilotoxinas, desencadenando la respuesta inflamatoria; opsonización de antígenos o de
inmunocomplejos, lo que facilita la destrucción por parte de fagocitos; eliminación de
inmunocomplejos y neutralización de ciertos virus.
Casi todos los virus envueltos sufren el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana
(MAC), lo que conduce a la lisis de la envuelta y desagregación de la nucleocápside (p. ej., en
herpesvirus, mixovirus, paramixovirus, retrovirus). Contra bacterias Gram-negativas el MAC
suele ser bastante efectivo, pero hay notables excepciones: los fenotipos lisos de Escherichia
coli y de Salmonella, debido a las cadenas laterales largas e hidrófilas del lipopolisacárido (LPS),
evitan el ensamblaje del MAC. Igualmente, ciertas cepas de gonococo poseen en su membrana
externa proteínas que se unen no covalentemente al MAC, evitando que éste se ensamble en
la bicapa lipídica.
La efectividad del complemento como bacteriolisina (debido al MAC) queda de manifiesto en
enfermedades genéticas que impiden fabricar el complejo de ataque a la membrana: los
pacientes son muy sensibles a infecciones por el meningococo (Neisseria meningitis). Esto
indica, además, que teniendo en cuenta que esta bacteria es intracelular, la fase clave en la que
el individuo sano puede luchar contra ella es por medio de su lisis mediante complemento,
cuando el patógeno aún se encuentra en la sangre o en el plasma.
Las bacterias Gram-positivas son normalmente resistentes al MAC, debido a que su pared
gruesa de peptidoglucano impide que el complejo lítico alcance la membrana citoplásmica.
Incluso algunos microorganismos producen proteínas que mimetizan las proteínas inhibidoras
de la cascada del complemento, por lo que escapan a sus efectos (un ejemplo más de la
particular "carrera de armamentos" evolutiva entre organismos superiores y microorganismos).
En sistemas experimentales se puede evaluar la capacidad del complemento de lisar células de
mamífero:

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Para lisar un eritrocito basta un solo complejo MAC. En cambio, para lisar células nucleadas se
requieren muchos MAC. Ello se debe a que endocitan rápidamente este complejo, antes de que
pueda ejercer su efecto. Esto es lamentablemente cierto para las células tumorales, y supone la
razón por la que no es viable la terapia antitumoral a base de complemento y anticuerpos
monoclonales. A pesar de su espectacularidad, el MAC no suele ser decisivo en la mayoría de
las infecciones, sino que lo principal es el efecto opsonizante e inflamatorio de otros
componentes del complemento activado.
La unión covalente de C3b y C4b a las bacterias y a los complejos inmunes supone la creación
de multitud de ligandos reconocibles por los correspondientes receptores CR1 de la superficie
de los fagocitos: esto representa una formidable ayuda para la capacidad destructora
intracelular de estas células. Además de estimular la fagocitosis, la opsonización por
componentes del complemento puede igualmente estimular la exocitosis de gránulos, con lo
que se liberan al exterior enzimas proteolíticas y la producción de radicales libres de oxígeno. El
componente C5a estimula a que el fagocito multiplique aún más el número de sus receptores
CR1, con lo que se potencia si cabe la opsonización y fagocitosis.
En el caso del neumococo (Streptococcus pneumoniae), la cápsula evita que los fagocitos
puedan interaccionar con el C3b depositado en la membrana bacteriana El importante papel
fisiológico del C3b como opsonina queda en evidencia por contraste, cuando se observa lo que
pasa en ciertas enfermedades genéticas en las que el enfermo no puede fabricar componentes
de la ruta clásica, de C3 o de sus receptores: estos pacientes son muy susceptibles a infecciones
por bacterias piogénicas. La unión del C3b a los inmunocomplejos los va disgregando en
complejos de menor tamaño, los cuales son retirados de la circulación por medio de eritrocitos:
los inmunocomplejos llegan al bazo y al hígado "a lomos" de estos eritrocitos; en estos
órganos, los complejos inmunes se separan de los eritrocitos, y pasan a los macrófagos fijos
especializados, que los engullen y digieren. De esta forma, se evita que los inmunocomplejos se
depositen en los tejidos.
Algunos inmunocomplejos solubles (p.ej., los formados con toxinas bacterianas) contienen
pocas IgG, de modo que directamente no pueden ser reconocidos por receptores Fc R en la
superficie de los fagocitos. Estos inmunocomplejos desencadenan su propia eliminación
activando directamente el complemento: se une C3b y C4b, que son reconocidos por CR1 en la
superficie de eritrocitos, que los pasan al hígado y al bazo, donde son capturados por
macrófagos. Precisamente, cuando por alguna razón este sistema no funciona adecuadamente,
los complejos Ag-Ac se acumulan en tejidos, dando lugar a enfermedades por hipersensibilidad
de tipo II. Las personas con lupus eritematoso sistémico con deficiencias en los componentes
C1, C2 y C4, forman inmunocomplejos a los que se une poca C3b, por lo que no pueden ser
eliminados, ocasionando ello reacciones hipersensibles de tipos II y III. Los pequeños péptidos
difusibles C3a y C5a, liberados durante la activación del complemento, cumplen la importante
función de anafilotoxinas: reclutan células inflamatorias al sitio de infección (sitio de
inflamación) y activan sus funciones efectoras.

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La inflamación aguda ya había sido descrita pertinentemente (en sus manifestaciones visibles)
por los romanos (siglo I), que la caracterizaban por los llamados cuatro signos cardinales: rubor
(enrojecimiento), tumor (hinchazón), calor y dolor. Estos signos reflejan algunos de los
mecanismos fisiológicos puestos en juego: la vasodilatación provoca un eritema (de ahí el color
rojo); el aumento de la permeabilidad capilar supone un aflujo de fluido rico en proteínas (lo
que explica la hinchazón) y con abundantes leucocitos fagocíticos (que al dañar a células
vecinas puede originar pus). El calor y dolor son manifestaciones de sendos sistemas
fisiológicos destinados a ayudar a la destrucción del patógeno y a la recuperación del individuo.
Hay que aclarar que la inflamación no sólo se pone en marcha por infecciones, sino en general
cuando hay daño en tejidos. Lo que caracteriza la inflamación asociada a infecciones es la
implicación masiva de elementos del sistema inmune, y la regulación por citoquinas. Además,
la inflamación ante infección se inicia en ausencia de activación del complemento; lo que
aporta ésta es una gran potenciación de los efectos benéficos de la inflamación. La reacción
inflamatoria aguda incluye dos tipos de respuesta, una localizada y otra sistémica.
En la respuesta localizada se produce la activación de tres tipos de cascadas enzimáticas: la de
coagulación, la de quininas (cininas), y la de fibrinolisis. Si la respuesta es ante una infección,
además, veremos otros fenómenos que vamos a estudiar enseguida. La respuesta sistémica se
suele conocer como respuesta de fase aguda. En ella se produce la inducción de fiebre,
aumenta la síntesis de ACTH y glucocorticoides, aumenta la leucocitosis, y el hígado produce las
llamadas proteínas de fase aguda.
La respuesta de inflamación aguda restringe el daño al sitio de infección o al lugar de la herida,
evitando su diseminación a otras partes del organismo. Cuando entra el microorganismo al
tejido, la primera célula defensiva que lo detecta suele ser un macrófago tisular. Al engullir y
procesar al patógeno, el macrófago libera varias citoquinas: TNF, IL-1 e IL-6, que son
responsables, como vamos a ver, de muchas de las reacciones localizadas y sistémicas. Veamos
sus actuaciones a nivel local: las tres actúan sobre los fibroblastos y las células endoteliales
cercanas, induciendo dos fenómenos: el inicio de la coagulación (por deposición de matriz de
fibrina), y el incremento de la permeabilidad capilar.
Inducen la aparición de gran número de moléculas de adhesión intercelular en las células del
endotelio cercano: ELAM (que va a permitir la extravasación de neutrófilos), ICAM (que hará lo
propio con los linfocitos) y VCAM (que promueve la extravasación de monocitos que, al entrar
al tejido, se diferencian a macrófagos). El TNF y la IL-1 provocan la secreción de la quimioquina
IL-8 por parte de macrófagos y células endoteliales. Esta IL-8 es un potente factor
quimiotáctico, que aumenta el influjo de neutrófilos. Por otro lado, el IFN (producido por
linfocitos TH) y el TNF del macrófago activan a más fagocitos (macrófagos y neutrófilos), que
mejoran sus cualidades de fagocitosis y liberan enzimas líticas. Los macrófagos activados
fabrican elementos del complemento, que pueden actuar localmente.

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Al mismo tiempo, el aumento de permeabilidad capilar permite la entrada al tejido de
anticuerpos y componentes del complemento: es ahora cuando se activa el complemento, una
de cuyas consecuencias es la liberación de los pequeños péptidos C3a y C5a, cuya acción
potencia y mejora la respuesta local de inflamación. De los pequeños péptidos con actividad de
anafilotoxinas liberados durante la activación del complemento, el más potente es el C5a,
seguido por el C3a (1/20 de la de C5a). El C4a tiene poca actividad (sólo 1/2500 del C5a). De
ellos, sólo se ha caracterizado el receptor de C5a. Nos referiremos conjuntamente los dos
primeros (aunque no producen los dos la misma gama de efectos).
Sus efectos son: activación de células mieloides. En neutrófilos esto se refleja en la
potenciación de sus mecanismos matadores: estallido respiratorio, que les permitirá producir
grandes cantidades de radicales libres. Se producen prostaglandinas (PG), sobre todo por los
mastocitos en presencia de IgE, y eicosanoides como los leucotrienos (LT), con efectos diversos
en la respuesta sistémica y en la local (uno de los leucotrienos actúa de factor quimiotáctico
para fagocitos). Los neutrófilos aumentan sus moléculas de adhesión, lo que les permite
adherirse a las células endoteliales, y finalmente pasar por diapédesis al tejido.
Quimiotaxis sobre PMN neutrófilos, monocitos/macrófagos, eosinófilos y mastocitos y
basófilos. Desgranulación de mastocitos tisulares: se libera el contenido, con histamina,
serotonina y otros mediadores farmacológicamente activos, que promueven más contracción
de la musculatura lisa e incremento de la permeabilidad capilar. La potenciación de la
vasodilatación provoca la salida de fluido al tejido, lo cual a su vez acelera el paso del patógeno
a alguno de los ganglios regionales, con lo que iniciará la respuesta inmune adaptativa.
Las respuestas sistémicas ante una infección dependen principalmente de las tres citoquinas
segregadas por el macrófago en las primeras fases de la inflamación (IL-1, IL-6 y TNF): actúan
sobre el hipotálamo, y junto con las prostaglandinas intervienen en los mecanismos fisiológicos
de la fiebre y el dolor. La fiebre es una respuesta adaptativa de aumento de la temperatura
corporal mediante un aumento del metabolismo de grasas y de proteínas en el tejido adiposo,
hepático y muscular.
En principio pues, la fiebre es una medida positiva para el individuo, ya que inhibe el
crecimiento de muchos patógenos y mejora la respuesta inmune. Provocan la liberación de
ACTH, que al actuar sobre la corteza suprarrenal induce la producción y secreción de
glucocorticoides, con un papel en la protección frente a situaciones de peligro y estrés.
Conforme estas citoquinas se van acumulando, a las 12-24 horas, inducen la producción por los
hepatocitos de las proteínas de fase aguda: proteína C-reactiva (CRP), esta proteína aumenta
unas 1000 veces desde su nivel basal. Se une a las cubiertas de ciertas bacterias y hongos que
en principio son resistentes al complemento, permitiendo la deposición de éste. De esta forma
el C3b ahora puede ser reconocido por el receptor CR1 de los fagocitos, que podrán intentar la
destrucción del microorganismo.

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El TNF también actúa sobre las células endoteliales y los macrófagos, que producen citoquinas
hematopoyéticas (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), que al llegar a la médula ósea inducen un aumento
de la generación de leucocitos (leucocitosis). El TNF, la IL-6 y la IL-1 estimulan la producción de
casi todas las proteínas del complemento (sobre todo las de la vía alternativa), mientras que el
IFN estimula la producción de todos los componentes del complemento. La respuesta
inflamatoria está limitada en cuanto a su duración y a su intensidad (de otra forma, llegaría a
agredir al propio hospedador), y esta regulación permite la reparación del tejido dañado.
Uno de los factores que limitan la respuesta es el TGF, que a su vez promueve la acumulación y
proliferación de fibroblastos. Los fibroblastos van depositando una matriz extracelular de
fibrina (coágulo de sangre), que evita la diseminación de la infección. Cuando la infección
remite, y la mayoría de restos celulares y del patógeno han sido eliminados por los fagocitos,
comienza la reparación del tejido: crecen capilares en el coágulo de fibrina (angiogénesis) y la
acumulación de fibroblastos y fibrina se manifiesta como una cicatriz.
11. Autoinmunidad
Se hizo una revisión de la literatura existente acerca de las
enfermedades autoinmunes que constituyen uno de los
problemas de salud más frecuentes y menos entendidos en la
actualidad. Se corroboró que las investigaciones de la última
década, particularmente las realizadas en ratones transgénicos,
ofrecen nuevos conceptos sobre el desarrollo y la diferenciación de las células inmunes que
median las enfermedades autoinmunes.
De hecho, está claro que un considerable porcentaje de las células T y B de un individuo sano
son autorreactivas. Sin embargo, la existencia de las células autoinmunes en el organismo no es
suficiente para desencadenar enfermedad. Las enfermedades autoinmunes son el punto clínico
final de una cascada secuencial de sucesos inmunológicos iniciada y perpetuada por factores
ambientales que ocurren en un individuo genéticamente susceptible. La definición exacta de
los factores etiológicos y los sucesos patogénicos que dan lugar a las enfermedades
autoinmunes permitirá diseñar estrategias terapéuticas más específicas y eficaces.
Aunque la inmunidad tiene indudablemente un valor positivo para la supervivencia del
individuo y de la especie, no existe una correspondencia biunívoca entre inmunidad y defensa:
hay mecanismos defensivos naturales o constitutivos que son anteriores o independientes de
los que llamamos inmunidad adquirida o adaptativa, así como también hay respuestas inmunes
que no protegen, sino que actúan patogénicamente y causan enfermedades alérgicas y un
grupo muy heterogéneo de condiciones clínicas en las cuales el sistema inmune ataca los
constituyentes propios del individuo, por lo que se les denomina enfermedades autoinmunes
(EA).

60
La lesión autoinmune puede ser puntual, como pasa cuando los autoanticuerpos específicos y
las células autoinmunes destruyen un solo tipo celular como son las células beta del páncreas
por lo cual causan diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), puede estar dirigida frente a
un sistema de órganos, como es el sistema nervioso central en la esclerosis múltiple, o puede
atacar múltiples sistemas, como ocurre en el lupus eritematoso sistémico (LES). El estudio de
las EA acapara el interés de la comunidad científica por 2 razones importantes: en primer lugar,
las EA por su frecuencia y gravedad son una notable causa de padecimientos y disminución de
la vida del hombre. En segundo, el entendimiento de los trastornos que conducen a la
autoinmunidad patológica, podrá ayudar a descifrar los mecanismos de control de la respuesta
inmune, los que mantienen el fino equilibrio biológico entre salud y enfermedad.

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La tolerancia frente a los componentes propios es lo que nos protege de las EA. Cuando las
células T y B maduran en los órganos generativos como el timo y la médula ósea,
respectivamente, las células que adquieren receptores para moléculas propias son eliminadas
físicamente por el mecanismo de selección negativa. Existen además controles secundarios en
la periferia, llamados mecanismos de tolerancia periférica, para suprimir las células que han
escapado la selección primaria.
En años recientes se ha conocido que la tolerancia a los componentes propios no es absoluta.
Dada la gran diversidad proteica de los agentes patógenos, un sistema inmune que ha sido
desprovisto de todo su potencial autorreactivo, probablemente tampoco podría enfrentar
ningún invasor. La eliminación de las células autorreactivas en los órganos linfoides centrales y
periféricos no puede ser exhaustiva y afecta sobre todo a las células de alta y moderada
autorreactividad, dejando escapar un gran número de células potencialmente autorreactivas,
las cuales pueden ser útiles para combatir los microorganismos. De hecho, muchas células
autoinmunes son retenidas, pero no causan problemas pues ignoran los antígenos propios en
virtud de que estos son reconocidos con baja afinidad, son poco abundantes y porque lo
impiden las barreras hísticas o de presentación antigénica.
Actualmente, se concibe el reconocimiento de estructuras propias como un fenómeno
fisiológico que debe ser distinguido de las EA. No sólo no es dañino, sino que puede resultar
imprescindible para el estado de salud, por lo cual se le llama autoinmunidad fisiológica o
positiva. Son los ejemplos del reconocimiento de las moléculas propias de histocompatibilidad,
los anticuerpos antiidiotipos, que aparecen después de las inmunizaciones y regulan positiva y
negativamente las respuestas humorales, así como la presencia de niveles bajos de
autoanticuerpos frente a diferentes antígenos nucleares y del citoesqueleto.
Aun cuando los valores umbrales de los ensayos se reajustan para excluir las reactividades
leves, los anticuerpos antinucleares y el factor reumatoideo (FR) se observan en un pequeño,
pero apreciable número de individuos sanos y son más frecuentes en personas de edad y
pacientes hospitalizados. Estos autoanticuerpos pueden actuar como moléculas de limpieza de
células senescentes y debris, y participar en la formación de inmunocomplejos.
Esto ha sido demostrado para el FR, anticuerpo contra la molécula de IgG. El FR es
fundamentalmente IgM, y sus niveles se elevan rápido después de la inmunización con
antígenos extraños, así como también se observa en pacientes con infecciones crónicas. Es muy
probable que el FR facilite la eliminación de inmunocomplejos; su afinidad para la IgG
monométrica es mucho más baja que para los multímeros de IgG que forman los complejos
inmunes. La unión del FR a los inmunocomplejos promueve su remoción de la circulación vía
sistema fagocítico mononuclear. Las células B que expresan el FR en su superficie son muy
eficientes en la presentación de determinados antígenos, por lo que este autoanticuerpo
pudiera desempeñar una función importante en la iniciación de la respuesta inmune.

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Hay otros autoanticuerpos como los que reconocen a las citocinas, cuya función aún no es
totalmente conocida, aunque sus concentraciones plasmáticas son importantes. Incluso se
advierte que estos anticuerpos pudieran neutralizar las citocinas correspondientes en
pacientes que están sometidos a tratamientos intensivos de preparados de gammaglobulina
humana. También se producen anticuerpos naturales frente al colesterol, los cuales unen
selectivamente las moléculas de colesterol de baja y mediana densidad, las más dañinas. El
recubrimiento por los anticuerpos y la consiguiente opsonización por las proteínas del
complemento permiten la unión de las moléculas de colesterol a los eritrocitos, los cuales a su
vez las transfieren al hígado, donde son finalmente catabolizadas.
La autoinmunidad puede ser no solo no nociva, sino beneficiosa, como los ejemplos anteriores
y la presencia de células autorreactivas es un hecho banal en los individuos sanos. Cuando
estas respuestas cambian en calidad y en cantidad aparecen las EA. Las células autoinmunes
comienzan a reclutarse en el órgano de choque porque a causa de las estimulaciones
inespecíficas del sistema inmune incrementan su potencial de asentamiento (homing), lo que
les confiere mayor capacidad de migrar al órgano blanco. También, como se ha observado en
los modelos experimentales de la DMID, si se producen alteraciones en la expresión de
moléculas que dirigen la adhesión celular al endotelio de los vasos sanguíneos, como son las
adhesinas MAdCAM y PNAd, las células autorreactivas se tornan más adherentes a la pared de
los vasos del páncreas, lo cual coincide con el inicio de la insulitis.
Una vez que se instala la insulitis, esta puede ser controlada por un tiempo, a pesar de que las
células T con potencial agresivo están en contacto directo con sus antígenos específicos. La
separación entre insulitis y diabetes ha sido observada en muchos sistemas experimentales,
por ej., en el ratón no obeso diabético (NOD), una insulitis prolongada no siempre culmina en
enfermedad.
La adquisición de nuevas capacidades patogénicas efectoras puede depender del reajuste en
las proporciones de células Th1/Th2, pues existen datos convincentes de que el reconocimiento
de los autoantígenos por las células Th1 conduce a la destrucción del órgano, mientras que las
Th2 autorreactivas son menos dañinas y aun protectoras en algunas EA. Un fuerte argumento
en favor de esto es que la transferencia de células CD4+ con perfil de citocinas Th1 ha
provocado la diabetes, mientras que células que sintetizan citocinas Th2 aun siendo invasivas,
no pueden inducir la enfermedad.
Es posible que participen funciones efectoras adicionales como la producción de citocinas
proinflamatorias o alguna citocina aún desconocida que acelere los procesos inflamatorios
locales. Al respecto, se sabe que la expresión transgénica en el páncreas de IL-2 provoca
destrucción inespecífica de los islotes pancreáticos; el IFN-gamma produce activación de las
células T específicas de las células beta, insulitis y diabetes; la IL-6 conlleva a insulitis; y la IL-10
acelera la diabetes.

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La progresión hacia la EA puede depender de la pérdida de sensibilidad a las señales negativas
por parte de las células autoinmunes. Estas señales inhibitorias son transmitidas a través de las
moléculas CTLA-4, los receptores de alta afinidad para la IL-2, requeridos para el equilibrio
entre proliferación y muerte de las células T activadas, o los receptores inhibitorios para las
moléculas MHC, que se expresan también sobre las células T y pueden representar un
mecanismo de la tolerancia periférica frente a los autoantígenos.
En los modelos transgénicos de ratones que expresan una proteína viral exclusivamente sobre
el páncreas, y por tanto esta puede considerarse como propia, la diabetes se induce con la
infección con el virus completo que comparte la proteína expresada transgénicamente. El inicio
de la diabetes puede ser rápido (a los 14 d de la infección), o lento (a los 2-6 meses después de
la infección); lo que está en relación con la afinidad de células autorreactivas. Algunos de estos
animales transgénicos logran expresar la proteína viral también en el timo, lo que conduce a la
eliminación o deleción de las células T autorreactivas de gran afinidad, por lo cual quedan
células de baja afinidad que demoran la aparición de la diabetes. Al contrario, los ratones que
no logran expresar la proteína viral en el timo, no pueden eliminar las células T autorreactivas
de mayor afinidad las cuales pasan a la periferia y pueden montar con rapidez una respuesta
citotóxica, lo que resulta en la diabetes de presentación rápida.
A partir de este modelo transgénico también se supo que el número de células autorreactivas
resulta crítico para el desarrollo de la EA; pues cuando se inducen células citotóxicas CD8+
autorreactivas, que son las que provocan la destrucción de las células insulares del páncreas en
números inferiores a un valor umbral, la diabetes no se produce. Esta observación es una guía
importante para prevenir y tratar las EA, los cuales no tendrían que estar dirigidos a la
erradicación total de las células autorreactivas, sino que pudiera ser suficiente reducir su
número por debajo de las cifras umbrales. Las capacidades patogénicas de las células T
autorreactivas también dependen de sus funciones efectoras, pues en ausencia de moléculas
efectoras como la perforina o el interferón gamma, la diabetes no se desarrolla.
La cinética de la EA depende además del estado de las células blanco. Si se emplean tecnologías
transgénicas para co-expresar junto con la proteína viral moléculas coestimulatorias como las
B7-1 sobre las células de los islotes pancreáticos, entonces la susceptibilidad para la diabetes se
incrementa apreciablemente y en algunos casos la diabetes se produce espontáneamente. El
comienzo de las EA que dependen de la producción de autoanticuerpos y depósito de
inmunocomplejos, como el lupus eritematoso sistémico (LES), está relacionado con
incrementos en el título, aumentos de la afinidad y cambios en el isotipo de los
autoanticuerpos, lo cual los vuelve patogénicos.
Las investigaciones recientes permiten suponer que los antígenos de histocompatibilidad
predisponen a las EA en virtud de que unen débilmente los autoantígenos específicos, lo cual
impide que las células autorreactivas sean eliminadas eficientemente en el proceso de
selección negativa que tiene lugar en el timo y las dejan escapar a la periferia donde pueden
activarse y causar enfermedad.

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Actualmente, se sabe que las EA dependen de múltiples genes, tanto dentro como fuera del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), la mayoría de los cuales es aún desconocida. La
dificultad en identificar los genes de susceptibilidad se debe, en parte, a la naturaleza inherente
de estas complejas enfermedades poligénicas y a las diferencias en composiciones génicas de
las poblaciones humanas. Los modelos de EA en animales con una composición homogénea de
genes resultan menos complejos para la disección genética. Los estudios del genoma en
modelos experimentales han localizado la posición de un importante número de genes de
susceptibilidad.
No existe un solo gen necesario y suficiente para desencadenar la autoinmunidad patológica,
por el contrario, se precisa de determinadas combinaciones de genes, los cuales interactúan
entre sí para dar lugar a la enfermedad. Por ejemplo: ni el ratón blanco de Nueva Zelandia
(NZW), ni el ratón negro de Nueva Zelandia (NZB) desarrollan enfermedad renal, ni anticuerpos
anti-DNA, pero su híbrido (F1) desarrolla una nefritis grave muy similar a la nefritis lúpica y
anticuerpos anti-DNA circulantes. Factores genéticos determinan no sólo la susceptibilidad a las
EA, sino también su curso y sus complicaciones. Se sabe que existen genes compartidos entre
las EA y otros genes específicos de EA particulares, lo que puede explicar la presencia de
distintas EA en la misma familia y en un mismo individuo.
La influencia genética es grande, pero no absoluta, pues en gemelos monocigóticos, la
concordancia para las EA no sobrepasa del 50-60 %. Esto indica el importante papel de los
factores ambientales en la etiología de las EA. Se dispone de numerosos datos epidemiológicos
que vinculan las EA a factores ambientales muy variados que incluyen infecciones, fármacos,
regímenes nutricionales, toxinas, estrés psicosocial y factores climáticos.
La radiación ultravioleta provoca recaídas del LES y las lesiones dérmicas de esta enfermedad
están generalmente limitadas a las áreas de exposición solar. Las temperaturas frías se
consideran factores de riesgo que pueden acelerar el proceso patogénico de la DMID. Muchos
fármacos causan vasculitis de hipersensibilidad y lupus inducido por fármacos. La
procainamida, usada extensamente para el tratamiento de arritmias ventriculares, es el agente
causal más estudiado, pero también la hidralazina, clorpromazina, la difenilhidantoína y
muchos otros fármacos cuando se ingieren por períodos prolongados inducen anticuerpos
antinucleares dirigidos fundamentalmente contra histonas y un pequeño porcentaje de
pacientes desarrollan enfermedad clínicamente evidente.
Determinadas toxinas inducen EA. El cloruro de mercurio es el metal que más se ha asociado a
la autoinmunidad. Los animales tratados con HgCI2 desarrollan anticuerpos antinucleares y
nefritis por depósito de inmunocomplejos. Los trabajadores expuestos a cloruro de polivinilo
corren el riesgo de adquirir un síndrome semejante a la esclerodermia; y una enfermedad
inflamatoria fibrótica similar a la esclerodermia está vinculada a la ingestión de aceite de colza.
Un contaminante de las preparaciones de L-triptófano causa una enfermedad infiltrativa
eosinofílica.

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Un área de gran controversia ha sido la relación entre los implantes de pecho de silicona y el
desarrollo de esclerodermia y otras enfermedades reumáticas; a pesar de algunas
comunicaciones anecdóticas, no se ha encontrado una asociación verdadera. El hábito de
fumar aumenta el riesgo de desarrollar la oftalmopatía en la enfermedad de Grave. Factores
nutricionales como el consumo de calorías, ácidos grasos, vitaminas y minerales como el zinc,
influyen en el desarrollo de la autoinmunidad en los modelos experimentales. El destete precoz
y la temprana exposición a los antígenos de la leche de vaca se consideran factores
desencadenantes de la autoinmunidad frente a las células beta del páncreas.
La contribución de los agentes infecciosos a las EA es un área de activa investigación. Aunque
las pruebas del papel de las infecciones en la incidencia y el curso de las EA son en su mayoría
epidemiológicas e indirectas, los modelos animales han demostrado la veracidad de esta
hipótesis. Conceptualmente, existen 2 posibles mecanismos de acción: el que recurre a la
reactividad cruzada entre el germen y los antígenos propios y el que se basa en los trastornos
de la inmunorreactividad que causa la infección. El concepto de la similitud molecular propone
que los patógenos expresan una extensión de proteína similar en secuencia o estructura con un
autocomponente particular. Ese epítopo del patógeno puede ser presentado por las moléculas
de histocompatibilidad y activar las células T autorreactivas. La activación se efectúa
posiblemente porque el receptor antigénico de las células T tiene una afinidad mayor para la
proteína del patógeno que para el componente propio, o porque las células T se sensibilizan
más fácilmente en el contexto inflamatorio de una infección. Como las células T sensibilizadas y
amplificadas tienen un umbral más bajo para la activación, estas pueden ahora atacar los
autoantígenos que ignoraban previamente.
El concepto alternativo es la activación inespecífica (bystander activation), el cual propone que
los patógenos socavan la autotolerancia sin entrar en juego la especificidad antigénica. Ellos
pueden lograrlo mediante varias vías: causando la muerte celular se liberan antígenos
intracelulares, lo que incrementa su visibilidad y abundancia; atrayendo y potenciando las
células presentadoras de antígeno; o perturbando el equilibrio de las citocinas (tanto
localmente como a larga distancia) en el contexto de la inflamación asociada a la infección. En
ese sentido, la autoinmunidad causada por la activación inespecífica pertenece a la amplia
esfera de la inmunopatología asociada a los virus y parásitos, al considerar que la respuesta
inmune frente a ellos es más deletérea que la toxicidad intrínseca de los gérmenes. Los
modelos experimentales han permitido demostrar claramente que los virus pueden
desencadenar EA, tanto por el mecanismo de la similitud molecular como por la activación
inespecífica de las células autoinmunes. Se han encontrado numerosas homologías entre las
secuencias proteicas de los mamíferos y los patógenos, aunque la mayoría son de dudoso valor
biológico. La base experimental la proveen los animales inmunizados con péptidos que
contienen esas secuencias homólogas y los ratones transgénicos en los cuales un epítopo viral
es expresado en órganos particulares.
Un ejemplo muy ilustrativo es la similitud entre la proteína P2-G del virus Coxsackie y el
autoantígeno de la DMID que es la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD).

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Este vínculo no es sólo en el nivel molecular, sino también existe asociación serológica y
epidemiológica entre este virus y la diabetes. Es posible que la diabetes se inicie porque las
células T autoinmunes específicas para la GAD sean activadas por la infección con el virus
Coxsackie en virtud de su similitud secuencial, pero también un grupo de investigación ha
demostrado recientemente que la infección con el virus Coxsackie B4 produce diabetes en el
ratón transgénico BDC2.5, en el cual la mayoría de sus células T reaccionan frente a un
antígeno pancreático natural distinto al GAD, lo que señala la importancia del mecanismo de la
activación inespecífica de las células autoinmunes para desencadenar la enfermedad. Este
efecto resultó hasta cierto punto específico del virus Coxsackie, pues la infección con otro virus
como el LMCV no produjo la diabetes. La diferencia entre estos 2 virus es que el Coxsackie B4
infecta las células pancreáticas, de modo que la inflamación local que lo acompaña podría
perturbar el equilibrio inmunorregulatorio de las células T autorreactivas en la vecindad (por la
mayor disponibilidad del autoantígeno y de las citocinas proinflamatorias). De modo que la
supuesta conexión entre el virus Coxsackie y la diabetes podría estar basada no tanto en la
similitud molecular entre el virus y los autoantígenos, sino en que la infección viral del páncreas
provoca activación inespecífica de las células autoinmunes existentes, pero controladas hasta
ese momento. ¿En qué medida pueden ser relevantes estos 2 mecanismos en la patología
humana? Teniendo en cuenta que las EA tienen una etiología multifactorial y una patogenia tan
compleja, probablemente será una tarea muy difícil identificar los microorganismos
responsables por homología cuando las manifestaciones autoinmunes constituyen solo una
complicación poco frecuente de la infección por patógenos comunes y parece más verosímil
que las células autoinmunes dormidas, inofensivas, sean activadas de forma inespecífica por
patógenos con determinadas características inmunopatológicas. Los factores genéticos y
ambientales actúan en conjunto en el desarrollo de las EA. Estos factores se adicionan a
manera de golpes hasta producir el daño, como puede ocurrir hipotéticamente cuando se
combinan: 1. la presencia de una molécula particular HLA, como la HLA- B27; 2. la infección con
un germen de las mucosas, como la clamidia y 3. un suceso azaroso, como una respuesta
exacerbada de citocinas en el sinovio, para desencadenar la artritis reactiva. El conocimiento
exacto de los factores de susceptibilidad y del modo como estos interactúan permitirá elaborar
no sólo tratamientos curativos, sino también intervenciones tempranas y profilácticas para
evitar las EA.

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12. Inmunodeficiencias
Existen dos formas generales de inmunodeficiencias: las
congénitas y las adquiridas. A pesar de que estas últimas son
muchos más frecuentes, hasta 1981 las inmunodeficiencias
congénitas eran las que atraían más interés, sobre todo por su
carácter de "experimentos de la naturaleza" y la luz que
arrojaban sobre la organización y funcionamiento del aparato inmune normal. Pero a partir de
la iniciación de la epidemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) la atención del
mundo inmunológico se ha reorientado y hoy son las formas adquiridas, y muy especialmente
el SIDA, las que se estudian con mayor interés. La clasificación de las inmunodeficiencias,
propuesta por la OMS en 1978, reconoce cinco categorías, basadas en los efectores de la
respuesta inmune:
✓ Deficiencia de anticuerpos o de células B
✓ Deficiencia de células T
✓ Deficiencia combinada de células B y T
✓ Disfunciones fagocíticas
✓ Deficiencias del complemento
Entre las inmunodeficiencias congénitas existen ejemplos puros de cada una de estas
categorías mientras que casi todas las adquiridas corresponden a la categoría número 3. No
hay duda de que la malnutrición es la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en
todo el mundo. Una dieta pobre en proteínas resulta en involución tímica, linfopenia y
disminución de linfocitos en las zonas T-dependientes del tejido linfoide; los linfocitos
obtenidos de sangre periférica de sujetos malnutridos tienen respuestas disminuidas tanto in
vivo como in vitro; en la desnutrición infantil de 3er. grado (kwashiorkor) la inmunidad celular
está disminuida y aunque los niveles séricos de Igs son normales, la formación de anticuerpos
también se encuentra afectada.
Las relaciones entre la malnutrición y las infecciones son complejas y de reforzamiento mutuo:
un niño desnutrido se infecta con facilidad, y un niño infectado puede caer en desnutrición
rápidamente. Sin embargo, es realmente poco lo que se sabe al nivel de mecanismos
moleculares, del papel de la IgA en la defensa de los aparatos respiratorio y digestivo en la
desnutrición, de los efectos específicos de varios constituyentes esenciales de la dieta, y de
otras cosas más.
El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X o enfermedad de Duncan es una reacción
poco frecuente a la infección por virus de Epstein-Barr (EBV); en 3 de los 6 pacientes
originalmente descritos, la muerte ocurrió unas cuantas semanas después del inicio y en la
autopsia se encontró proliferación masiva de linfocitos atípicos que infiltraban los espacios
perivasculares de la corteza cerebral, mientras que los otros tres sujetos vivieron tiempos más
prolongados.

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Se han descrito otras familias afectadas, como la de tres hermanos posiblemente portadores
que tuvieron 70 descendientes masculinos, de los que 20 murieron de mononucleosis
infecciosa o desarrollaron complicaciones como hipogammaglobulinemia, linfoma de Burkitt,
anemia aplásica o plasmo citoma. Es posible que los linfocitos B sean los afectados en este
síndrome en vista de que son los que proliferan después de la infección por el virus de EBV.
El SIDA se reconoció como un brote epidémico de neumonía por Pneumocystis carinii,
infecciones por citomegalovirus y otros gérmenes oportunistas, en jóvenes homosexuales
masculinos de los Estados Unidos de América e Inglaterra, a mediados de 1981. En los años
transcurridos, la epidemia ha crecido en importancia y en distribución geográfica. Con el
aumento en la experiencia se han identifica do otros grupos de población con alto riesgo de
desarrollar SIDA, además de los hombres jóvenes homosexuales: también se observa en
drogadictos especialmente los que usan la vía intravenosa para administrarse la droga, en
hemofílicos y en general todos los receptores de productos sanguíneos. El SIDA también afecta
mujeres cuyas parejas sexuales tengan el padecimiento, así como niños nacidos de padres con
SIDA. En África la enfermedad tiene características epidemiológicas y clínicas peculiares: es
igualmente frecuente en mujeres que en hombres y no existe preferencia por homosexuales;
de hecho, no existe duda de que el SIDA puede ocurrir en sujetos heterosexuales, aunque
todavía se acepta que su frecuencia es mayor en hombres homosexuales, lo que
probablemente tenga importancia epidemiológica. El SIDA es una inmunodeficiencia que afecta
principalmente a los linfocitos ayudantes o promotores, que se identifican por expresar los
antígenos CD3 y CD4, cuyas cifras disminuyen porque progresivamente se destruyen con la
evolución de la enferme dad; los mecanismos de la destrucción de las células CD3/CD4 por la
infección viral parecen ser múltiples:
✓ por efecto citopático directo
✓ por formación de sincicios
✓ por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de las células
infectadas en un intento de eliminar la infección
✓ por apoptosis mediada por mecanismos no bien definidos por productos
de las células CD8.
Como consecuencia de la destrucción masiva de las células CD4, elementos centrales de la
activación de la respuesta inmune, los individuos infectados van perdiendo progresivamente la
capacidad de responder a todo tipo de antígenos, lo que es relativamente fácil de demostrar
clínicamente por medio de pruebas cutáneas con distintos antígenos como trycophyton,
cándida, virus de la parotiditis y otros: además, el bloqueo de la res puesta inmune explica
satisfactoriamente toda la fisiopatología del SIDA, que consiste en dos tipos de complicaciones,
ambas igualmente graves: 1) infecciones oportunistas producidas por los gérmenes ya
mencionados, a los que deben agregarse el bacilo tuberculoso y la amiba, que en México ya se
han reconocido como oportunistas; y 2) neoplasias malignas como el sarcoma de Kaposi,
linfomas de linfocitos B y otras, que aparecen en uno de cada tres pacientes con SIDA y que
tienen un comportamiento especialmente agresivo.

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El sarcoma de Kaposi es 100 veces más frecuente en individuos con SIDA que en la población
general. En 1984 se identificó el agente etiológico del SIDA; se trata de un retrovirus con
especial afinidad por linfocitos ayudantes o pro motores, conocido como VIH (Virus de la
Inmunodeficiencia Humana) del que se distinguen dos subtipos, el 1 y el 2. Las propiedades
características de estos retrovirus son tropismo por linfocitos T, su capacidad para producir
células gigantes, una transcriptasa inversa de alto peso molecular que depende de Mg2+, una
proteína central de peso relativa mente bajo (24,000 daltones), cierta homología de sus ácidos
nucleicos y ciertos antígenos comunes, así como un posible origen africano. Este virus se ha
identificado no sólo en los tejidos, sino también en la sangre, la saliva y el semen de pacientes
con SIDA y de sujetos seropositivos (vide infra) asintomáticos.
Se calcula que actualmente hay varios millones de personas en todo el mundo infectadas por el
VIH, y que del 10 al 30% de estos individuos desarrollarán SIDA en los próximos 5 a 10 años.

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El cuadro clínico del SIDA es diferente en distintos países: en los E.U.A., México y Europa se
caracteriza por linfadenopatía generalizada, fiebre, pérdida involuntaria de peso, infecciones
respiratorias oportunistas y síntomas de afección cerebral, mientras que en Haití y África
prevalecen las manifestaciones gastrointestinales y dermatológicas con gran adelgazamiento y
fiebre elevada. La mayoría de los casos de SIDA, en cualquier localización geográfica,
desarrollan neumonía por Pneumocystis carinii , habitualmente cuando sus células CD3/CD4 se
encuentran en niveles inferiores a 200 por microlitro, a la vez que ocurren otras infecciones
oportunistas como candidiasis orofaríngea, criptococosis meníngea y herpes zoster recurrente.
Actualmente se distinguen tres grupos de sujetos infectados con HIV: 1) los asintomáticos,
infectados por el VIH y que se identifican por tener anticuerpos específicos dirigidos contra
proteínas virales, o por tener secuencias genómicas del VIH; 2) los que muestran linfadenopatía
y fiebre, pero toda vía conservan números normales de linfocitos T CD3/CD4 y que se conocen
como pre-SIDA o como el complejo relacionado al SIDA (CRESI) y 3) los que ya tienen
inmunodeficiencia franca (células CD3/CD4 en sangre menores de 200/µL), infecciones
oportunistas, síntomas respiratorios o cerebrales y sarcoma de Kaposi u otros tumores
malignos, que es el SIDA.

71
El padecimiento es, hasta ahora, mortal en el 100% de los casos y en la actualidad sólo existen
tratamientos a base de sustancias inhibidoras de la transcriptasa inversa y/o de algunos
inhibidores de proteinasas de más reciente introducción en la terapéutica que, aunque
mejoran la cantidad y calidad de vida de los sujetos afectados, no pueden considerarse todavía
como realmente efectivos. En vista de lo anterior se considera que el SIDA es la enfermedad
epidémica más grave que ha ocurrido en todo el mundo en los últimos 50 años, solo superada
por la actual pandemia de COVID 19. Otro grupo grande de inmunodeficiencias adquiridas son
las yatrogénicas, que resultan de tratamientos con drogas inmunosupresoras en tres tipos de
pacientes:
✓ Los portadores de neoplasias malignas generalizadas que reciben quimioterapia,
✓ Los enfermos con procesos autoinmunes como el LED, el síndrome de
Goodpasture o la granulomatosis de Wegener
✓ Los receptores de trasplantes alogénicos.
En todos estos casos la inmunodeficiencia es un riesgo calculado que corre a cambio de poder
usar un tratamiento efectivo para situaciones clínicas muy graves; por lo tanto, sólo debe
hacerse en pacientes hospitalizados en instituciones con las facilidades necesarias y con
personal experimentado en el manejo de lo que eufemísticamente ha dado en llamarse "el
huésped comprometido".
INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS
De acuerdo con la clasificación de la O.M.S, la hipogammaglobulinemia congénita ligada al
cromosoma X (tipo Bruton) es una deficiencia de anticuerpos o de células B. Los niños
afectados muestran niveles menores de 100 mg/dL de IgG y no se detectan IgM o IgA: no hay
linfopenia y los linfocitos sólo están discretamente disminuidos en los órganos linfoides. Lo que
no hay en ninguna parte son células plasmáticas, lo que constituye el dato característico de
esta inmunodeficiencia congénita. Las infecciones repetidas se deben a gérmenes
grampositivos; el caso descrito por Bruton tuvo 19 infecciones en 4 años, incluyendo 5
episodios de otitis, 3 de parotiditis epidémica y 2 de neumonía. Además, estos niños tienen
mayor frecuencia de artritis reumatoide y de tumores malignos del tejido linfoide. Existen otras
formas de deficiencia de células B y es probable que en ellas los mecanismos de la enfermedad
sean distintos, como la deficiencia selectiva de IgA, la deficiencia ligada al cromosoma X con
hiper IgM, la hipogammaglobulinemia transitoria, etc.
Las deficiencias de células T puras son extremadamente raras; la mayor parte de los pacientes
muestran también cierto grado de deficiencia de células B. El síndrome de Di George o aplasia
tímica congénita, se caracteriza por una facies anormal, hipoparatiroidismo, cardiopatía
congénita e inmunodeficiencia celular. La hipocalcemia puede aparecer en las primeras 24
horas de vida y es resistente al tratamiento. Los pacientes que sobreviven el periodo neonatal
desarrollan infecciones crónicas y recurrentes debidas a distintos virus, bacterias, hongos o
protozoarios, siendo especialmente frecuentes la candidiasis mucocutánea y las neumonías.

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El grupo de las deficiencias combinadas de células B y T es heterogéneo e incluye deficiencias
completas, como la inmunodeficiencia combinada grave, o parciales como en la ataxia
telangiectasia; seguramente que la patogenia de cada una de estas inmunodeficiencias es
diferente, aunque en ciertos casos se han identificado defectos enzimáticos, como la
deficiencia de desaminasa de adenosina. Como ejemplo puede mencionarse el síndrome de
Wiskott-Aldrich, que consiste en la asociación de eccema, infecciones piógenas recurrentes,
trombocitopenia y deficiencia combinada de células B y T; la enfermedad se hereda ligada al
cromosoma X y los pacientes muestran síntomas desde pequeños.
Existen varios síndromes basados en disfunción fagocítica, por fortuna todos muy raros. En
algunos de ellos las células primariamente afectadas son los leucocitos polimorfonucleares,
como el síndrome de Job o el síndrome del leucocito "flojo", mientras que en otros el defecto
se encuentra en el sistema fagocítico mononuclear como en la enfermedad granulomatosa
crónica o en el síndrome de Chediak-Higashi. Afortunadamente ya se dispone de métodos
diagnósticos confiables para explorar defectos en diversas fases de la fagocitosis,
peculiarmente en el diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica, quizás la más
frecuente, en la que métodos citofluorográficos permiten detectar la anormalidad en la
capacidad oxidativa de los leucocitos polimorfonucleares.
Se han descrito numerosos tipos de deficiencias del C, varios de ellos asociados a mayor
susceptibilidad a las infecciones; además, la deficiencia de C2 se acompaña de un síndrome
semejante al LED, o bien de púrpura anafilactoide o dermatomiositis, mientras que la
deficiencia de C4 puede ser asintomática o también cursar con manifestaciones de LED.
13. Inmunidad Tumoral
Las diferencias de comportamiento que son características de las
neoplasias pueden ser detectadas por el aparato inmunológico. Sin
embargo, la detección de diferencias no implica necesariamente la
destrucción del elemento extraño, aun cuando se asocien con el
comportamiento anormal; el resultado último de la respuesta
inmunológica a los antígenos tumorales está determina do por un gran número de
contingencias, que a su vez son variables a través del tiempo.
El suero de algunas enfermas con cáncer mamario tiene anticuerpos que reaccionan con la
superficie de las células neoplásicas establecidas in vitro. Además, en los mismos sueros se han
demostrado complejos inmunes y se ha sugerido que están formados por los anticuerpos y los
antígenos específicos contra los que están dirigidos. Uno de los antígenos específicos de
tumores humanos mejor conocido es el antígeno carcinoembrionario (ACE), una gliocoproteína
de peso molecular aparente de 180,000 daltones con 60% de carbohidratos, detectado cuando
se inmunizaron conejos con extractos de cáncer de colon y cuyos anticuerpos reaccionan con
colon embrionario normal pero no con colon normal adulto.

73
Aunque el suero de pacientes con distintos tipos de tumores malignos, como páncreas,
pulmón, mama, hígado, colon y recto, muestra niveles elevados de ACE, la proporción de
sujetos normales que también tienen los mismos niveles de ACE es demasiado grande como
para usarlo como una prueba diagnóstica. En cambio, las determinaciones seriadas de ACE en
un mismo paciente pueden usarse para monitorear los efectos del tratamiento y detectar la
recurrencia del tumor. Ya se han preparado anticuerpos monoclonales contra células de cáncer
de colon y también contra ACE purificado.

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El interés en la respuesta inmune a los antígenos tumorales se remota a Jensen y a Ehrlich, a
principios de este siglo, pero en las últimas décadas ha experimentado un renacimiento gracias
a los avances de la inmunología. La promesa de inmunoterapia específica y efectiva todavía no
se cumple y en la actualidad parece un poco más alejada que hace unos años, en vista de la
complejidad insospechada de la interacción inmunológica entre el tumor y su huésped.
Reservas semejantes se tienen sobre inmunodiagnóstico de los tumores y hasta el alguna vez
triunfante concepto de "vigilancia inmunológica" ya no se acepta universalmente como la
explicación biológica de la existencia de la respuesta inmune.
Las células neoplásicas no son reconocidas como tales por el aparato inmunológico, sino sólo
como portadoras de moléculas antigénicas, muy probablemente en su membrana. Tal
reconocimiento resulta en la generación de todos los efectores de la respuesta inmune, pero la
interacción con los antígenos dependerá, como ya se mencionó antes, de numerosas
contingencias. Por ejemplo, la destrucción de células tumorales por anticuerpos citotóxicos
sólo ocurre cuando se satisfacen dos condiciones: 1) los anticuerpos deben tener libre acceso a
las células neoplásicas y 2) tales células deben poseer los antígenos específicos adecuadamente
expuestos en su superficie.
Estas dos condiciones se cumplen en forma ideal en las leucemias experimentales producidas
por virus. En cambio, los anticuerpos dirigidos en contra de antígenos tumorales presentes en
la superficie de células de neoplasias epiteliales sólidas que no circulan, o que poseen baja
densidad de antígenos, o que han perdido tales antígenos por completo, tienen poco o ningún
efecto en la viabilidad o el crecimiento de la neoplasia.
Sin embargo, pueden influir en otros aspectos del tumor; por ejemplo, se ha demostrado que la
frecuencia de metástasis es menor en animales con niveles elevados de anticuerpos
antitumorales en la circulación y también que estos niveles evitan la formación de metástasis
pulmonares cuando se inyectan células neoplásicas en el torrente sanguíneo, pero en cambio
son incapaces de suprimir el crecimiento del mismo tumor si se inyecta subcutáneamente.
Finalmente, los anticuerpos humorales son inefectivos cuando se supera una cierta dosis crítica
de células neoplásicas. Esta última observación es importante para el concepto clínico de
"carga" tumoral, que se menciona en la sección sobre tratamiento del cáncer por medios
inmunológicos.
La inmunidad adoptiva contra tumores experimentales se puede transferir pasivamente mucho
mejor con linfocitos que con suero. Cuando las células neoplásicas se mezclan in vitro con
linfocitos inmunes antes de inyectar las en un animal singénico, la responsable de la inmunidad
es la población de células T. Por ejemplo, en el sarcoma producido por metilcolantreno, en el
ratón, las células T que confieren inmunidad también son responsables de la producción de
mediadores que activan a los macrófagos y a las células NK. Con un modelo diferente de tumor
experimental se ha demostrado que la transferencia pasiva de linfocitos T inmunes destruye a
la neoplasia siempre y cuando se eliminen las células T supresoras por medio de ciclofosfamida.

75
En otros modelos experimentales las células neoplásicas recubiertas por anticuerpo (IgG) son
destruidas in vitro por diferentes tipos de células efectoras, todas ellas con receptores del
fragmento Fc del anticuerpo (leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y células NK). Tal
observación sugiere que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos puede
desempeñar un papel en la resistencia a los tumores in vivo.
Los macrófagos de animales normales no son citotóxicos in vitro en contra de una variedad de
células tumorales, pero cuando provienen de animales infectados con microorganismos
intracelulares, sí revelan citotoxicidad y el mismo efecto se observa con macrófagos activados
por lipopolisacáridos o por algunas citocinas. Esta citotoxicidad no es específica pues se
manifiesta contra diferentes líneas de células neoplásicas, pero no en contra de sus
contrapartes normales, y es diferente de la expresada por macrófagos activados provenientes
de animales inmunizados con células de linfoma irradiadas, que está dirigida exclusivamente en
contra del mismo linfoma.
El mecanismo por el que los macrófagos activados destruyen a las células tumorales requiere
contacto íntimo entre los dos elementos, pero no incluye a la fagocitosis. Por medio de marcas
no degradables y no tóxicas en los lisosomas secundarios, se ha demostrado en ciertos
modelos in vitro que el macrófago y la célula neoplásica fusionan sus membranas plasmáticas y
a continuación el macrófago transfiere el contenido de sus liso somas al citoplasma de la célula
tumoral. La inmunopotenciación de animales experimentales por medio de agentes capaces de
aumentar la actividad citotóxica de los macrófagos in vitro, resulta en reducción de la
frecuencia o retraso en la aparición de neoplasias inducidas químicamente. Tal
inmunopotenciación se ve abolida por la administración de sustancias tóxicas para los
macrófagos, como carragenina, partículas de sílice o sales de oro. Cuando se estimulan los
macrófagos del ratón con adyuvante completo de Freund, se reduce la frecuencia de ciertos
tumores espontáneos y aumenta la resistencia al implante de neoplasias singénicas. Los
macrófagos derivados de estos animales revelan aumento en su capacidad para destruir células
neoplásicas in vitro y para inhibir el crecimiento de los mismos tumores in vivo. Estas y otras
muchas observaciones experimentales forman la base para el uso de inmunopotenciación
inespecífica como adyuvante en el tratamiento de ciertos tumores humanos. El bacilo de
Calmette – Guerin (BCG) ha sido uno de los agentes inmunopotenciadores más ampliamente
empleados con estos propósitos, aunque los resultados de diversos esquemas de
administración aún dejan mucho que desear.
Las células NK se han identificado en bazo, ganglios linfáticos, médula ósea y sangre periférica
de muchas especies animales diferentes, incluyendo al hombre. Son muy diferentes de los
linfocitos T citotóxicos y de los macrófagos activados. Las células NK se desarrollan
normalmente en ratones congénitamente atímicos (nu/nu), así como en ratones
timectomizados neonatalmente. Las células NK reconocen y destruyen in vitro una amplia
variedad de células tumorales, de células infectadas por virus y hasta algunas células normales.
Debido a esta aparente inespecificidad, algunos autores prefieren no incluirlas en el catálogo
de efectores antitumorales de la respuesta inmune.

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La teoría de la vigilancia inmunológica postula que los efectores inmunes se desarrollan como
un mecanismo para reconocer y destruir células autólogas portadoras de marcadores extraños
o ajenos, como son las células neoplásicas, portadoras en muchas ocasiones de antígenos
tumorales específicos. Para actuar con eficiencia, la vigilancia inmunológica debe ser capaz de
reconocer y reaccionar contra antígenos tumorales de las clonas nuevas que hayan alcanzado
un tamaño crítico, más allá del cual ya no tendría fuerza como mecanismo de control.
La idea de la vigilancia inmunológica es tan atractiva y ha sido presentada tan elocuentemente
por Burnet, que uno está tentado a aceptarla como evidente. Sin embargo, los problemas
surgen cuando se trata de demostrarla experimentalmente. Las dos predicciones principales de
la hipótesis de la vigilancia inmunológica son: 1) la deficiencia o eliminación de la competencia
inmunológica debería aumentar la frecuencia de todos los tumores en los sujetos así afectados,
en comparación con los controles apropiados, es decir, individuos de la misma edad y sexo,
pero con respuesta inmune normal; 2) la inmunopotenciación debería tener el efecto opuesto,
o sea una disminución aparente en la frecuencia de todos los tipos de tumores.
En animales experimenta les, ninguna de las dos predicciones se ha cumplido en forma
satisfactoria. Muchos, pero no todos los animales inmunodeficientes, muestran aumento en la
frecuencia de neoplasias con una definitiva predilección por linfomas y leucemias, lo que se
explica mejor como consecuencia de infecciones virales y no como fracaso de la vigilancia
inmunológica. Los ratones congénitamente atímicos (nu/nu) no poseen linfocitos T y sin
embargo muestran la misma frecuencia de tumores que los ratones normales.
No es raro que si se inyecta una dosis muy baja de células neoplásicas se desarrollen más
tumores (no menos) que cuando la dosis es mayor; esta observación llevó a postular la
hipótesis del "sneaking through", según la cual unas cuantas células neoplásicas con tienen
demasiado poco antígeno como para sensibilizar al huésped, de modo que cuando se
desarrolla una respuesta inmune significativa la neoplasia es ya tan grande que se escapa a la
potencialidad del sistema inmunológico.
Aunque el "sneaking through" también es una hipótesis, la observación en que se basa no
hubiera sido posible si la vigilancia inmunológica estuviera funcionando. Finalmente, el modelo
natural del SIDA parece también descartar la hipótesis de la existencia de tal mecanismo de
vigilancia ya que, en estos individuos que han perdido su capacidad inmunológica, si bien sí se
observa una mayor frecuencia de tumores malignos, estos son de nuevo , preferentemente,
linfomas y el ya comentado sarcoma de Kaposi, en quienes la existencia de una etiología viral
está casi documentada; si la sola inmunodeficiencia de los pacientes con SIDA los pusiera en
mayor riesgo de padecer enfermedades neoplásicas en general, deberíamos observar en ellos
una mucha mayor frecuencia (como ocurre con el sarcoma de Kaposi) de las neoplasias
comunes (cérvix uterino, colon, mama, estómago, próstata) en sujetos sin inmunodeficiencia.

77
Citotoxicidad inducida por células NK
Las células NK o asesinas naturales, morfológicamente caracterizadas por ser linfocitos grandes
y granulares, que característicamente expresan los antígenos CD2, CD16 y CD56, son células
capaces de ejercer citotoxicidad a través de dos mecanismos distintos. El primero, de capital
importancia en la eliminación de células anormales, infectadas o neoplásicas, implica señales
de reconocimiento no bien conocidas en la actualidad, que determinan que las células NK
provoquen la citólisis de células tumorales e incluso induzcan apoptosis en las mismas. El
segundo, llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), consiste en el
reconocimiento de la fracción cristalizable (Fc) de anticuerpos unidos a células "blanco", a
través de receptores específicos (CD16), como señal para desencadenar sus funciones
citotóxicas. La segunda predicción, que la inmunopotenciación debería disminuir la frecuencia
de todos los tumores, también ha proporcionado datos ambivalentes; por ejemplo, el BCG
inhibió el crecimiento tumoral en 45% de sarcomas murinos inducidos químicamente, no lo
afectó en otro 45% y posiblemente lo facilitó en el 10% restante.

78
Cuando el tratamiento con BCG se inicia después de que el tumor ya sea una masa palpable
general mente estimula, en lugar de inhibir, su crecimiento, excepto cuando se administra
localmente por inyección intratumoral. Sin embargo, para cada experimento negativo es
posible citar otro positivo, y para cada uno de los argumentos en contra de la vigilancia
inmunológica hay también un contraargumento: por ejemplo, los animales experimentales no
sobreviven el tiempo necesario para revelar el aumento en frecuencia de todos los tipos de
tumores; los ratones atímicos no tienen linfocitos T pero en cambio sus células NK están
completamente desarrolladas; para cada tumor que hace "sneaking through" puede haber
docenas que no lo logren; la inmunopotenciación funciona dentro de ciertos límites impuestos
por la antigenicidad de las células neoplásicas, la carga de tumor, la accesibilidad de efectores
de la respuesta inmune a los antígenos tumorales, etc., y además es poco relevante a la
vigilancia inmunológica que se refiere a la emergencia de los tumores y no a la inmunoterapia
de neoplasias establecidas.
El hecho de que la vigilancia inmunológica sólo puede demostrarse experimentalmente en
ciertas situaciones no ha enfriado a sus partidarios. Algunos han señalado que
aproximadamente el 25% de los sujetos que alcanzan la edad adulta en el mundo occidental
desarrollan alguna forma de neoplasias, dejando el 75% restante protegido de tales
padecimientos por la vigilancia inmunológica; además, existen casos raros pero
adecuadamente documentados de desaparición espontánea de tumores de distintos tipos;
también algunos de los tumores que involucionan y muchos de los de crecimiento lento y
mejor pronóstico se encuentran densamente infiltrados por linfocitos . En pocos casos se ha
observado que la administración local de BCG en melanomas de la piel se acompaña de
regresión no sólo del tumor inyectado sino de algunos nódulos satélites situados a cierta
distancia del primario. Naturalmente, todas estas observaciones se refieren más bien al posible
efecto de la respuesta inmune en neoplasias establecidas que a la vigilancia inmunológica.
En una revisión publicada en 1982, Thomas señaló: "Naturalmente, lo que se necesita es una
serie de experimentos en el hombre, planeados y ejecutados para responder a la pregunta que
automáticamente surge: ¿qué pasaría si se elimina el putativo mecanismo de defensa
representado por la inmunidad celular en seres humanos? ¿Se alteraría la frecuencia y la
evolución clínica del cáncer? De hecho, estos experimentos ya han sido hechos y se continúan
hasta hoy.
Distintos tumores malignos ocurren con frecuencia asombrosa en sujetos que han recibido
aloinjertos de riñón y de corazón en años recientes, y la única explicación plausible para ello es
el uso obligatorio y rutinario de drogas inmunosupresoras". En 143 pacientes con trasplante de
corazón que sobrevivieron tres o más meses, 10 desarrollaron neoplasias malignas: 6 linfomas,
3 carcinomas y 1 leucemia aguda. Entre el 5 y el 7% de los sujetos trasplantados con riñón
tuvieron algún tumor maligno en los siguientes tres o cuatro años; la edad promedio fue de 38
años, indicando que la frecuencia de cáncer fue extraordinariamente elevada.

79
En 432 alotrasplantados de riñón se demostraron 453 neoplasias malignas, lo que significa que
en 21 pacientes hubo más de un tumor; el 65% fueron carcinomas, o sea, tumores malignos
epiteliales, mientras que el resto fueron leucemias y linfomas. En cambio, ya se ha mencionado
que en el SIDA 1 de cada 3 pacientes desarrolla sarcoma de Kaposi o linfomas, y sólo
ocasionalmente se ha seña lado la presencia de otros tipos de neoplasias; en este último caso,
la asociación con infecciones virales se parece mucho más a lo que ocurre en las
inmunodeficiencias inducidas en animales experimentales.
La inmunopotenciación se ha estudiado en el hombre siguiendo la frecuencia de leucemias en
poblaciones vacunadas con BCG y sus respectivos controles no vacunados. En un estudio de
este tipo se compararon las muertes por leucemia en sujetos vacunados con BCG antes de los
15 años de edad y se encontró que entre los niños vacunados era la mitad de las ocurridas
entre niños no vacunados. Aunque hay otros estudios con resultados semejantes, también
existen problemas de diseño e interpretación de los datos que deben aclararse en otros
estudios prospectivos. Pero si estos datos se confirman, existe la posibilidad de disminuir la
frecuencia y la mortalidad de leucemia de dos a siete veces por medio de un procedimiento
sencillo y que además también confiere cierto grado de protección contra la tuberculosis, por
lo menos en países como México, donde la infección es un problema grave de salud pública.
En la interacción entre la respuesta inmune y las células neoplásicas, estas últimas pueden ser
todo menos pasivas y estúpidas. Aparentemente, los tumores siguen algunas de las estrategias
adoptadas por los parásitos para evadir los efectores de la respuesta inmune. A continuación,
se mencionan algunas de ellas:
a. Inmunoselección: La mayor parte de las neoplasias se derivan de la transformación de
una sola célula y por lo tanto representan una clona; sin embargo, las células
pertenecientes a esta clona no se mantienen idénticas entre sí. Conforme el tumor
crece, la población celular se transforma en una mezcla heterogénea de subclonas
diferentes. Cuando los cambios de una subclona resultan en la disminución de su
antigenicidad, las células afectadas están en ventaja frente a la presión de selección
ejercida por la respuesta inmune del huésped contra la población total de células
tumorales. Una variante interesante de inmunoselección es la observada en forma de
diferencias antigénicas significativas entre un fibrosarcoma experimental, inducido
químicamente, y sus metástasis. La inmunización de ratones con células irradiadas del
tumor metastásico lo protege contra la inoculación posterior de esas mismas células
vivas, pero no en contra de las del tumor primario. Este resultado sugiere que los
antígenos expresados por las células metastásicas son diferentes a los poseídos por el
tumor primario, aunque ambos son igualmente antigénicos.
b. Inmunomodulación: La pérdida temporal o transitoria de antígenos específicos como
consecuencia de exposición a anticuerpos se conoce como inmunomodulación. Los
antígenos desaparecen de la superficie celular después de haberse colectado en un solo
sitio de la membrana celular ("capping"), sea por endocitosis o por desprendimiento.

80
c. Factores bloqueadores: Los complejos antígeno-anticuerpo que se desprenden de la
superficie de las células neoplásicas durante la inmunomodulación pudieran ser los
responsables de este fenómeno de bloqueo, descrito como la capacidad del suero de
pacientes con enfermedades neoplásicas, de inhibir la destrucción in vitro de células
tumorales por linfocitos T citotóxicos.
d. Estímulo de linfocitos T supresores: En ciertos ratones portadores de neoplasias
inducidas químicamente se ha de mostrado la presencia de células T supresoras
específicas para el tumor. También se han detectado apenas 24 horas después de la
implantación subcutánea de sarcomas inducidos por metilcolantreno. La transferencia
pasiva de células Ts puede suprimir el rechazo de dosis inmunogénicas de células
neoplásicas cuando se administran simultáneamente (o hasta 5 días después) con el
tumor.
e. Facilitación: El descubrimiento de este fenómeno debería haber detenido en seco
muchos intentos entusiastas y bien intencionados (pero generalmente ignorantes), de
usar a la respuesta inmune como tratamiento del cáncer humano. En resumen, cuando
a los animales se les inocula primero con células neoplásicas inactivadas por irradiación,
por luz ultravioleta o por fijación química y, posteriormente, se les inyectan células vivas
del mismo tumor, el resultado habitual es la promoción del crecimiento neoplásico. Este
efecto, descorazonador pero muy real, está mediado por una clase especial de
anticuerpos que actúan en las células neoplásicas o en los efectores inmunes.
f. Sneaking Through: Este fenómeno ya ha sido mencionado y consiste en el
favorecimiento del crecimiento neoplásico por una respuesta inmune débil. Con
algunos tumores murinos, la facilitación puede producirse con una dosis previa de
células neoplásicas inactiva das, menor a la necesaria para inducir resistencia.
Existen dos formas como la respuesta inmune puede contribuir al diagnóstico de los tumores:
una es a través de la demostración de inmunidad tumoral y la otra es por medio de la
identificación inmunológica de marca dores de células neoplásicas. Para ejemplificar el primer
caso tenemos la gran frecuencia y los elevados títulos de anticuerpos en contra del virus herpes
simple tipo 1 y 2 (predomina el último) en carcinoma del cuello uterino, contra el virus de
Epstein-Barr en el linfoma de Burkitt y en el carcinoma nasofaríngeo, contra el virus
citomegálico y el herpes virus tipo 6 en el sarcoma de Kaposi, o contra el virus B de la hepatitis
en el hepatocarcinoma; en todos estos casos el efector inmune detectado es el anticuerpo
dirigido en contra de antígenos virales, pero las neoplasias probablemente están causadas por
el virus. Aunque se han identificado anticuerpos contra antígenos de melanomas y de sarcomas
osteogénicos, estos son específicos de tumores individuales y no pueden usarse para
establecer la presencia precoz de neoplasias del mismo tipo ya que no dan reacciones
cruzadas. Los marcadores de ciertas neoplasias son productos de las células tumorales lo
suficientemente distintos en cantidad y en calidad de los de células normales como para indicar
su presencia. Muchos de estos productos se denominan antígenos, aunque so lamente
funcionan como tales cuando se inyectan en otras especies; la gran mayoría no son
inmunogénicos en el hombre o en el animal portador del tumor.

81
Los productos que se secretan a la sangre son los mejores marcadores; algunos ejemplos son
las Ig monoclonales en el mieloma múltiple, la a-fetoproteína en hepatocarcinomas y otras
neoplasias como teratocarcinomas con componente embrionario y el antígeno
carcinoembrionario (CEA) en carcinomas del colon y otras neoplasias.

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En cualquier prueba diagnóstica hay que distinguir tres características distintas: sensibilidad y
especificidad nosográficas, y valor predictivo. La sensibilidad nosográfica es la proporción de
sujetos enfermos detectados por la prueba (positiva o anormal); la especificidad nosográfica es
la proporción de sujetos sanos detectados como tales por la prueba (negativa o normal), y el
valor predictivo (positivo o negativo) es la probabilidad, expresada como porcentaje, de que el
resultado catalogue a un individuo correctamente, como afectado o no por una determinada
enfermedad. El valor predictivo de una prueba no es, a diferencia de su sensibilidad y
especificidad nosográficas, una característica intrínseca de la misma, sino que se ve
importantemente impactada por la prevalencia de la enfermedad en la comunidad en que se
aplique la prueba; así, el valor predictivo de un resultado negativo de una prueba para detectar
carcinoma de próstata, será mayor en una comunidad en que la prevalencia de la enfermedad
es muy baja, pues el riesgo de falsos negativos es menor; de manera análoga, el valor
predictivo de un resultado positivo será más alto en una población en donde la prevalencia de
la enfermedad es mayor, pues la probabilidad de un resultado falso positivo es necesariamente
más baja.
Quizá el estudio más extenso del uso de un marcador para el diagnóstico de un tumor ha sido
el realizado con el radioinmunoensayo del ACE. En este trabajo colaborativo se examinaron
35,000 muestras de plasma de más de 10,000 pacientes y sujetos sanos en aproximada mente
100 instituciones. Aunque la conclusión de este estudio es que la prueba es de valor en el
diagnóstico y manejo de enfermos con cáncer, el análisis independiente de los mismos datos
reveló una sensibilidad de sólo 72% en casos de carcinoma de colon confirmados por biopsia;
además se obtuvieron 57 resultados positivos en pacientes sin cáncer, pero con enfisema
pulmonar y 65 en alcohólicos sin neoplasia. La especificidad de la prueba fue en general baja,
en vista de que hasta el 20% de enfermedades no neoplásicas son también positivas y los
sujetos sanos pero fumadores también son positivos; finalmente, el valor predictivo fue
extremadamente bajo (29%) considerando una sensibilidad del 72% y una especificidad del
80% cuando se aplica a una población con una prevalencia elevada de cáncer de colon.
Adicionalmente, existen neoplasias endócrinas en las que la hormona correspondiente (v.g.
tiroglobulina, ACTH, osteocalcina) se produce en exceso y sus niveles en suero pueden
emplearse como indicador de la magnitud de la masa tumoral. Otros marcadores tumorales
como translocaciones cromosómicas y aneuploidías no se incluyen aquí puesto que no se
demuestran mediante procedimientos inmunológicos. En la actualidad el uso de anticuerpos
monoclonales está ampliando la variedad de antígenos que pueden usarse como marcadores
tumorales. Uno de los ejemplos recientes que cumple casi con las características de una prueba
diagnóstica ideal es el antígeno específico de próstata (PSA), una proteasa de serina de origen
prostático cuyos niveles séricos aumentan considerablemente en pacientes con carcinoma de
próstata, pero no en pacientes con hipertrofia prostática benigna. Dado que el sistema de
cuantificación de PSA está muy bien estandarizado y que todas las compañías que fabrican
reactivos para su determinación se han calibrado con un material universal, es posible hablar
de unidades para la toma de decisiones.

83
En animales experimentales se han desarrollado tres procedimientos generales para modificar
la respuesta inmune a las neoplasias: estímulo inespecífico de los mecanismos efectores
(inmunopotenciación); inmunización activa o pasiva y eliminación de factores bloqueadores. Se
ha realizado experimentalmente por medio de diferentes agentes como BCG, levamisol, C-
parvum, interferón, hormonas tímicas, etc. La literatura en este campo es inmensa y en ella
pueden encontrarse con facilidad modelos experimentales en los que la inmunopotenciación
con alguno de los agentes mencionados ha retrasado la aparición, disminuido la incidencia,
inhibido el desarrollo o inducido la regresión de tumores malignos, casi siempre producidos por
virus o sustancias químicas. Sin embargo, hay que tener cuidado porque también existen
modelos en los que la inmunopotenciación ha resultado en promoción del crecimiento de los
tumores. Los distintos agentes actúan a diferentes niveles de la respuesta imune y el resultado
está probablemente mediado por macrófagos, células NK o ambas.
En el hombre también se han probado diferentes formas de inmunoterapia. La
inmunopotenciación con BCG o algunos de sus derivados, se ha usado en distintos tumores
como melanoma, leucemia linfoblástica y otras formas de leucemia, linfomas, carcinoma
mamario, de colon y recto, broncogénico, etc. En el melanoma la administración intralesional
parece ser la más efectiva; en el carcinoma broncogénico, los pacientes en tumor en estadio I
que recibieron BCG intrapleural cinco días después de la resección mostraron menor frecuencia
de recurrencias. En el carcinoma superficial de vejiga urinaria, la administración intravesical de
una cepa específica de BCG llamada Tice, ha mostrado ser de mayor utilidad y menor toxicidad
que el empleo de quimioterapia intravesical con diversos fármacos. El interferón se está
usando en la actualidad en varios tipos de tumores también con distintos resultados.
En vista de que los tumores espontáneos en animales son poco inmunogénicos se ha intentado
acoplar antígenos potentes a las células neoplásicas ("heterogenización") para aumentar la
respuesta inmune a los antígenos tumorales. El modelo que mejor ha trabajado es el que
acopla tuberculina a las células neoplásicas por medio de concanavalina A; los animales
vacunados con BCG reaccionan con potentes respuestas inmunes a la inyección de las células
heterogeneizadas con tuberculina. También se han acoplado drogas citotóxicas, como la c
iclofosfamida y la doxorrubicina, o toxinas como la ricina, a anticuerpos específicos dirigidos
contra antígenos tumorales creando una "bala mágica" que conserva la especificidad el
anticuerpo al mismo tiempo que aumenta muchas veces su citotoxicidad. La inyección
intravenosa de macrófagos singénicos en ratones con metástasis ganglionares y pulmonares
resulta en disminución significativa de la carga tumoral.
En cambio, la administración de agentes tóxicos para los macrófagos, como carragenina o sílice,
aumenta la frecuencia de las metástasis, tanto espontáneas como inducidas, en animales
experimentales. Además, si se inyectan linfocinas encapsuladas en liposomas o bien el
compuesto N-acetil- L-alanil-D-isoglutamina, que es un potente activador de los macrófagos, se
produce destrucción significativa de metatásis pulmonares de melanoma del ratón producidas
por inyección intravenosa de células tumorales.

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En los humanos, la administración de células LAK (de las siglas en inglés Lymphokine Activated
Killers), que no son otra cosa que células NK autólogas expuestas ex vivo a IL-2 humana e
incubadas durante 48 horas antes de su reinfusión, fue una forma de inmunización pasiva que
despertó mucho entusiasmo hace algunos años, pero que en los últimos ha decaído al
ampliarse la experiencia con su empleo.
Para eliminar de la circulación a los factores bloqueadores que impiden el ataque inmunológico
a las células neoplásicas, se ha intentado pasar el plasma por columnas de proteína A de
estafilococo (que fija la IgG) y volverse a inyectar por vía intravenosa al animal. Ese
procedimiento tiene efectos dramáticos e inmediatos en el crecimiento del cáncer mamario en
el perro, pero los beneficios son tan rápidos que es poco probable que se deban a la
eliminación de los factores bloqueadores. El método también se ha usado en la leucemia felina,
con el mismo éxito. La eliminación de factores bloqueadores por plasmaféresis o pasando el
plasma por columnas de proteína A se ha intentado en el hombre en un caso de carcinoma de
colon y en varios casos de carcinoma mamario con resultados inicialmente muy halagadores,
pero que requieren confirmarse mediante experiencias más amplias.
14. Inmunopatología en los transplantes
Conviene resumir los aspectos sobresalientes de la respuesta
inmune a los trasplantes de tejidos alogénicos y xenogénicos, en
vista de que el nivel de complejidad antigénica de un tejido u
órgano trasplantado de un ser humano a otro impone
diferencias, no sólo cuantitativas, sino cualitativas con la
respuesta inmune a antígenos puros o por lo menos más sencillos.
Por definición, los antígenos de trasplantes son los que afectan la supervivencia de los injertos
intercambiados entre individuos genéticamente distintos, sean de la misma o de diferentes
especies. En todas las especies de vertebrados estudiados hasta hoy los antígenos de
trasplantes son muchos, pero pueden dividirse en dos grupos: los "fuertes", que dependen del
complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y los "débiles", que forman varios sistemas.
En receptores no inmunizados previamente, los antígenos del CPH son los que determinan la
sensibilización del receptor y el rechazo del trasplante, mientras que los otros sistemas son
secundarios; en cambio, cuando el receptor ya está inmunizado, los antígenos "débiles"
adquieren una importancia igual o hasta mayor a la de los del CPH. Se sabe que el CPH
humano, consiste en un grupo de genes ligados íntima mente y situados en el brazo corto del
cromosoma 6; los antígenos de histocompatibilidad que codifican estos genes se conocen
genéricamente como HLA y sus principales loci se denominan HLA - A, -B, -C, -DR, -DP, -DQ y -
DZ.

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Estos sitios codifican series alelomorfas de antígenos localizados en la membrana celular de la
mayoría de las células nucleadas del organismo. En la especie humana cuya reproducción es
abierta y dado que la forma de herencia de los genes del CPH es autosómica codominante, la
probabilidad de que dos individuos no gemelos homocigotos compartan los mismos antígenos
HLA es casi nula; sin embargo, la dotación de antígenos HLA en un cromosoma paterno
(haplotipo) suele heredarse como una unidad completa, lo que asegura que, en general, el
producto hereda de sus dos padres una de sólo cuatro combinaciones posibles y cada uno de
sus hermanos tiene 1/4 posibilidades de heredar la misma combinación de antígenos HLA.

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Los mecanismos de sensibilización del receptor a los antígenos HLA del donador dependen de
dos factores: 1) la relación genética entre donador y receptor y 2) la naturaleza de la conexión
del injerto con la circulación del receptor. En relación con el segundo factor señalado existen
tres formas distintas en que esta conexión puede establecerse: a) cuan do el aloinjerto es una
suspensión celular que se inyecta directamente en el sistema vascular del receptor, como en
las transfusiones sanguíneas o de médula ósea, el mecanismo de sensibilización es el
transporte circulatorio de los elementos portadores de antígenos HLA del donador a los sitios
donde se concentran las células inmunes del receptor; b) otro grupo de trasplantes, como son
los de piel o tejido endócrino, establecen conexiones vasculares con el receptor en la medida
en que sus propios vasos se anastomosan con los del lecho en donde se encuentran, a través
del misterioso proceso conocido como "inosculación" (la unión selectiva de arteriolas y vénulas
del receptor con sus homólogas del tejido trasplantado); sin embargo, en estos casos el papel
de los vasos linfáticos también podría ser importante; c) en los trasplantes donde las
conexiones vasculares entre donador y receptor se establecen quirúrgicamente (riñón, pulmón,
corazón, hígado) las células linfoides del receptor se ponen en contacto inmediato con las
células nucleadas intravasculares y con las células endoteliales del donador.
Los dos efectores de la respuesta inmune, anticuerpos humorales y células sensibilizadas,
participan en la reacción del receptor en contra de los antígenos del donador, aunque la
magnitud de su participación relativa en cada caso difiere de acuerdo con distintos factores,
siendo los dos más importantes: el tipo de contacto entre los antígenos HLA del donador y el
aparato inmune del receptor, y el estado de inmunización previa del receptor a los antígenos
del donador. Por ejemplo, un alotrasplante de piel en un individuo no previamente
sensibilizado a los antígenos HLA del donador se rechaza primariamente por la acción de
linfocitos Tc, con escasa o nula participación de anticuerpos; en cambio, un segundo trasplante
de piel del mismo donador al mismo receptor se rechaza en forma de "injerto blanco", lo que
significa que ni siquiera llegan a establecerse anastomosis vasculares entre el aloinjerto y el
huésped, debido a la violenta e inmediata acción de los anticuerpos humorales del receptor en
contra de los antígenos HLA del donador.
En aloinjertos realizados en humanos con fines terapéuticos la situación es habitualmente más
compleja, debido a que se usan diversos agentes inmunosupresores (ciclosporina A, esteroides,
azatioprina, globulina antitimocítica, radiación y otros más) que cambian en distintos grados y
formas (no todas bien conocidas) la actividad de los efectores de la respuesta inmune contra el
aloinjerto. Naturalmente, las células sensibilizadas del receptor actúan sobre los elementos
portadores de los antígenos alogénicos del donador a través de los mecanismos
inmunopatológicos citotóxicos descritos en párrafos anteriores, y lo mismo hacen los
anticuerpos humorales dirigidos en contra de los mismos antígenos. La inmunopatología del
rechazo de los aloinjertos humanos se conoce mejor en el riñón, ya que es el órgano en el que
se tiene más experiencia; por esta razón la descripción que sigue se basa en estudios de
aloinjertos renales, aunque a juzgar por lo que se sabe del rechazo de aloinjertos de otros
órganos humanos sólidos (corazón e hígado) los mismos principios generales son válidos.

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Se distinguen tres tipos generales de eventos inmunológicos y morfológicos en el rechazo de
aloinjertos renales: hiperagudo, agudo y crónico. Difieren fundamentalmente en la velocidad
de su instalación y en su histología, más que en su duración; además, no se excluyen
mutuamente sino todo lo contrario, con frecuencia coincide en la misma biopsia renal o
aloinjerto extirpado.
El rechazo hiperagudo es por fortuna un evento muy raro; la catástrofe se observa sobre todo
en mujeres multíparas y en individuos que reciben un segundo aloinjerto, o bien en caso de
incompatibilidad entre el receptor y el aloinjerto en el sistema ABO sanguíneo. El fracaso del
trasplante se hace evidente algunos minutos después de la perfusión vascular: el aloinjerto
aparece tumefacto, hinchado, moteado y blando, desde luego sin pulsaciones. El proceso es
irreversible y si el órgano se deja in situ varios días, cuando finalmente se extirpa muestra
trombosis venosa generalizada y necrosis extensa del parénquima. El aspecto microscópico
varía según el momento de la evolución en que se obtenga la muestra: en las etapas iniciales
hay hemorragia masiva y necrosis isquémica, o bien leucostasis intensa en capilares
glomerulares e intertubulares, con tumefacción y descamación de células endoteliales y
necrosis ocasional de células musculares lisas en la media de los vasos de mayor calibre;
posteriormente se observa trombosis generalizada y necrosis tubular con extensos depósitos
de fibrina.
El rechazo hiperagudo es causado por anticuerpos presentes en la circulación del receptor
dirigidos en contra de los antígenos del CPH del donador; al restablecerse quirúrgicamente la
circulación en el aloinjerto, los mencionados anticuerpos se combinan con los antígenos del
CPH presentes en las células endoteliales de los vasos renales, fijan C y dañan a las células
exponiendo la membrana basal subyacente y permitiendo la agregación y degranulación de las
plaquetas, lo que activa el sistema de coagulación, con el depósito local de fibrina y la
formación de trombos.
El rechazo agudo generalmente se observa durante los primeros meses después del tras plante,
pero puede ocurrir desde unos cuantos días después de la operación. El episodio se caracteriza
clínicamente por fiebre, leucocitosis, hipertensión arterial, proteinuria y disminución progresiva
del volumen urinario, acompañada de insuficiencia renal. Histológicamente consta de dos
componentes, vascular y celular, que participan en grado variable en distintos casos, pero
ambos siempre están presentes. El componente vascular es semejante al del rechazo
hiperagudo, pero mucho menos intenso; hay daño endotelial en arteriolas, capilares
glomerulares e intertubulares y vénulas, y como consecuencia se observan arteriolitis y
glomerulitis necrosante, con infiltración por leucocitos polimorfonucleares y por fibrina,
hemorragia intersticial y trombosis. El componente celular es una nefritis túbulo-intersticial de
gravedad variable, desde áreas focales de infiltración perivascular por células mononucleares
hasta infiltración intertubular masiva con obliteración completa de la estructura tubular, de
modo que el riñón semeja un órgano linfoide. Las células son linfocitos pequeños y medianos,
macrófagos, inmunoblastos, células plasmáticas y otros elementos mononucleares.

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Estas células no están confinadas al espacio intertubular sino que penetran la membrana basal
de los tubos y desplazan a las células tubulares o se introducen en su citoplasma. Los
glomérulos son poco afectados por la infiltración celular. El componente vascular se explica
igual que en el rechazo hiperagudo, o sea, anticuerpos circulantes en el receptor dirigidos en
contra de los antígenos del CPH del donador, pero se desconoce la razón de la diferencia en
intensidad de las lesiones y tamaño de los vasos afectados. El componente celular es la
expresión de la inmunidad celular en contra del aloinjerto, pero la aparente preferencia por los
tubos, de las células linfoides sensibilizadas, es difícil de explicar.
Clínicamente, el rechazo crónico se caracteriza por el deterioro lentamente progresivo de la
función del aloinjerto, sin datos de rechazo agudo y generalmente a pesar de tratamiento
inmunosupresor vigoroso. Actualmente es la forma más común de rechazo y sin embargo es la
que menos se comprende. Histológicamente se observan alteraciones en vasos, glomérulos y
túbulos de naturaleza muy distinta a las descritas en el rechazo agudo, aunque si ocurre un
episodio de este último durante la evolución de un rechazo crónico, se observará una
superposición de lesiones. Los cambios vaculares obliterativos característicos del rechazo
crónico se encuentran en el 50% de los aloinjertos que sobreviven más de tres meses:
inicialmente son focales, pero con el tiempo se generalizan, de modo que constituyen la causa
principal del fracaso del aloinjerto en los que duran más tiempo. Las lesiones ocurren en
arterias interlobares principalmente, pero los vasos intrarrenales de todos los calibres pueden
estar afectados: se trata de una hiperplasia fibroproliferativa del tejido conjuntivo subíntimo
que produce obstrucción parcial o total de la luz, ruptura focal y pérdida de la lámina elástica
interna (que también puede mostrar reduplicación en otros sitios), atrofia y fibrosis de la media
y engrosamiento fibroso de la adventicia. Como consecuencia de esta vasculopatía obstructiva,
los tubos renales sufren atrofia isquémica, lo que resulta en aproximación de los glomérulos
entre sí y aumento aparente del tejido conjuntivo intertubular. Los glomérulos muestran
cambios atribuibles al rechazo crónico desde seis meses hasta varios años después del
trasplante, pero sólo se observan en el 30% de los casos: la lesión se denomina glomerulopatía
del trasplante y consiste en ligera atrofia de las asas capilares con lobulación prominente,
aumento en la matriz mesangial sin proliferación celular y depósito de material semejante al de
la membrana basal en la pared de los capilares. La patogenía de estas alteraciones es
desconocida.
15. Hipersensibilidad y Alergia
Existe una reacción de hipersensibilidad cuando se desarrolla una
respuesta inmune dirigida contra elementos que no debieran ser
considerados como extraños, o hacia elementos patógenos, pero
de una forma inadecuada. La anafilaxia es una de las formas más
inquietantes de las alteraciones de la inmunidad, consistiendo en una respuesta inmune
sistémica rápida y muchas veces devastadora.

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Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad Los cuatro tipos básicos se
basan en la clasificación de Coombs y Gell de 1963. En algunas reacciones del organismo se
produce daño de origen inmunológico el cual puede ser producido por anticuerpos o células y
así fueron clasificados inicialmente las R-HS. Este daño se debe a que el organismo ya conocía
el antígeno, o sea se había sensibilizado y ante una nueva llegada de él se establece una
reacción exagerada, y dañina o de hipersensibilidad. Estas reacciones pueden ser inmediatas, o
tardías, y esto constituye otra manera de dividirlas, según que las manifestaciones sean en
minutos u horas después de la exposición; o, ya sea que haya un lapso de 1 - 2 días para que se
expresen. Esta clasificación se divide en 4 tipos:
✓ I, o anafiláctica
✓ II, o citotóxica
✓ III, o de complejos inmunes
✓ IV, o tardía
Se basa en el mecanismo de destrucción del tejido y los elementos inmunológicos que actúan.
Inicialmente decíamos que unas reacciones pueden ser inmediatas, y de este tipo, son las I, II y
III; en todas ellas hay una acción fundamental de anticuerpos, que se pone en contacto con
antígenos y la reacción antígeno-anticuerpo da origen a una inflamación especial. El tipo IV es
tardío y se caracteriza por la presencia fundamental de células, y no participan anticuerpos ni el
complemento como ocurre en las otras tres.

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REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o alergia atópica
También denominada hipersensibilidad mediada por IgE (anafiláctica, inmediata o dependiente
de reaginas). Constituyen reacciones inflamatorias de instauración inmediata, aunque a veces
semirretardada, causada por la liberación masiva de mediadores inflamatorios (histamina,
triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por leucocitos basófilos y mastocitos, como
consecuencia de la unión, por su extremo Fc, de anticuerpos IgE frente a determinados
antígenos, en la membrana de dichas células. Tales mediadores son los causantes de las
manifestaciones clínicas, las cuales, según la vía de acceso y el grado de difusión intracorporal
del alergeno, pueden adoptar una forma localizada como la rinitis o el asma, o generalizada
como las reacciones anafilácticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o
ciertos alimentos.
Los antígenos que estimulan la formación de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las
enfermedades atópicas se denominan alergenos. Puede tratarse de proteínas o glucoproteínas
que forman parte de productos naturales o de sustancias químicas de naturaleza hapténica
(por ej: la penicilina) que al unirse a una proteína portadora se convierten en material
inmunogénico. Existen tres tipos de alergenos según la vía de contacto con el mismo. Pueden
ser inhalables (aeroalergenos), alergenos por ingestión (medicamentos, alimentos, etc.) o
alergenos por inoculación (fármacos y venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos
son los que provocan, con mayor frecuencia, alergia atópica de las vías respiratorias (asma y
rinitis alérgica).
El diagnóstico se basa en la detección de la IgE específica, tests de provocación y tests
intradérmicos. La hipersensibilidad de tipo I se produce en dos etapas contiguas: sensibilización
y desencadenamiento. En la etapa de sensibilización los anticuerpos IgE producidos en
respuesta a un antígeno se unen a receptores de membrana de los mastocitos y/o basófilos. En
la etapa de desencadenamiento, se reconocen, a su vez, dos fases, una fase inicial y una fase
tardía. En la fase inicial, tras una nueva exposición al antígeno, ocurre la unión a los anticuerpos
fijados a las células, lo que provoca la activación y liberación con gran rapidez de diversos
mediadores preformados y de otros sintetizados de novo. La fase tardía, se desarrolla sin que
exista una nueva exposición al antígeno y ocurre entre 2 a 24 horas luego de la exposición
inicial
Tras el primer contacto sensibilizante con el antígeno, éste es captado por las células
presentadoras de antígenos (APC), las cuales lo procesan y exponen en la membrana unido a
las moléculas MHC de clase II. De esta manera las APC presentan el complejo antígeno-MHC II a
los linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2. La liberación de citoquinas por parte de estas
células actúa desencadenando la reacción alérgica: estimula la producción de IgE por los
Linfocitos B, la desgranulación de mastocitos, y la liberación de mediadores por parte de los
eosinófilos.

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Entonces: ¿Qué determina que las personas atópicas produzcan IgE frente a un antígeno en
lugar de IgM o IgG como el resto de los individuos? Para responder esta pregunta, es necesario
conocer a cerca de la síntesis y regulación de la producción de IgE. Hay tres factores que
contribuyen a la regulación de la síntesis de IgE: la herencia y el ambiente, la naturaleza del
antígeno, y las células T colaboradoras y sus citoquinas. Las formas clínicas más frecuentes de
enfermedad atópica son: la rinitis alérgica, el asma bronquial, la dermatitis atópica y la
urticaria. Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas varían según la localización
anatómica de la reacción de hipersensibilidad. La gravedad de las manifestaciones depende de
la concentración de mastocitos presentes en los distintos órganos diana, por eso la piel, la
mucosa respiratoria y el tracto digestivo son los órganos que expresan sintomatología frente a
estas reacciones.
ANAFILAXIA
La anafilaxia es una situación clínica grave
infradiagnosticada y por consiguiente, el
tratamiento inmediato correcto con
adrenalina no se realiza con la frecuencia
deseada. Comúnmente se define la
anafilaxia como un síndrome clínico de
potencial riesgo vital caracterizado por su
rápida instauración y sus manifestaciones
multisistémicas. Este cuadro clínico se
produce como resultado de la acción de
los mediadores químicos liberados de
forma súbita por mastocitos o basófilos.
Esta liberación puede producirse como
consecuencia de un mecanismo inmunológico IgE mediado (reacción anafiláctica) o un
mecanismo no inmunológico (reacción anafilactoide).
El mecanismo fisiopatológico mediante el cual se produce una reacción anafiláctica se conoce
como reacción de hipersensibilidad de tipo I o mediada por IgE según la clasificación de
Coombs y Gell, o como reacción alérgica según la clasificación de Sell. En este proceso
intervienen fundamentalmente tres elementos: alergeno, IgE específica y células diana
(mastocito y basófilo). Las moléculas de IgE específica son formadas y secretadas por las células
plasmáticas, previo reconocimiento del alergeno y activación de clones de linfocitos B y T. Son
mediadores preformados, almacenados en los gránulos y liberados en el momento de la
activación celular:
✓ –Histamina: aumenta la permeabilidad vascular, provoca la contracción del músculo
liso, tiene acción quimiotáctica para eosinófilos y estimula la síntesis de prostaglandinas
(PG), el sistema parasimpático y la secreción de moco. Los niveles plasmáticos de
histamina se correlacionan con la gravedad del cuadro.

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✓ –Serotonina: juega un papel poco importante.
✓ –Heparina: ejerce una función anticoagulante.
✓ –Los niveles plasmáticos de triptasa son un indicador de la actividad de los mastocitos y
se correlacionan con la gravedad clínica de la anafilaxia.
También hay que tener en cuenta el papel del factor de activación plaquetar (FAP), que
promueve la liberación por parte de las plaquetas de factores quimiotácticos para eosinófilos, y
el de los factores quimiotácticos como LTB4, ECF-A (factor quimiotáctico de eosinófilos para
anafilaxis) y NCF-A (factor quimiotáctico de neutrófilos para anafilaxis). Los adultos tienen
mayor predisposición que los niños para padecer una reacción anafiláctica, aunque hay que
señalar que la anafilaxia por alimentos es más frecuente en niños. Las mujeres presentan
mayor susceptibilidad para la reacción anafiláctica por látex (probablemente por una mayor
exposición profesional).
La sensibilización es más frecuente si el contacto con el antígeno se produce a través la mucosa
que a través de la piel. La administración del antígeno por vía parenteral aumenta la frecuencia
de aparición de reacciones anafilácticas, así como la gravedad de las mismas. Los sujetos
sometidos a tratamiento con betabloqueantes no presentan una mayor incidencia de
anafilaxia, pero cuando ésta aparece en uno de ellos, el cuadro es de mayor gravedad y
refractariedad al tratamiento. Son múltiples los agentes que se han descrito como
desencadenantes de reacciones anafilácticas. Así entre las causas más frecuentes de este
cuadro clínico se encuentran los fármacos, algunos alimentos, el látex, las picaduras de
himenópteros, determinados parásitos (Anisakis simplex), el ejercicio físico y el frío. Todavía
existe un porcentaje de casos no filiados y que se engloban dentro del concepto de anafilaxia
idiomática.
Los fármacos constituyen el principal grupo de agentes causantes de anafilaxia en adultos. Los
antibióticos pertenecientes al grupo de los betalactámicos son los fármacos que con mayor
frecuencia producen un cuadro anafiláctico. Los alimentos constituyen la primera causa de
anafilaxia en niños y la segunda en adultos. Entre ellos destaca el papel de las frutas, frutos
secos y mariscos en adultos, y el de la leche, los huevos y legumbres en niños. La reacción se
desarrolla habitualmente en algunos segundos o minutos, pero puede durar más de una hora,
siendo la consecuencia de los efectos fisiopatológicos de la liberación de mediadores. La
velocidad de aparición y las características clínicas varían en función de la sensibilización del
sujeto y la concentración y vía de entrada del alergeno.
El diagnóstico de la anafilaxia es fundamentalmente clínico. Debe recoger información
detallada acerca de los acontecimientos inmediatamente anteriores al inicio del cuadro, tales
como la ingesta de alimentos, la toma de fármacos, la realización de ejercicio, la picadura de
insectos, contacto con materiales de látex. La determinación de la triptasa e histamina en el
suero del paciente. La triptasa es una endoproteasa presente de forma exclusiva en los
mastocitos, de manera que resulta ser un marcador selectivo para identificar la activación de
estas células.

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Otro parámetro de laboratorio sería la determinación de histamina en plasma, Como método
diagnóstico de la etiología de la anafilaxia, contamos con la determinación de IgE específica
frente al alergeno potencialmente causante de la reacción. Concluyendo, la anafilaxia es una
reacción sistémica grave que surge como consecuencia de la liberación de mediadores
inflamatorios de mastocitos y basófilos cuya activación se produce por medio de un mecanismo
inmunológico mediado por IgE. Los desencadenantes más frecuentes son los fármacos y
alimentos, seguidos por el látex, las picaduras de himenópteros, el Anisakis simplex, el ejercicio
físico y el frío. Las manifestaciones clínicas pueden ser cutáneas (presentes en la mayoría de los
cuadros anafilácticos), cardiovasculares, respiratorias, digestivas o neurológicas. Se trata de un
proceso potencialmente letal, por lo que son fundamentales el diagnóstico y el tratamiento
precoces.
El diagnóstico es básicamente clínico, pero existen diversos métodos diagnósticos que resultan
útiles. En primer lugar, tendríamos la extracción, a la hora del inicio de la reacción, de una
muestra sérica para la determinación de triptasa. Posteriormente se realizarán pruebas
cutáneas y determinaciones de IgE específica frente a los alergenos sospechosos de ser
causantes de la reacción. Es excepcional la necesidad de pruebas de provocación para el
diagnóstico. En cuanto al tratamiento inicial de la anafilaxia, es de elección el uso de adrenalina
en inyección intramuscular en el vasto lateral del cuádriceps. Las medidas de soporte son las
comunes para cualquier tipo de situaciones de urgencia. Como tratamiento posterior, será
necesaria la evitación del agente causal, cuando éste se haya identificado, y la educación del
paciente para el tratamiento de una posible repetición del cuadro clínico (adrenalina
autoinyectable, corticoides, antihistamínicos).
Tipo II. Hipersensibilidad por anticuerpos citotóxicos
Son procesos desencadenados por anticuerpos circulantes preformados que se unen a una
célula diana, fijan complemento y la lisan Como consecuencia de la activación del
complemento, se liberan fragmentos quimiotácticos (como el C5a) que provocan la infiltración
de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemolítica del recién
nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes.
Tipo III. Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos
Se produce por depósito de inmunocomplejos. Los inmunocomplejos son agregados de
antígeno, anticuerpos y complemento que normalmente son retirados de la circulación por
fagocitosis directa o por transporte de los mismos hacia órganos, como el hígado, donde son
fagocitados por los monocitos/macrófagos. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II y tipo III
son bastante parecidas. En ambas los inmunocomplejos pueden ser IgG o IgM, pero la
diferencia fundamental es que el antígeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II se
encuentra en la superficie celular.

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En todo caso, puesto que la acción perjudicial del anticuerpo (Ac) requiere su unión con el
antígeno (Ag) formando complejos Ag-Ac, cabe englobar los fenómenos de
inmunopatogenicidad mediada por anticuerpos bajo la denominación de lesiones o trastornos
por complejos inmunes o inmunocomplejos. Expresamente se excluyen de esta consideración
las reacciones de mecanismo anafiláctico, mediados por anticuerpos de clase IgE. Su
mecanismo fisiopatológico deriva de:
✓ La interferencia física
✓ La inflamación en el sitio de formación o de depósito de los inmunocomplejos
✓ La citotoxicidad, entendiendo como tal cualquier forma de afectación estructural
de las células.
✓ La opsonización, por el anticuerpo sólo o por fijación, mediada por anticuerpos, de
los primeros componentes del complemento.
✓ La alteración funcional
Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada
Son las reacciones tardías mediadas por células. El prototipo es la reacción de Mantoux. Tras la
administración de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reacción a
las 48-72 horas como una induración en el área de inyección; Ejemplos de patología por
hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes los granulomas y la
hipersensibilidad por contacto. Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada
constituyen reacciones inflamatorias debidas al reclutamiento y activación de macrófagos por
el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antígeno en asociación
con las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la
membrana de las células presentadoras del antígeno (APC) . En esta reacción, también
denominada hipersensibilidad de tipo IV según la clasificación de Gell y Coombs, no intervienen
los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos inmunes de
lesiones inflamatorias
Todas estas reacciones inflamatorias o de "hipersensibilidad" tienen en común el hecho de
estar iniciadas por una reacción inmunológica contra un antígeno y ocurrir en un individuo
sensibilizado (es decir, son el resultado de una reestimulación antigénica en una persona que
ya ha desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho antígeno) la hipersensibilidad
retardada se manifiesta habitualmente de cinco maneras distintas:
a. Hipersensibilidad retardada frente a antígenos solubles. En general, cuando se efectúan
pruebas cutáneas con antígenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos
agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos).
b. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a
infecciones.

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c. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a fármacos en otros órganos. En las
dermatitis por contacto, la reacción de hipersensibilidad retardada se induce por un
compuesto químico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a proteínas epidérmicas,
actúa como un inmunógeno efectivo. Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con
fármacos administrados por otras vías, desencadenándose lesiones de hipersensibilidad
en órganos como riñones, pulmones e hígado.
d. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de
fagocitos mononucleares activados (principalmente macrófagos), muchos de los cuales
han fagocitado el agente responsable.
e. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de
células vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar
en la destrucción y el rechazo del injerto.
Las reacciones de hipersensibilidad retardada son características de otro tipo de bacterias,
como las micobacterias. Se cree que el estrés exacerba un gran número de enfermedades,
siendo alteraciones dermatológicas en un alto porcentaje. Las células epidérmicas del
Langerhans parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel.
Así como algunas reacciones de hipersensibilidad se adecuan a la clasificación de Gell y
Coombs, otras no se pueden explicar por este contexto, y se definen tres situaciones
especiales: Las reacciones de hipersensibilidad no necesariamente envuelven un
reconocimiento específico por el sistema inmunológico, aunque el término genérico de
"alergia" es usualmente usado para describir todas las reacciones de hipersensibilidad
El término "pseudoalergia" puede ser usado para aquellas reacciones que imitan a las alérgicas
clínicamente, pero en las cuales están envueltos mecanismos inmunológicos no específicos. Es
importante diferenciar las reacciones pseudoalérgicas de aquellas reacciones idiosincráticas
producidas por intolerancia fármaco-toxicológica en relación con la predisposición
farmacogenética encontrada en unos pocos pacientes.
Estos mecanismos no inmunológicos que activan al sistema del complemento resultan en la
liberación de anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a que causan la liberación de histamina y otros
mediadores. Los anticuerpos son los efectores primarios de muchas de las reacciones de
hipersensibilidad a drogas. Esto es particularmente notable en los protocolos de Gell y Coombs
para las reacciones de tipo I, Tipo II y Tipo III. La síntesis de anticuerpos requiere el
reconocimiento específico de antígenos por los linfocitos T.
Los linfocitos T juegan un rol principal en la regulación de las respuestas inmunes (T helper) y
son importantes efectores (ej. citotoxicidad mediada por linfocitos T). Estas células son
consideradas como componentes esenciales en la patogénesis de muchas reacciones de
hipersensibilidad a drogas.

96
16. Inmunización Activa
Al iniciar un relato histórico mencionando a los personajes más
sobresalientes en el terreno de la inmunología, es imposible
omitir el nombre de Lady Mary Wortley Montagu (1689 – 1762)
quien, en 1717, siendo esposa del embajador inglés en
Constantinopla, tuvo el mérito de difundir en Inglaterra el método empleado en Turquía para
lograr que la peligrosa Viruela se transformara en una enfermedad absolutamente benigna.
Este método consistía en aplicar pus de un sujeto variloso sobre pequeñas escoriaciones
realizadas en la piel de un individuo sano. Tan convencida estaba de la seguridad y efectividad
del método, que en 1718 sometió a su hijo a esta práctica. Se inicia allí la era de las
investigaciones científicas que conducirán a la moderna inmunología.
Edward Jenner (1749 – 1823), modesto médico rural inglés, observó que los sujetos que habían
padecido la viruela animal (Cow-pox) no contraían la enfermedad humana. Trasladado a
Londres se dedicó a estudiar este problema, y, seguro de la efectividad de la vacunación se
atrevió el 14 de mayo de 1796 a inocular "vacuna" al niño Jaime Phipps.

97
El éxito más espectacular acompañó el final de su experiencia cuando intentó variolizar al niño
sin producir enfermedad. Louis Pasteur (1822 – 1895) nacido en Francia y doctorado en
química en 1847, fue el primero que describió una metodología que permitía disminuir la
virulencia de los gérmenes patógenos. La atenuación obtenida en algunos microorganismos le
permitió lograr protección contra el cólera de las gallinas y el bacilo de carbuncio. Los
conocimientos de Pasteur también le permitieron crear una vacuna contra la rabia; el 6 de julio
de 1885 realizó la primera prueba humana, iniciando un tratamiento de "cura antirrábica" al
niño Joseph Meister quien había sido mordido dos días antes por un lobo rabioso. El éxito de su
tratamiento fue comunicado algunas semanas después en la Academia de Ciencias de París.
Elie Metchnikoff (1845 – 1916), eminente zoólogo ruso, después de una vida ingrata y dos
intentos de suicidio, estando en Italia observó algún día al microscopio ciertos tipos de células
móviles que pensó podrían tener una función similar a las que aparecen en el cuerpo humano
alrededor de un cuerpo extraño, después de varios experimentos hizo nacer el concepto de
que parte de la inmunidad dependía de células y esas células las denominó fagocitos. Por estos
brillantes descubrimientos fue galardonado junto con Ehrlich en 1908 con el premio Nobel de
medicina y fisiología.
Robert Koch (1843 – 1910) nació en Klausthal (Hannover), demostró la importancia de los
esporos en el problema del origen del bacilo de carbuncio. En 1882 presentó en la Sociedad de
Fisiología de Berlín el bacilo tuberculoso. Su capacidad de observación le permitió evidenciar el
fenómeno que actualmente se denomina fenómeno de Koch. Emil Von Behring (1854 – 1917)
nacido en Hansdof, Alemania, demostró que era posible inmunizar pasivamente a un hombre
contra la difteria, a raíz de su descubrimiento, nació el término médico de antitoxina. En 1901
recibió el premio Nobel de Medicina y Fisiología.
Paul Ehrlich (1854 – 1915), nacido en Strahlen, Alemania, describió la respuesta secundaria y la
inmunidad pasiva natural y formuló la teoría de las cadenas laterales que sirve de base a la
actual teoría clonal de Brunet sobre la formación de anticuerpos. También apoyó los trabajos
de Von Behring, logrando la estandarización de las toxinas y antitoxinas. Recibió en 1908 el
premio Nobel. Karl Landsteiner (1868 – 1943) nació en Viena, padre de los estudios de
inmunoquímica. En 1921 sus experiencias llevaron a desarrollar el concepto de hapteno
trabajando con sustancias químicas simples. En 1930 recibe el premio Nobel por su descripción
realizada en 1901, del sistema de antígenos sanguíneos humanos que hoy conocemos como
ABO.
La preservación de la especie no es solamente reproducción y conservación; también cuenta la
calidad de vida que esperamos para nuestra descendencia. Es sabido que varios siglos antes de
Jesucristo, ya se trabajaba en inmunización para prevenir enfermedades que venían agobiando
a la humanidad. Nació entonces lo que más tarde sería el proceso de inmunización mediante la
investigación de sustancias capaces de transferir inmunidad, así como su desarrollo y posibles
consecuencias en el cuerpo del paciente a proteger.

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Se hacía necesario erradicar un grupo de enfermedades que luego se denominarían infecto-
contagiosas y sus crueles e inmanejables consecuencias; se desarrollarían medios técnicos
(Microscopio), medios de cultivo, se aislarían los gérmenes causantes y su comportamiento.
Cuando nos dirigimos con nuestros niños al punto de vacunación, muy probablemente
concluimos que no sufrirán de la enfermedad ya que han sido "vacunados", pero el término
vacunación inevitablemente debe ir ligado a inmunización. Las recomendaciones para la
inmunización en niños y adultos se fundamentan en hechos científicos conocidos acerca de:
inmunobiológicos, principios de inmunización activa, pasiva, aspectos epidemiológicos y de
salud pública. El uso de las vacunas implica protección parcial o completa contra un agente
infeccioso y el asumir riegos que van desde reacciones leves a severas.
Inmunobiológicos son los productos utilizados para inmunizar tales como vacunas, toxoides y
diferentes preparados que contengan anticuerpos de origen humano o animal tales como
inmunoglobina (Ig) y antitoxinas. La inmunización es el proceso de inducir artificialmente la
inmunidad o proporcionar protección de la enfermedad. La inmunización activa es el proceso
de estimular al organismo a producir anticuerpos y otras respuestas inmunes a través de la
administración de una vacuna o toxoide.
Tradicionalmente, una vacuna se define como una suspensión de microorganismos vivos
atenuados o inactivados, o fracciones del mismo, administradas para inducir inmunidad y
prevenir enfermedades infecciosas o sus secuelas. Las vacunas de agentes vivos atenuados se
han desarrollado tradicionalmente por un paso seriado de una cepa bacteriana o viral
inicialmente patogénica con selección de cepas que sean menos patogénicas para los humanos
pero que inducen inmunidad protectora, similar a la generada durante la infección natural.
Su uso representa un menor número de dosis y mayor duración de la memoria inmunológica,
ya que la dosis inicial del agente vacunal se multiplica en el receptor. Las vacunas inactivadas
pueden consistir de:
✓ Organismos completos inactivados por calor, formalina, u otros agentes.
✓ Proteína purificada o antígenos polisacáridos de organismos completos.
✓ Antígenos purificados producidos por organismos genéticamente alterados.
✓ Antígenos modificados químicamente, como polisacáridos conjugados a proteínas
acarreadoras.
Los toxoides son toxinas bacterianas modificadas producidas en cultivo bacteriano que han
perdido su toxicidad, pero retienen habilidad para estimular la formación de antitoxina. Las
preparaciones vacunales y toxoides también contienen otros constituyentes en un intento de
aumentar la inmunogenicidad y estabilidad, pero que también pueden ser responsables de
reacciones adversas. Estas incluyen:

99
✓ Líquido de suspensión, que pueden ser líquidos salinos o complejos que contienen
constituyentes derivados de sistemas biológicos o medios en los cuales se produce la
vacuna.
✓ Preservadores, estabilizadores y antibióticos, usados para inhibir el crecimiento
bacteriano en cultivos virales o el producto final o para estabilizar antígenos.
✓ Adyuvantes, que aumentan la respuesta a los antígenos inactivados (aluminio,
hidróxido o fosfato), o sea, que incrementan su capacidad para producir una respuesta
inmunológica.
Las vacunas con adyuvantes deben administrarse por vía intramuscular profunda; la inyección
subcutánea o intradérmica puede producir inflamación local, formación de granuloma, o
necrosis. Los médicos deben estar al tanto de los constituyentes de cada vacuna descritos en
los paquetes. Las vacunas vivas atenuadas tienen la ventaja de producir una respuesta
inmunológica compleja simulando la infección natural. Debido a que la replicación del
organismo y el procesamiento de antígenos se asemejan a la del organismo natural, tanto la
respuesta humoral como la mediada por células pueden generarse para una variedad de
antígenos.

100
Generalmente, la inmunidad inducida por una dosis de vacunas vivas atenuadas es de larga
duración, posiblemente de por vida. La inducción de inmunidad por vacunas vivas puede ser
inhibida por anticuerpos pasivos, ya sea por la adquisición transplacentaria de la madre o por
recibir productos sanguíneos que contengan inmunoglobulinas; por lo tanto, asegurar una
respuesta óptima depende de asegurarse de que los anticuerpos pasivos hayan declinado.
Además, debido a que la respuesta puede ser solo de 90 a 95% después de una sola dosis,
puede ser necesario un régimen de dos dosis para inducir niveles más elevados de protección
en los niños o múltiples dosis para inducir esta respuesta a nivel de la comunidad y prevenir la
diseminación de la enfermedad en la población expuesta.
Las vacunas de antígenos inactivados o purificados inducen respuesta únicamente a aquellos
componentes presentes en la vacuna. Generalmente, son necesarias dosis múltiples,
usualmente tres o más, para inducir niveles de anticuerpos satisfactorios que persistan por
periodos largos; las dosis de refuerzo a intervalos más amplios (diez o más años) son necesarias
para asegurar una protección duradera. La naturaleza de la respuesta depende del tipo de
antígeno: la proteína (y glicoproteína) induce usualmente tanto respuesta humoral como de
memoria (células T-cooperadoras) después de múltiples dosis, evidenciadas por una respuesta
más rápida e intensa con enfrentamientos antigénicos repetidos. Puede por conjugación de
polisacáridos acarreadores proteicos inducir una respuesta inmune más fuerte en niños más
jóvenes, así como también memoria inmunológica.
El desarrollo de una respuesta inmune generalmente requiere la interacción de linfocitos T con
células procesadoras y presentadoras de antígenos (dendríticas o macrófagos). Ciertos tipos de
antígenos (timo- independientes, por ejemplo) pueden iniciar la producción de anticuerpos por
las células B sin la ayuda de las células T, pero fallan en inducir una memoria inmunológica. La
inmunidad mediada por células T es inducida después de la captura del antígeno por los
fagocitos mononucleares o células dendríticas, que pueden aumentar con el uso de un
adyuvante, seguido por el procesamiento y presentación del antígeno, en asociación con
antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), a células T-cooperadoras.
La administración en mucosas (intranasal u oral) estimula niveles más elevados de inmunidad
(anticuerpo IgA), que pueden inhibir la transmisión de la enfermedad con mayor efectividad
que la administración parenteral, que induce una respuesta limitada o nula.
17. Inmunización Pasiva
La inmunización pasiva proporciona una inmunidad transitoria
cuando no es posible disponer de vacunas para la inmunización
activa, o cuando las vacunas no han llegado a ponerse antes de la
exposición a la infección.

101
GAMMAGLOBULINAS INMUNES
Consiste en una solución concentrada de anticuerpos, sobre todo de los llamados
gammaglobulina G o inmunoglobulina G (IgG). Se obtiene a partir de plasma de donantes
sanos. Tras su administración intramuscular, deben transcurrir al menos 48 horas antes de que
los niveles de anticuerpos en el suero alcancen su máximo valor. Por ello, la globulina inmune
debe administrarse en el plazo más corto posible después de la exposición a la infección. Su
vida media en el plasma es de unas 3 semanas. Indicaciones. La globulina inmune puede
utilizarse como profilaxis frente a la hepatitis A, el sarampión, el déficit de inmunoglobulinas, la
varicela (en pacientes inmunodeprimidos, cuando no se dispone de inmunoglobulina
antivaricela-zóster) y la exposición a la rubéola en el primer trimestre de la gestación.
Inconvenientes:
✓ Sólo proporciona un efecto protector transitorio.
✓ El contenido de anticuerpos frente a agentes específicos varía en los distintos
preparados. La administración es dolorosa.
✓ Puede ocasionar una anafilaxia (choque alérgico grave) por inoculación intravenosa
inadvertida y muy raras veces, como ocurre con otros hemoderivados, la globulina inmune
puede contener virus transmisibles (p. ej., hepatitis B ó C, o el virus VIH del SIDA).

102
GAMMAGLOBULINA HIPERINMUNE
Se prepara a partir del plasma de personas que presentan títulos altos de anticuerpos
específicos frente a algún microorganismo. Se obtiene de donantes hiperinmunizados
artificialmente o de personas convalecientes de infecciones naturales. En la actualidad existen
globulinas hiperinmunes específicas frente a enfermedades como la hepatitis B, la rabia, el
tétanos y la varicela-zóster. Su administración es dolorosa y puede provocar anafilaxia (choque
alérgico grave).
INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS
Se desarrollaron para obtener dosis muy grandes y repetidas de gammaglobulina o globulina
inmune. La globulina inmune i.v. es el producto de elección para muchas inmunodeficiencias de
la infancia, así como para el tratamiento y la profilaxis de ciertas infecciones bacterianas y
víricas graves en pediatría, como:
✓ las septicemias del RN prematuro y de bajo peso al nacimiento,
✓ las meningitis bacterianas,
✓ el síndrome de Kawasaki
✓ el SIDA infantil,
✓ prevenir la infección por el virus sincitial respiratorio de los niños con historia de
prematuridad (<35 semanas de gestación). El palivizumab, un anticuerpo monoclonal,
tiene indicaciones similares.
La administración de todas las preparaciones de globulina inmune i.v. es indolora (una vez
establecida la vía i.v.) y sus efectos indeseables son poco frecuentes. La inmunización pasiva
provee a las personas un suero con anticuerpos que previenen o curan enfermedades
infecciosas. La inmunización pasiva se emplea para aquellas enfermedades para las que no
existen antígenos capaces de producir una inmunidad activa. Las gammaglobulinas, se han
utilizado en niños expuestos al sarampión y a la hepatitis infecciosa, empleándose
generalmente para la prevención de estas enfermedades. La inmunización pasiva es usada
actualmente para una gran variedad de indicaciones clínicas:
✓ Deficiencias primarias y secundarias de inmunoglobulinas.
✓ Profilaxis contra infecciones debidas a organismos específicos.
✓ Tratamiento de infecciones causadas por organismos específicos o toxinas.
✓ Tratamiento de enfermedades de etiología desconocida que involucran
deficiencias inmunológicas tales como la púrpura trombocitopénica idiopática, la
enfermedad de Kawasaki, y el síndrome de Guillain-Barré.
Existen dos tipos de preparados inmunológicos disponibles para la administración en humanos.

103
Las inmunoglobulinas hiperinmunes derivadas de animales, generalmente de origen equino,
tienen indicaciones especiales, y causan reacciones conocidas como enfermedad del suero en
aproximadamente 8% de los pacientes. Los productos derivados del plasma humano incluyen
inmunoglobulina sérica (IGS), gammaglobulina intravenosa (IGIV), y una hiperinmunoglobulina
específica IgG (para administración intramuscular e intravenosa).
En 1981 se autorizó el primer producto de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) y la terapia
cambió dramáticamente. Con la IGIV, los médicos clínicos pudieron rápidamente dar grandes
dosis de IgG con mínimas incomodidades y tener una inmediata elevación de los títulos de
anticuerpos. La inmunoglobulina sérica humana (IGS) se deriva de una fracción de alcohol con
plasma humano almacenado y que contiene 95% de IgG en 16.5% de solución, con cantidades
residuales de IgM e IgA. Un plasma fusionado de más de 1000 donadores, provee una gran
diversidad de anticuerpos en cada lote. El plasma se ha tamizado para una variedad de virus y
minimizar el potencial de transmisión de la infección. La utilidad de la IGS es limitada debido a
que debe ser proporcionada por una inyección profunda en la masa muscular.
El máximo volumen que puede ser administrado por sitio es de 1 a 3 ml en un niño pequeño y 5
ml en un niño grande o en un adulto, con un volumen total máximo de 20 ml. El nivel máximo
de títulos de anticuerpos en sangre es alcanzado en dos o tres días y están determinados por el
volumen de IGS que puede ser liberado. La vida media del suero con IgG es aproximadamente
de cuatro semanas.
Las indicaciones para su utilización también son limitadas. La dosis de IGS para terapia de
reemplazo por inmunodeficiencia es de 100 mg/kg mensualmente (la frecuencia de las
inyecciones está basada en el nivel mínimo de suero de IgG). La IGIV ha sustituido
generalmente a la IGS.1,2 Cuando se proporciona dentro de los 14 días de la exposición, la IGS
puede prevenir la infección clínica de hepatitis A. La dosis usual es de 0.02 ml/kg (la dosis
máxima es de 2.0 ml) administrada tan pronto como sea posible posterior a la exposición. Una
dosis mayor está indicada en los viajeros quienes permanecerán un largo periodo de tiempo en
áreas donde la hepatitis A es prevalente. La vacuna de hepatitis A muy pronto reemplazará a la
IGS como profilaxis para viajeros en zonas endémicas. En la profilaxis del sarampión permanece
como indicación importante la administración de IGS.
Una dosis única de 0.25 ml/kg, administrada tan pronto como sea posible (y dentro de los seis
primeros días posteriores a la exposición en alto riesgo), en individuos susceptibles puede
prevenir o modificar la infección. La profilaxis también está indicada para los contactos
familiares o contactos hospitalarios susceptibles con gran riesgo de infección (por ejemplo,
niños pequeños e inmunocomprometidos). Las hiperinmunoglobulinas son preparaciones de
inmunoglobulinas producidas por tamizaje de plasma de donadores inmunizados para asegurar
la presencia de altos niveles de anticuerpos dirigidos contra uno o varios patógenos específicos.
El plasma se procesa posteriormente de la misma forma que la IGS (para preparación
intramuscular) o purificados adicionales para producir IGIV (para infusión intravenosa).

104
Las preparaciones específicas de IGIV disponibles para citomegalovirus (CMV) y el virus sincitial
respiratorio (VSR) han demostrado su eficacia en ensayos clínicos y son discutidas
posteriormente. Las hiperinmunoglobulinas derivadas de animales disponibles en los Estados
Unidos de América incluyen suero equino antirrábico y antitoxinas equinas para botulismo
(tipos A, B y E), difteria y tétanos. La anafilaxia inmediata o la enfermedad del suero son
eventos potencialmente adversos. Los receptores potenciales deben ser cuestionados acerca
de eventos alérgicos (especialmente a caballos) y reacciones previas a inyecciones de sueros de
animales. Cada individuo que recibe inmunoglobulina animal está en riesgo de desarrollar una
seria reacción alérgica y debe tener pruebas cutáneas realizadas con anterioridad a la
administración de la IgG.
Algunos pacientes requieren desensibilización, y los médicos deben siempre estar preparados
para tratar cualquier evento adverso, incluyendo la anafilaxia. Están disponibles pruebas
cutáneas y procedimientos de desensibilización. La antitoxina humana botulínica se encuentra
en investigación clínica para el tratamiento del botulismo infantil.
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ACTO SINO UN HABITO"
ARISTOTELES

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