Control- de medicamentos mc-fc bioquímica y farmacia

Introducción y bases fundamentales del
Control de Calidad de Medicamentos
UNIDAD I
Dra. Adriana Rincón Alarcón
Carrera de Bioquímica y Farmacia
Cátedra de Control de Medicamentos
CLASE 1
CONCEPTOS BÁSICOS

ASEGURAMIENTO DE CALIDAD O GARANTIA DE CALIDAD
Sistema operacional relacionado con las actividades
conducentes a mantener bajo CONTROL, todos
aquellos factores que individualmente o colectivamente
influyen sobre las características de calidad
especificadas para un producto.
Garantiza que:
 No se cometan fallos.
 Se ahorren recursos al corregir los errores.
 Se logren mayores beneficios en la competencia y la
eficiencia de los resultados.

ASEGURAMIENTO DE CALIDAD
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
“La suma total de actividades organizadas con el
objeto de garantizar que los medicamentos posean la
calidad requerida para su uso previsto”
OBJETIVO
Conseguir que todo
salga bien desde el
principio

Objetivo de implementar un
SISTEMA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
es establecer la confianza de que el producto fabricado tiene el
grado de calidad deseado
SISTEMA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
O DE GARANTÍA DE CALIDAD
establece puntos de control para el seguimiento de la
calidad del producto durante el procesamiento así
como después de haberlo terminado.

PUNTOS DE CONTROL DE
ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
Instalaciones para almacenamiento
de insumos
Metodología que permitiera asegurar que todos los
procesos efectuados en la producción de un
medicamento mantenían la eficacia
GOOD MANUFACTURING PRACTICES (GMP)
Manufactura
Control de equipos, procesos
Almacenamiento
Acondicionamiento
Control de sistemas de apoyo
crítico
Seguimiento del producto en
el mercado

CALIDAD TOTAL
Proceso de mejoramiento continuo que busca
la satisfacción y la confianza de los
consumidores, utilizando para ello
adecuadamente todos los factores, que
conducen a la Excelencia.
EXCELENCIA
Calidad Total
Gestión de Calidad
Aseguramiento de Calidad
Control de Calidad
“Las Buenas Prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos
constituyen un plan de calidad total”
GESTIÓN DE CALIDAD
Sistema de mejoramiento continuo diseñado
globalmente y aplicado de forma adecuada
según NORMATIVAS, para alcanzar garantía
de calidad.
CONTROL DE CALIDAD
Es la parte de las BPF relacionadas con el muestreo, las especificaciones
y ensayos, y con la organización, documentación y procedimientos de
entrega que aseguran que su calidad ha sido juzgada como satisfactoria

Entre los principios básicos de la calidad se encuentra la prevención y las mejoras
continuas, por lo que la calidad es un proyecto interminable, cuyo objetivo es detectar
disfunciones tan rápido como sea posible después de que ocurran.
El círculo de DEMING es una de las principales herramientas para lograr la
mejora continua en las organizaciones o empresas que desean aplicar a la
excelencia, en sistemas de calidad.
o también ciclo PDCA, según sus
iniciales en inglés (Plan, Do, Check, Act).

CONTROL DE CALIDAD EN INDUSTRIA
FARMACÉUTICA

La determinación de las características físicas del P.A. y del producto terminado como el tamaño de
partículas, pH, viscosidad, etc., resulta fundamental, pues inciden en la eficacia y /o estabilidad.
Actualmente las especificaciones que deben cumplir los P.A. de la industria farmacéutica son muy estrictas,
por lo que se requieren de técnicas cada vez más sofisticadas, considerando además, las formas
farmacéuticas que constituyen sistemas complejos, necesitándose de métodos analíticos muy sensibles y
complicados

DEFINICIONES
Acreditación: Procedimiento por el que un organismo de acreditación reconoce oficialmente que un
laboratorio o una persona son competentes para realizar determinadas tareas
Alícuota: Parte de una muestra líquida
Análisis cuantitativo o valoración: Medición cuantitativa de un analito
Analito o analito estudiado: Sustancia que debe identificarse o medirse
Auditoría de la calidad: Examen sistemático e independiente para determinar si las actividades relativas a
la calidad y los resultados conexos cumplen los requisitos previstos y si esos requisitos se aplican
eficazmente y son apropiados para alcanzar los objetivos
Personal autorizado: Personal que, por su nivel jerárquico y su experiencia, está facultado para acceder a
zonas controladas del laboratorio o puede aprobar procedimientos para su aplicación en el laboratorio
Buenas prácticas de laboratorio (BPL): Proceso y condiciones de organización en que se proyectan,
realizan, supervisan, archivan y comunican los estudios de laboratorio. Incluyen un sistema de protocolos
(procedimientos operativos estándar) que se recomienda adoptar para evitar la obtención de datos poco
fiables o erróneos

Calidad: grado en el que un conjunto de características inherentes cumple con los requisitos
Requisito: necesidad o expectativa establecida, generalmente implícita u obligatoria
Control de la calidad: parte de la gestión de la calidad orientada al cumplimiento de los requisitos de la
calidad
Mejora continua: actividad recurrente para aumentar la capacidad para cumplir los requisitos
Inspección: evaluación de la conformidad por medio de observación y dictamen, acompañada cuando
sea apropiado por medición, ensayo/prueba o comparación con patrones
Ensayo/prueba: determinación de una o más características de acuerdo con un procedimiento
Verificación: confirmación mediante la aportación de evidencia objetiva de que se han cumplido los
requisitos especificados
Validación: confirmación mediante la aportación de evidencia objetiva de que se han cumplido los
requisitos para una utilización o aplicación específica prevista
Calibraciones: Serie de operaciones que sirven para determinar, en condiciones especificadas,la
relación existente entre los valores indicados por un instrumento o un sistema de medición

Curva de calibración: Relación existente entre la respuesta de señales del instrumento y diversas
concentraciones del analito en un disolvente o matriz apropiados
Laboratorio: Instalaciones donde se realizan análisis a cargo de personal cualificado y con equipo adecuado
Artículo defectuoso : Es un producto que no reúne ciertos atributos, por lo que no se permite que pase a la
siguiente etapa del proceso; puede ser reprocesado o de plano desechado
Atributos críticos de calidad (del inglés, Critical Quality Attribute, CQA) : se definen como aquellas
propiedades físicas, químicas, biológicas o microbiológicas que deben encontrarse dentro especificaciones
(límite, rango o distribución) que garantizan la calidad del producto farmacéutico
Parámetros críticos de proceso (Critical Process Parameter – CPP): Parámetro del proceso cuya
variabilidad tiene un impacto sobre un atributo crítico de calidad, y que por lo tanto, debe ser monitorizado y
controlado para asegurar que el proceso genera la calidad deseada
Tecnología analítica de procesos (Process Analytical Technology – PAT): Es una forma avanzada de
implementar la estrategia de control. Los CQAs se monitorizan a tiempo real y los resultados se utilizan para
ajustar los CPPs durante la producción

UNIDAD I
CLASE 2
INFORME 37 ANEXO 4
Y OTRAS NORMATIVAS

PAG 59 COMPUTADORA
PAG 84 – 94 DOCUMENTO
Control de calidad (ver BPM de la OMS, sección 17)
(a) Las actividades de control de calidad (incluyendo control de cuarentena,
muestreo, análisis químicos y microbianos).
(b) (B) Organización y personal.
(c) (C) Los locales.
(d) (D) El equipo y la instrumentación.
(e) (e) Materiales.
(f) (F) Documentación (por ejemplo, especificaciones, procedimientos, informes,
registros).
Análisis de riesgos y Método de Puntos Críticos de Control (HACCP) a los productos farmacéuticos,

El Departamento de Control Calidad tiene bajo su responsabilidad la
aprobación o rechazo de materias primas, para la elaboración de los productos
farmacéuticos el mismo que debe cumplir las especificaciones establecidas por
la farmacopea.
Está conformada por 3 áreas
Área Física
realiza el muestreo de materia
prima, muestreo y análisis de
material de empaque, revisión de
la documentación del producto
terminado y análisis de
devoluciones.
Área Química
realiza el análisis químico
del agua, análisis y re-
análisis de materia prima,
producto en proceso,
producto terminado y
productos de estabilidad.
Área Microbiológica
realiza el análisis microbiológico del
agua, análisis y re-análisis de
materia prima y producto
terminado: además tiene bajo su
responsabilidad el monitoreo de las
áreas estériles y no estériles.

Las BPL/GLP, están compuestas por procedimientos, reglas y prácticas ya
formuladas, decretadas por determinadas organizaciones por ejemplo, la
Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) o la
FDA, y se considera obligatorio para garantizar la eficacia e integridad de los
resultados generados por ciertas investigaciones.
Las normas BPL, esencialmente constituyen una filosofía de trabajo debido a sus sistemas
organizativos, que intervienen de cualquier forma en investigaciones o programas dirigidos para
investigar sobre los productos químicos y biológicos, que puedan tener un impacto en el ser
humano.

Las GLP establecen requisitos de
aptitud de instalaciones, de métodos debidamente validados, de reactivos en cuyos
rótulos deberá figurar la identificación del contenido del envase, su concentración o título,
la fecha de preparación, de valoración y de vencimiento, así como las condiciones de
almacenamiento.
Respecto a los equipos deberán estar correctamente verificados, limpios y con un
mantenimiento actualizado.
Todo estará debidamente documentado o registrado. Por ello es tan importante llevar al
día Procedimientos Normalizados de Trabajo, denominados también Procedimientos
Operativos Estándar, que son documentos que describen como llevar a cabo ciertas
actividades o ensayos de rutina

Las buenas prácticas de laboratorio (BPL) son pautas y normativas que se siguen en entornos
de laboratorio para garantizar la seguridad, la calidad y la integridad de los datos
experimentales.

UNIDAD I
CLASE 2B
Análisis de materias primas, productos en
proceso y terminados
Otras normativas internacionales de calidad

AUTORIZA O
RECHAZA
ASEGURA
INVESTIGA

Si la especificación de la materia prima lo indica, es necesario realizar:
identidad, solubilidad, pH, humedad, pérdida por secado, índice de acidez, saponificación, hidroxilo,
yodo, peróxidos, cenizas, viscosidad, densidad, índice de refracción, punto de fusión, metales pesados,
rotación óptica, análisis microbiológico. y en algunos casos se realizan pruebas organolépticas como
color, olor y sabor, etc
Finalmente, se lleva a cabo el análisis de valoración o cuantificación del activo para determinar
pureza frente a un estándar de referencia. Tales pruebas son necesarias para cuantificar el principio
activo y degradaciones

El material de envase primario y secundario debe ser evaluado por el área de Control de Calidad para
determinar si cumple con las especificaciones determinadas para la calidad del producto. En caso de
cualquier cambio, generado en el envase primario, se deberá someter nuevamente a estudios de
estabilidad (ICH Q1A, 2003)
En todas las etapas de producción se realizan controles para evitar errores de envasado, para lo
cual cada empresa establece procedimientos para proteger la calidad del producto en la etapa de
envasado, etiquetado y estuchado correcto del producto.

El proceso de manufactura tiene puntos críticos en los que el producto debe ser muestreado,
analizado y aprobado para continuar con la fabricación; a esto se llama Control en Proceso.
Los controles en proceso se deben realizar durante el proceso de manufactura, con el fin de
inspeccionar y realizar las pruebas en lugares y momentos definidos.
Los resultados deben ajustarse a los parámetros establecidos para el proceso, con un margen de
tolerancia aceptable.
Las instrucciones de trabajo deben esbozar el procedimiento que hay que seguir y la forma de
utilizar los datos de las inspecciones y los ensayos para controlar el proceso.
CONTROL EN PROCESO

El producto semielaborado pasa por un proceso de acondicionamiento, en el que todas las operaciones,
incluidos el llenado y el etiquetado, son necesarias para convertir un producto semielaborado o a granel
en producto terminado.
Los productos terminados pueden ser comercializados solamente después de su aprobación, es una
condición que se establece cuando los resultados de los análisis cumplen con las especificaciones
establecidas, para que los componentes de la formulación y del empaque, productos en proceso,
productos semielaborados y productos terminados puedan ser usados o distribuidos
MÉTODOS DE ENSAYO
Para definir qué ensayos realizar, a fin de conocer la calidad de un producto
terminado, se debe consultar las farmacopeas internacionales. Éstas brindan
patrones públicos, especificaciones y métodos de ensayo que los analistas
independientes pueden utilizar en el control de calidad

Se definen las características que debe poseer un producto y se establecen los ensayos que permiten
demostrar que el mismo satisface los requisitos mínimos de calidad exigidos por la autoridad sanitaria.
Dichas normas se aplican en cualquier momento de la vida útil del producto, desde la elaboración hasta
el vencimiento, y los resultados obtenidos se aplican exclusivamente al lote analizado.
Numerosas técnicas analíticas son aplicables con este objetivo, siendo la cromatografía líquida de alta
eficiencia (HPLC), la espectrofotometría y la volumetría las más comúnmente utilizadas. Debido a que el
resultado representa el contenido promedio en el lote, se realiza a continuación el ensayo de UD para
verificar, por medio de un análisis, el contenido en cada una de las unidades que verdaderamente se le
administrarán al paciente.
El esquema básico de un protocolo completo de control de calidad para un medicamento
terminado incluiría los ensayos de identificación, valoración, uniformidad de dosis (UD) y el
test de disolución. Estos son los ensayos fisicoquímicos fundamentales, aunque no los únicos
que se pueden aplicar en las diferentes formas farmacéuticas.

Pruebas de producto
terminado para
formas
Farmacéuticas
líquidas

Pruebas de producto
terminado para formas
Farmacéuticas sólidas

Pruebas de
producto
terminado para
formas
Farmacéuticas
semisólidas

Pruebas de
Producto
Terminado para
formas
Farmacéuticas
Aerosoles.

Pruebas de producto
terminado para formas
Farmacéuticas
Inyectables.

El área de Control de Calidad dispone de procedimientos aprobados para el muestreo y análisis de
materias primas, de producto semielaborado y de producto terminado.
El control de calidad no se limita a las operaciones del laboratorio, sino que debe estar involucrado en
todas las decisiones vinculadas con la calidad del producto, hasta su liberación

OTRAS NORMATIVAS DE
CALIDAD PARA LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
Prof. Adriana Rincón

ISO
Las normas ISO son normas de "calidad" establecidas por la
Organización Internacional para la Estandarización (ISO) que se
componen de estándares y guías relacionados con sistemas de
gestión, aplicables en cualquier tipo de organización y de
herramientas específicas como los métodos de auditoría (el proceso
de verificar que los sistemas de gestión cumplen con el estándar).
ISO 13485 - gestión de la calidad para la
industria de dispositivos médicos.

La ISO 9000
“GESTIÓN DE LA CALIDAD”
Lo que hace la organización para mejorar la
satisfacción del cliente, mediante el cumplimiento
de requisitos del cliente y las regulaciones
aplicables
La norma ISO 9001, se editó por primera vez 1987 y ha llegado a
convertirse en el estándar más extendido y significativo en el
campo de la gestión de calidad.
ISO 9001

Aunque las GMP son las que marcan la pauta regulatoria, la gran
mayoría de las empresas han puesto en marcha la Norma
ISO 9001, o han verificado sus procesos y sistemas de calidad
frente a ella.
INDUSTRIA FARMACÉUTICA

ISO 15378
La norma ISO 15378 tiene como finalidad ser un estándar internacional
del sistema de calidad a implementar por los fabricantes de material de
acondicionado primario, pues contiene los requisitos de calidad de la
norma ISO 9001 y todos los requisitos relevantes GMP, para el diseño,
fabricación y aprovisionamiento de materiales de acondicionamiento
primario (vidrio, caucho, plástico, aluminio, ..) para productos
farmacéuticos.

Guía de Buenas Prácticas de Fabricación para Productos
Cosméticos
ISO 22716

Conferencia Internacional sobre Armonización
de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos
Farmacéuticos para Uso Humano (ICH)
ICH
Reúne a las autoridades reguladoras y la industria farmacéutica de
Europa, Japón y los Estados Unidos
para discutir aspectos científicos y técnicos del registro de
medicamentos.
Fue creada en 1990 como respuesta al mundo globalizado del
desarrollo de fármacos, para establecer exigencias comunes para
los medicamentos que se comercialicen en las 3 "regiones" (USA,
Japón y la Unión Europea), y que suponen el 95 % de las nuevas
moléculas y un 90 % del mercado del medicamento

Los tópicos se dividen en cuatro grandes categorías y los códigos
son asignados de acuerdo a esas categorías y sus actualizaciones:
Directrices de Calidad Q
CLASIFICACIÓN DE LAS ICH
Armonización de logros en el área de aseguramiento de la calidad,
incluyen entre otros: realización de estudios de estabilidad, definición de
los límites relevantes para las pruebas de impurezas y un enfoque más
flexible a la calidad de productos farmacéuticos basados en Buenas
Prácticas de Fabricación (BPF) y la gestión del riesgo.
Directrices de Seguridad S
Su propósito es descubrir riesgos potenciales como la
carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad.
Incluye los aspectos relacionados a los estudios preclínicos in vivo e in
vitro.

Directrices Multidisciplinarias M
Se basa en los temas transversales que no se ajustan únicamente a una
de las categorías de calidad, seguridad y eficacia.
Incluye el ICH terminología médica (MedDRA) entre otros aspectos.
Directrices de Eficacia E
Se refiere al diseño, conducción, seguridad y comunicación de ensayos
clínicos.
Abarca nuevos tipos de medicamentos derivados de procesos
biotecnológicos y el uso de la farmacogenética. Incluye los aspectos
relacionados a los estudios clínicos en humanos, pe.: estudios dosis –
respuesta.

Las bases del nuevo marco regulatorio a nivel mundial para la industria
Farmacéutica está sustentado en la serie de normas
ICH Q8 - ICH Q9 e ICH Q10
ICH Q8: Calidad del Diseño de Productos Farmacéuticos
ICH Q9: Gestión de la Calidad del Riesgo.
ICH Q10: Sistema de Calidad Farmacéutico.
Conforman la ruta ideal para que cualquier planta farmacéutica
diseñe sus procesos de forma robusta y enfocada a la mejora
continua y a la excelencia operacional, minimizando el costo.

Diseñar un producto de calidad y su proceso de fabricación, para
entregar constantemente el rendimiento previsto del producto.
ICH Q8
OBJETIVO
La Calidad por Diseño (“Quality by Desing”, QbD)
que implica que la calidad debe ser construida en el diseño del
producto.

Para lograr este objetivo se busca:
✓ Controlar en tiempo real.
✓ Los riesgos derivados de la variabilidad en la fabricación desde las etapas de
desarrollo, por lo que la calidad del medicamento es verificada a lo largo de
todo el proceso.
La vía para su implementación pasa por
incrementar el conocimiento del producto y de los
procesos aplicados.

El desarrollo farmacéutico que se basa en QbD debe incluir los siguientes
pasos:
1.- Establecer un OBJETIVO DE PERFIL DE PRODUCTO (TPP – Target
Product Profile) que consiste en la descripción del uso al que estará
destinado, junto con las condiciones de seguridad y eficacia deseadas.
2.- Definir un objetivo de PERFIL DE CALIDAD DE PRODUCTO (QTPP –
Quality Target Product Profile), es decir establecer los parámetros que
identifican las características de calidad del producto, que incluyen
aspectos clínicos, de dosificación, envasado, aspectos terapéuticos,
comercialización y aspectos generales de calidad.

3.- Reunir conocimiento previo sobre el principio activo, los
excipientes potenciales y las operaciones de proceso dentro de un
ESPACIO DE CONOCIMIENTO (Knowledge Space).
4.- Diseñar una formulación e identificar los ATRIBUTOS CRÍTICOS
DE CALIDAD (CQA – Critical Quality Attributes) que deben ser
controlados para cumplir con el objetivo de perfil de calidad de
producto.

6.- Identificar los parámetros críticos del proceso (CPP – Critical Process
Parameters), que deben ser controlados (junto con los atributos críticos de
los materiales), para producir un producto final que tenga los atributos
críticos de calidad definidos.
5.-Diseñar un proceso de fabricación con el fin de producir un
producto terminado que tenga los atributos críticos de calidad
definidos.

ICH Q9
Calidad de la Gestión del Riesgo
(Quality Risk Management, por sus siglas en inglés QRM)
Establecer una metodología científica para la evaluación
objetiva de los riesgos de calidad asociados a las fases de
desarrollo y fabricación de medicamentos.
OBJETIVO
Constituye la combinación de la
probabilidad de que un daño suceda y la
gravedad de dicho daño.
RIESGO

➢ La gestión de riesgos para la calidad proporciona un enfoque científico y práctico a la toma de
decisiones. Proporciona métodos documentados, transparentes y reproducibles que son
necesarios para llevar a cabo las etapas del proceso de QRM basándose en el conocimiento
existente sobre la evaluación de la probabilidad, la gravedad y, en ocasiones, la capacidad de
detección del riesgo.
➢ Tradicionalmente, los riesgos para la calidad se han evaluado y gestionado de forma informal
con distintos métodos (procedimientos empíricos y/o internos) en base a, por ejemplo, la
recopilación de observaciones, las tendencias y otra información. Todo ello sigue
proporcionando información útil que puede servir de apoyo para algunas cuestiones tales como
la gestión de los reclamos, defectos de calidad, desviaciones y asignación de recursos.
➢ La industria farmacéutica puede, además, evaluar y gestionar los riesgos utilizando
herramientas de gestión del riesgo reconocidas y/o procedimientos internos (por ejemplo,
procedimientos estándares de trabajo).
Metodología para gestionar un riesgo.

Métodos para la gestión básica de riesgos (diagramas de flujo, hojas de control…).
- Análisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE).
- Análisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad (AMFEC).
- Análisis por Árbol de Fallos (AAF).
- Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC).
- Análisis de Peligros de Operatividad (APO).
- Análisis Preliminar de Peligros (APP).
- Clasificación y filtración de los riesgos.
- Herramientas estadísticas de apoyo.
Podría ser apropiado adaptar estas herramientas para utilizarlas en áreas específicas de la calidad de
medicamentos y sustancias medicinales. Los métodos para la gestión de riesgos pueden utilizarse en
combinación con las herramientas estadísticas (por ejemplo, evaluación de la probabilidad de un riesgo).
Esta combinación proporciona una flexibilidad que facilita la aplicación de los principios para la QRM.
El grado de rigor y de detalle que se le dé a la QRM debe reflejar el conocimiento disponible y ser
proporcional a la complejidad y/o criticidad del tema a tratar.

Para poder establecer los puntos críticos y parámetros para el control en proceso, se
levanta un flujograma del proceso; mediante un análisis de riesgo se evalúa la criticidad de
ciertos puntos y parámetros que, finalmente, garantizarán la seguridad del producto durante su
fabricación.
La evaluación del riesgo de calidad debe estar basada en el conocimiento científico y
relacionada con la protección al paciente.
Existen diferentes maneras de evaluar el riesgo, las mismas que se encuentran definidas en la
guía ICH Q9 “Manejo del Riesgo”. El proceso de prevención de riesgos es un proceso
sistemático para: valoración del riesgo, control del riesgo, comunicación del riesgo y revisión
del riesgo para la calidad de los productos farmacéuticos durante todo su ciclo de vida,

El proceso de prevención de riesgos es sistemático para la calidad
de los productos farmacéuticos durante todo su ciclo de vida y
consiste en:

.- Identificación del Riesgo: ¿Qué puede salir mal?.
.- Valoración del Riesgo (Risk Assessment)
.- Control del Riesgo (Risk Control)
.-Análisis del Riesgo: ¿Cuál es la probabilidad de que salga mal?
.- Evaluación del riesgo: ¿Cuáles serían las consecuencias?
¿El riesgo está por encima del nivel aceptable?, ¿Qué se puede hacer
para reducir o eliminar el riesgo?, ¿Cuál es el balance adecuado entre
beneficios, riesgos y recursos? ,¿Se introducen nuevos riesgos al
controlar los riesgos identificados?.
Se trata de disminuir la
severidad y probabilidad de
un daño, pero de aumentar
la detectabilidad del peligro
o riesgo.
Esta aceptación de riesgo
residual esta sujeta a si o
solo si se alcanza el nivel
de protección.
Reducción del Riesgo Aceptación del Riesgo

Constituye la etapa final del proceso, donde se debe
implementar un mecanismo continuado de revisión de la
situación y de las decisiones adoptadas.
.- Revisión del Riesgo (Risk Rewiew)
✓ Aunque puede hacerse en cualquier etapa del proceso de prevención de
riesgos de calidad, es en la fase del Resultado donde deben éstos estar
apropiadamente comunicados y documentados
✓ La información sobre el riesgo y su gestión, debe indicar: probabilidad de
ocurrencia, detectabilidad, severidad de sus consecuencias, control del
riesgo y aceptabilidad.
.- Comunicación del Riesgo (Risk Comunication)
Constituyen los riesgos identificados, analizados y evaluados, que han sido
reducidos hasta un nivel de protección aceptable.
.- Resultados

ICH Q10
Define la implementación de un modelo para crear
un sistema efectivo de Calidad en la Industria
Farmacéutica.
➢ Sistema de monitorización de la realización de proceso y calidad de producto.
➢ Sistema de Acción Correctiva y Acción Preventiva (CAPA).
➢ Sistema de gestión de cambios.
La mejora continua en la realización del proceso y calidad del producto
SE FUNDAMENTA
SE BASA EN
ELEMENTOS

UNIDAD I
CLASE 3
MUESTREO y
NIVELES ACEPTABLES DE CALIDAD
( AQL )

Muestreo es el primer eslabón de la cadena de control de calidad, por lo que si se comete un error en
el muestreo, se pone en duda todos los pasos siguientes del proceso de análisis de calidad y esos
errores se irán arrastrando durante toda la cadena, conduciendo a resultados poco fiables y
conclusiones erróneas

Consiste en tomar una pequeña
muestra a una profundidad y en un
punto predeterminado
Muestreo dirigido o
predeterminado o muestro targed
Muestreo transversal o
multicapa
Consiste en tomar una sola
muestra seccional o transversal a
través de todas las capas,
consiguiendo con esto comprobar
con la muestra la homogeneidad
del material
Muestreo de suelo o de
fondo
Consiste en tomar una
muestra del fondo del
recipiente, siendo
importante esta muestra,
por ejemplo, para ver la
sedimentación del material

Liquido, sólido, etc..
Viscosidad o polvo compacto
Grandes tanques o pinchar un
saco

El muestreo es una de las principales etapas para asegurar la calidad de un producto a lo largo del
proceso de elaboración, se aplica sobre Material de Partida, Material de Acondicionamiento, Productos
y todas aquellas situaciones en las que la evaluación y/o análisis de una muestra sea requerido.
MUESTREO
La muestra debe ser representativa del lote, de forma tal de sacar conclusiones válidas con
el nivel o grado de confianza deseado.
Los requisitos mínimos a cumplir deben ajustarse para el muestreo de cada tipo de material:
✓ Material de Partida (Materia Prima): excipientes y principios activos.
✓ Material de Acondicionamiento: primario (ampollas, frasco-ampollas, frascos, tapones, precintos,
cucharas, vasos dosificadores, etc.) y secundario (etiquetas, prospectos, estuches, cunas, etc.).
✓ Productos en todas las etapas de elaboración: preparación (Producto Intermedio), envasado
(Producto a Granel), acondicionado (Producto Terminado) y Muestras de retención

Un aspecto fundamental en el muestreo es la identificación de cada muestra y envase
muestreado. La muestra debe estar rotulada de forma tal que no presente dudas sobre su origen
y en caso de ser necesario, permitir la trazabilidad.
ROTULADO
En el caso de Materias Primas y Material de Acondicionamiento, el rótulo de la muestra debe
contener al menos los siguientes datos:
➢ Tipo de Insumo: Materia Prima, Material de Acondicionamiento, Producto intermedio,
➢ Producto a granel, Producto terminado.
➢ Nombre del Insumo y lote.
➢ Cantidad muestreada.
➢ El número del contenedor de donde se ha recogido la muestra, si corresponde.
➢ Punto de muestreo, si corresponde.
➢ Número de muestra en el caso de haber varias tomadas del mismo punto.
➢ Ensayo para el cual está destinada la muestra.
➢ Condiciones de almacenamiento.
➢ Las precauciones de manipulación por ejemplo, aclaración en caso de ser un producto oncológico o
segregado.
➢ Fecha del muestreo.
➢ Nombre y Firma de operador

El área de muestreo debe cumplir con los siguientes requisitos:
✓ El muestreo de las Materias Primas se debe realizar en un área de similares características a la de
fraccionamiento.
✓ Debe tener las superficies interiores (paredes, suelos y techos) lisos, sin grietas, ni juntas abiertas, no
deben desprender partículas y deben permitir su limpieza fácil y eficaz y, en caso de ser necesario, su
desinfección.
✓ Debe tener las facilidades necesarias para aquellas materias primas que sean fotosensibles,
higroscópicas, con cadena de frío o mantenidas en atmósfera de nitrógeno.
✓ En el caso de materias primas de tipo beta-lactámicos, genotóxicos u oncológicos se deben tomar las
precauciones particulares de cada caso, por ejemplo, áreas, vestimenta, elementos de muestreo
dedicados. Tener la precaución de almacenar las muestras dentro de recipientes de contención.
Área de Muestreo

Antes de realizar el muestreo, el personal debe:
➢ Evaluar la integridad y estado de limpieza del contenedor.
➢ Registrar cualquier circunstancia inesperada o inusual.
➢ Verificar el correcto rotulado.
➢ Verificar que el lote del fabricante se corresponda con el indicado en el certificado de origen.
➢ Verificar la cantidad de contenedores.
➢ El muestreo se debe realizar de tal forma que se impida la contaminación del lote y la
contaminación cruzada.
MUESTREO

Los planes de muestreo se basan en principios estadísticos y dependen de la heterogeneidad y de la
variabilidad de la Materia Prima. Permiten la recolección de un número suficiente de muestras para
proporcionar el grado de certeza deseado sin recolectar una cantidad muy alta o muy baja de muestras.
PLAN DE MUESTREO
Los planes de muestreo están estructurados con el propósito de garantizar la fiabilidad de los
procedimientos de inspección, el buen manejo de los lotes, el correcto levantamiento de muestras y la
aplicación de criterios de aceptación objetivos.
Estos pueden aplicarse en cualquier etapa de producción, recepción de materia prima, control en
proceso y producto terminado

UN PLAN DE MUESTREO LO CONFORMA:
El tamaño de la muestra (n) debe ser lo suficientemente
grande para que sea representativa de la homogeneidad del
tamaño del lote (N) y lo suficientemente pequeña para
minimizar los costos de inspección.
Las condiciones de selección o levantamiento, deben
garantizar que las unidades tienen que ser homogéneas de
un tipo único, grado, clase, tamaño, composición, fabricadas
bajo las mismas condiciones y al mismo tiempo.
Las tablas de muestreo, indican también cómo hay que
seleccionar la muestra, es decir, las condiciones de selección.
La inspección consiste en seleccionar al azar una o
varias unidades de producto, de las que salen del
proceso de producción y se examinan en una o varias de
sus características, respecto a las especificaciones
exigidas. El objeto de la inspección es determinar el
número de defectos y el tipo de defectos observados.
Es aquella en la cual, la unidad de producto o
bien sus características, son clasificadas
simplemente como defectuosas o no, o se
toma en cuenta el número de defectos de la
unidad de producto, en relación con un
requisito específico.

4. Muestreo de Aceptación.
• EVALUACIÓN DE LA CONFORMIDAD
• Tiene la finalidad de verificar si un producto cumple con las
especificaciones establecidas y separar o identificar los
productos no conformes

Criterios de Aceptación: límites numéricos, intervalos u otras medidas de aceptación
adecuadas para los resultados de pruebas

Evaluación
Conformidad
Observación
Medición
Comparación
con patrones
Ensayo -
Pruebas

22
DEFINICIONES
• Calidad: Grado en el que un conjunto de características
inherentes cumple con los requisitos.
• Control de Calidad: Parte de la gestión de la calidad orientada al
cumplimiento de los requisitos de calidad.
• Proceso: Conjunto de actividades relacionadas o que interactúan,
las cuales transforman elementos de entrada en resultados.
NTE INEN-ISO 2859, 2012 PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA INSPECCIÓN POR ATRIBUTOS

23
DEFINICIONES
• Inspección: Es la actividad de examinar un producto generado y
comparar los resultados con los requisitos especificados para
establecer si se alcanza la conformidad.
• Inspección por Atributos: Inspección mediante la cual se clasifica
una unidad de producto simplemente como conforme o no
conforme, o se cuenta el número de no conformidades en la
unidad de producto, con respecto a un determinado requisito o
conjunto de requisitos.

24
DEFINICIONES
• Inspección: Es la actividad de examinar un producto generado y
comparar los resultados con los requisitos especificados para
establecer si se alcanza la conformidad.
• Inspección por Atributos: Inspección mediante la cual se clasifica
una unidad de producto simplemente como conforme o no
conforme, o se cuenta el número de no conformidades en la
unidad de producto, con respecto a un determinado requisito o
conjunto de requisitos.

25
DEFINICIONES
• Lote: Cantidad definida de algún producto, material o servicio,
colectada conjuntamente.
• Nivel de calidad aceptable (NCA): Nivel de calidad aceptable
(AQL), se refiere al peor promedio del proceso tolerable cuando
una serie continua de lotes es sometida a muestreo de
aceptación. Es la probabilidad de rechazo de un lote. Se
denomina “Riesgo del Fabricante”

26
DEFINICIONES
• No conformidad: No cumplimiento de un requisito especificado.
• Unidad de producto (ítem): Aquello que puede ser descrito y
considerado individualmente
• Unidad de producto no conforme: Unidad de producto con una
o más no conformidades.

27
DEFINICIONES
• Calidad Límite: Es la probabilidad de aceptación de un lote, se
denomina riesgo del consumidor. (Quality Limit).
• Plan de muestreo: Combinación del (los) tamaño(s) de muestra a
ser usadas y los criterios asociados de aceptabilidad del lote.
• Tamaño del Lote: Total de unidades del lote que debe ser
identificable

AQL (Acceptable Quality Level en inglés) se traduce como Límite de Calidad Aceptable en español y es
un término relacionado con la cantidad máxima de defectos que los compradores y proveedores
acordaron en un lote. Los importadores pueden establecer diferentes AQL, basados en los defectos
según sean críticos, mayores y menores.
AQL, significa "Nivel de Calidad Aceptable" (NCA) en español, se utiliza en la industria farmacéutica y
en la fabricación de medicamentos para establecer estándares de calidad. Se refiere al nivel de calidad
que un lote de medicamentos debe alcanzar para ser considerado aceptable y seguro para su uso en
pacientes.
La definición técnica de AQL (Límite de Calidad Aceptable) es “el máximo porcentaje de
defectos que puede ser considerado satisfactorio para la muestra escogida”.
TÉRMINOS IMPORTANTES

El AQL se expresa en términos de un porcentaje y se utiliza para determinar el número máximo de
unidades defectuosas que se permiten en un lote de medicamentos antes de que se considere
inaceptable. Por lo tanto, establece límites de calidad aceptable y ayuda a garantizar que los
medicamentos sean seguros y eficaces para su uso en pacientes.

30
MUESTREO LOTE A LOTE: Plan de Muestreo simple MIL-STD-105E
• Debe fijarse el NCA
• Existen 3 niveles ordinarios de inspección, niveles I, II, III
• Existen 3 tipos de planes: simples, dobles y múltiples, cuya
elección queda a cargo del inspector que aplica la norma.
NIVEL ACEPTABLE DE CALIDAD

En farmacia se utilizan los niveles de inspección generales.
Mientras mayor
sea el nivel de
inspección, mayor
será el número de
muestras a tomar,
es decir, será más
estricto el
muestreo .

Los niveles de inspección sirven para determinar el tamaño
de la muestra, es decir, determinamos que tan grande o
pequeña es la muestra en función del tamaño del lote.
Nivel de inspección I es nivel de inspección bajo o
permisivo, siendo pocas las unidades a inspeccionar
Nivel de inspección III es el nivel de inspección más
estricto y más grande el tamaño de la muestra y
representativa

38

42
Fuente: Gestión de Operaciones de Campo – CZ8L, 2014
Tipo de Defecto
Nivel de Calidad
Aceptable
MAYOR 2.50
MENOR 4.00
LEVE 10.00
TÉCNICA: Muestreo de aceptación a lotes, por atributos,
simple.
NIVEL DE CALIDAD ACEPTABLE NCA:

https://www.youtube.com/watch?v=O88Bo9CMzGs

44
Plan de Muestreo Simple
• N: Tamaño de Lote
• n: Tamaño de Muestra
• c: Número de aceptación

45
Tipo de Defectos: Categorización de los defectos en una escala
cualitativa en función del impacto en la calidad de la información.
• Leve: No se pierde precisión o claridad de manera significativa en
el registro del dato realizado.
• Menor: Se pierde precisión o exactitud de manera parcial en el
registro del dato realizado.
• Mayor: El dato registrado es inservible o incoherente. La
información deja paralizado el proceso de producción estadística.

La clasificación de los defectos, de acuerdo con un orden de importancia o gravedad, pueden ser:
➢ Un defecto menor
representa una discrepancia con respecto a lo establecido, pero no afecta para nada la capacidad del
uso del artículo de acondicionamiento.
➢ Un defecto mayor
es aquel que puede provocar una falla con respecto a la funcionalidad del producto. Defecto que sin
ser crítico, puede alterar la calidad del producto o reducir considerablemente su utilidad.
➢ Un defecto crítico
es aquel que se considera peligroso o inseguro. Es aquel que afecta la calidad del producto, lo hace
inutilizable, constituyéndose en un riesgo para el usuario.

MUESTREO DE PRODUCTOS EN PROCESO

UNIDAD I
CLASE 4
Documentación de calidad y trazabilidad

La trazabilidad es la capacidad de rastrear todos los procesos, desde la adquisición de materias
primas hasta la producción, consumo y eliminación, para poder aclarar "cuándo y dónde fue
producido qué y por quién".

La palabra trazabilidad no existe en el idioma castellano, el término apropiado sería rastreo y seguimiento
Track and trace: rastreo es la habilidad de conocer la ubicación de un producto en cualquier momento y
seguimiento es la habilidad de saber dónde ha estado ese producto en el pasado, es decir conocer su
historia.
Trazabilidad de Medicamentos

La Trazabilidad de Medicamentos puede ser dividida en:
La trazabilidad en los procesos de distribución o trazabilidad logística, encargada de las diferentes tecnologías
antifalsificación y autenticación
La trazabilidad de las materias primas e insumos en los procesos de fabricación
Trazabilidad de Medicamentos
Trazabilidad interna
La trazabilidad interna significa monitorear el movimiento de piezas y productos dentro de un área
específica limitada, en una cadena de suministro entera, tal como una sola empresa o planta.
La trazabilidad en los procesos de fabricación es una actividad de recopilación y gestión de información
sobre lo que se ha hecho en los procesos de fabricación, desde la aceptación de las materias primas y
partes, hasta el envío de los productos. Para la trazabilidad en los procesos de fabricación, a cada
producto o lote se le asigna un número de identificación, al cual se le va vinculando información
relacionada con los detalles de trabajo, resultados de inspección y dimensiones en cada proceso, para
que pueda ser utilizado en el ensamble en procesos posteriores.

La trazabilidad se refiere a la capacidad de rastrear y documentar la historia, la ubicación y la
aplicación de un producto o material a lo largo de su ciclo de vida. En la fabricación, esto implica
seguir el camino desde la adquisición de las materias primas hasta el producto final.

La trazabilidad constituye la base para un nivel más alto de seguridad para el paciente, confiriendo
la habilidad de controlar desvíos de medicamentos y falsificación de productos farmacéuticos

Un sistema documental es la evidencia de las actividades que se realizan en la organización. El objetivo
de la documentación es reducir el riesgo de error inherente al manejo de la información mediante la
comunicación verbal, y constituye un instrumento de ayuda para llevar a cabo la trazabilidad en la
investigación de variables de procesos.
La extensión de la documentación del sistema de la calidad puede diferir de una
organización a otra debido a:
a) El tamaño de la organización y el tipo de actividades;
b) La complejidad de los procesos y sus interacciones, y
c) La competencia del personal.

La norma ISO 9001 requiere que la organización mantenga cuatro tipos de documentos como
mínimo, pudiera haber más dependiendo de cada empresa. A continuación se muestra el esquema
de la pirámide documental.
Pirámide Documental

El manual de calidad en la industria farmacéutica es un documento que establece las políticas,
procedimientos y estándares de calidad que una empresa farmacéutica debe seguir para
asegurar la fabricación segura, eficaz y consistente de productos farmacéuticos.
Este manual es esencial para garantizar que se cumplan las regulaciones y normativas
aplicables, como las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y otros requisitos legales.

La documentación de control de calidad de los medicamentos es esencial para garantizar la seguridad
y eficacia de los productos farmacéuticos. Entre ellos:
ESPECIFICACIONES DE CALIDAD: Estos documentos detallan los estándares y criterios que un
medicamento debe cumplir. Pueden incluir límites de pureza, contenido, impurezas, entre otros.
MÉTODOS DE PRUEBA: Son los procedimientos utilizados para analizar y evaluar las muestras de
medicamentos. Estos métodos deben ser validados y garantizar la precisión de los resultados.
PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN: Documentos que describen cómo se llevan a cabo las validaciones
de métodos de prueba y sistemas de control de calidad.

RESULTADOS DE PRUEBAS: Los informes que muestran los resultados de las pruebas de calidad
realizadas en lotes de medicamentos.
PROCEDIMIENTOS OPERATIVOS ESTÁNDAR (POEs): Detallan los pasos que deben seguirse en
la producción y control de calidad de medicamentos.
REGISTRO DE LOTES: Documentación que registra todos los detalles de la fabricación y control de
calidad de cada lote de medicamentos.
DOCUMENTACIÓN REGULATORIA: Información que debe presentarse a las autoridades
regulatorias para obtener la aprobación y comercialización de un medicamento.

El formulario de solicitud de análisis debe suministrar o dejar espacio para la información siguiente:
(a) el nombre de la institución o inspector que proporcionó la muestra.
(b) el origen del material.
(c) una completa descripción del medicamento, incluyendo su composición, nombre de denominación
común internacional (DCI) (si estuviera disponible) y marca.
(d) forma farmacéutica y concentración o contenido, el fabricante, el número de lote (si estuviera disponible)
y el número de autorización de comercialización.
(e) el tamaño de la muestra.
(f) la razón de la solicitud de análisis.
(g) la fecha en la cual se tomó la muestra.
(h) el tamaño de la partida de la cual fue tomada, cuando corresponda.
(i) la fecha de vencimiento (para productos farmacéuticos) o fecha de reanálisis (para ingredientes
farmacéuticos activos y excipientes farmacéuticos).
(j) las especificaciones a ser usadas en el análisis;
(k) un registro de cualquier comentario adicional (ej. Discrepancias encontradas o peligro asociado).
(l) las condiciones de almacenamiento.

La hoja de trabajo analítico es un documento interno para ser usado por el analista para registrar
información acerca de la muestra, los procedimientos de ensayo, cálculos y los resultados de los
análisis. Debe ser complementada con los datos originales obtenidos en el análisis.
Se prepara un certificado de análisis para cada lote de una sustancia o producto

Un certificado de análisis (COA) es un documento que comunica
los resultados de una prueba científica realizada sobre un
producto, como medicamentos. El COA también enumera las
sustancias químicas utilizadas en la fabricación y las pruebas del
producto y se crea para garantizar que se cumplen todas las
normativas importantes.
Un Certificado de Análisis (COA) por sus siglas en inglés COA (Certificate of Analysis), es un
documento certificado y firmado que muestra los resultados de pruebas realizadas a un producto, con
el fin de garantizar que cumple con la calidad requerida..
▪ Documento que cita los métodos de prueba, especificaciones y resultados del análisis de una
muestra representativa de la partida a que se va a liberar.

▪ Los certificados de análisis son una valiosa documentación legal que garantiza que un producto
específico de un lote cumple con las especificaciones requeridas. Es una garantía para el
cliente de que el fabricante ha revisado adecuadamente y ha completado el proceso de control de
calidad necesario para sus productos.
✓ El objetivo principal de un COA es garantizar a los clientes, fabricantes y proveedores que
el producto con el que están tratando cumple las normas acordadas.
✓ El fabricante proporciona el COA y se basa en sus capacidades y normas de calidad
internas, en las necesidades y objetivos de los clientes y, si procede, en la norma de calidad
vigente en la ciudad o el país del fabricante.
✓ La mayoría de los países exigen un COA para importar y exportar productos, como los
farmacéuticos. Algunos países que lo aplican son Arabia Saudí y Estados Unidos.

➢ Aunque un COA suele utilizarse para las inspecciones de productos, tener un COA también es
importante para la fabricación y entrega de productos por parte de los proveedores.
➢ Un COA puede servir como documento de identificación de los productos, apoyando las
etiquetas que llevan, ya que un COA tiene más detalles, como los componentes del producto,
su calidad y su pureza.
➢ En las transacciones con los clientes, los proveedores pueden utilizar el COA de sus
respectivos productos para explicar al cliente el tipo de producto que está recibiendo. En este
caso, el COA también puede ayudar a los clientes a comparar los productos que han recibido
con las instrucciones que dieron inicialmente para comprobar si cumplen las normas
establecidas.

Hay muchas maneras de crear un COA, ya que cada industria tendría diferentes métodos
de prueba y normas de calidad. Sin embargo, la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exige que todos los COAs tengan los siguientes
elementos:
•Nombre del fabricante y datos de contacto
•Nombre del producto
•Número de lote, ya que la mayoría de los productos que se fabrican y requieren un COA
suelen crearse y probarse en lotes
•Ingrediente farmacéutico activo (API), si procede
•Grado
•Fecha de publicación
•Fecha de caducidad, si procede, tanto en la etiqueta como en el propio COA
•Fecha de repetición de la prueba, si procede
•Cada una de las pruebas realizadas, incluidos sus límites de aceptación y los resultados
numéricos, si procede

La FDA hace hincapié en que cada COA debe estar fechado y firmado por el personal
autorizado de la unidad de calidad del fabricante o proveedor antes de su publicación.
En caso de reenvasado y reprocesamiento, el COA también debe mostrar sus detalles e
incluir el del fabricante original.
En el caso de los nuevos certificados emitidos para o por reenvasadores,
reprocesadores, agentes o intermediarios, sus COAs deben contener los detalles del
laboratorio donde se realizó el análisis para ellos, junto con los detalles originales y el
certificado de lote que vino del fabricante.

El método analítico y su proceso de validación en el control de
calidad de la Industria Farmacéutica
UNIDAD II
CLASE 1
Procedimientos de extracción y
purificación y su importancia en la
determinación de impurezas en materias
primas y formas terminadas

Una sustancia impura puede definirse como una sustancia de interés mezclada o impregnada con
una sustancia extraña o generalmente inferior.
El incumplimiento de las especificaciones de pureza e impurezas requeridas, pueden suponer un
coste elevado para el fabricante, ya que los procesos de reacondicionamiento de la producción
pueden consumir importantes recursos, tanto en sustancia farmacéutica medios y tiempo y medios
que deberíamos dedicar a la producción de otros productos.

Los factores que afectan las impurezas en las sustancias medicamentosas o productos
farmacéuticos pueden deberse al proceso de síntesis o procesos de fabricación, degradación,
condiciones de almacenamiento, excipientes, envase o contaminación.

Las IMPUREZAS ORGÁNICAS en principios activos y medicamentos pueden tener diferentes
orígenes, desde reactivos usados o subproductos generados durante la síntesis del API o productos
de degradación o de interacción entre principio activo y los excipientes o el material de
acondicionamiento.
Además, un subgrupo de estas impurezas orgánicas son las impurezas mutagénicas, que son
aquellas capaces de reaccionar con el ADN y provocar mutaciones que podrían derivar en la
aparición de tumores.
Los mecanismos de control y los límites para este tipo de impurezas vienen regulados por las guías
ICH Q3A (nuevas sustancias activas),
ICH Q3B (nuevos productos farmacéuticos),
ICH M7 (impurezas mutagénicas) y las farmacopeas.
Además, recientemente la EMA publicó un borrador sobre la cualificación de impurezas no
genotóxicas que complementa a las guías ICH Q3A y Q3B.

La Directiva ICH Q3D tiene como finalidad última limitar la presencia de impurezas elementales (o
también llamados metales pesados) potencialmente tóxicas en los productos farmacéuticos destinados al
ser humano.
Las guías ICH Q3A e ICH Q3B armonizan los niveles aceptables de impurezas orgánicas de síntesis y de
degradación. Si los niveles de una determinada impureza están por encima de lo estipulado por la norma,
tanto en API (ICH Q3A) o en producto terminado (ICH Q3B) es necesario evaluar la toxicidad de la misma.

ICH Q3 se refiere a las pautas de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) para el
control de impurezas en productos farmacéuticos.
En particular, ICH Q3A, ICH Q3B, ICH Q3C, ICH Q3D e ICH Q3E son las pautas que abordan
impurezas específicas en productos farmacéuticos.
ICH Q3A se enfoca en impurezas orgánicas volátiles,
ICH Q3B en impurezas inorgánicas,
ICH Q3C en impurezas solubles en agua,
ICH Q3D en impurezas de productos de dosis unitaria y
ICH Q3E en impurezas de productos biotecnológicos.
IMPUREZAS
Estas pautas proporcionan directrices para evaluar y controlar las impurezas en productos
farmacéuticos y son de gran importancia para garantizar la calidad y seguridad de los medicamentos.

Análisis de impurezas elementales conforme a los requisitos de las
directrices Q3D del lCH y los capítulos de la USP
https://www.agilent.com/cs/library/whitepaper/public/5991-8149ES.pdf

El sistema ICP-MS (Espectrometría de Masas con Plasma Acoplado Inductivamente, por sus siglas en
inglés) es una técnica analítica utilizada en el control de medicamentos y en diversos campos de la ciencia.
Se utiliza para determinar la composición elemental de una muestra con alta sensibilidad y precisión.
En el contexto del control de medicamentos, el ICP-MS se utiliza para analizar la presencia y concentración
de diferentes elementos químicos en las muestras de medicamentos. Esto es importante para garantizar la
calidad y seguridad de los productos farmacéuticos, ya que puede detectar impurezas, trazas de metales
pesados y otros componentes que podrían ser perjudiciales para la salud.
El ICP-MS funciona al ionizar las partículas en una muestra y luego medir la relación entre la masa y la
carga de los iones resultantes. Esto permite identificar y cuantificar los elementos presentes en la muestra,
incluso en concentraciones muy bajas. En resumen, el sistema ICP-MS es una herramienta analítica valiosa
en el control de medicamentos para garantizar la calidad y seguridad de los productos farmacéuticos
mediante la detección de elementos y contaminantes no deseados.
TÉCNICA EMPLEADA

Procedimientos de extracción y
purificación y su importancia en la
determinación de impurezas en
materias primas y formas
terminadas.

Una de las etapas del proceso analítico general es la de las Operaciones Previas, que a su vez
está constituida por dos etapas bien definidas: Muestreo y Preparación de la Muestra.
No todas las muestras tienen que sufrir los mismos procesos secuencialmente de
preparación de la muestra hasta llegar al instrumento, por el contrario estas operaciones
pueden ser muy numerosas y diversas, ya que, para preparar la muestra debe
considerarse el tipo de análisis implicado, del estado de agregación, naturaleza y
disponibilidad de la muestra, y de la concentración y número de analitos a determinar.
Los procesos de tratamiento de la muestra se pueden clasificar en dos grupos
según la naturaleza química del analito, inorgánica u orgánica
Los objetivos de la preparación de la muestra son hacer el analito accesible al análisis, obtenerlo a
una concentración adecuada, eliminar interferencias y proteger el instrumento final de medida

Procesos de preparación de la muestra para la
DETERMINACIÓN DE ANALITOS INORGÁNICOS
Procesos de preparación de la muestra para la
DETERMINACIÓN DE ANALITOS ORGÁNICOS
(Cámara et al., 2002)

Algunas de las técnicas de extracción no son específicas y el analito ha podido ser extraído
junto con otras sustancias, por lo que posteriormente hay que someter a los extractos obtenidos
a otros procesos para eliminar las interferencias o algunas de las técnicas de extracción se acoplan
a otros PROCESOS SEPARATIVOS como la cromatografía.
La purificación de muestras es un proceso crucial para garantizar la calidad y la seguridad de
los productos.
Existen MÉTODOS FÍSICOS DE SEPARACIÓN Y PURIFICACIÓN DE MUESTRAS en la
industria farmacéutica, siendo los más comunes métodos: destilación, extracción, sublimación,
cristalización y cromatografía.

La separación y purificación de líquidos por destilación constituye una de las principales técnicas para
purificar líquidos volátiles. La destilación hace uso de la diferencia entre los puntos de ebullición de las
sustancias que constituyen una mezcla.
DESTILACIÓN
Existen varias clases de destilación, la elección en cada caso se hace de acuerdo con las
propiedades del líquido que se pretenda purificar y de las impurezas que lo contaminan.
Es una técnica utilizada en la purificación de líquidos cuyo punto de ebullición menor de 150º C a
la presión atmosférica y sirve para eliminar impurezas no volátiles. Esta técnica también se
emplea para separar dos líquidos cuyos puntos de ebullición difieran al menos en 25º C

Esta técnica se conoce como destilación a presión reducida o destilación al vacío, se emplea en la
separación de líquidos con un punto de ebullición superior a 150ºC
Es una técnica que se emplea en la separación de sustancias cuyos puntos de ebullición difieran entre si
menos de 25ºC, se diferencia de la simple en la a presencia de una columna de fraccionamiento entre el
matraz y la cabeza de destilación. Es común en la purificación de solventes y compuestos orgánicos.
Es una técnica aplicada en la separación de sustancias poco solubles en agua. Se emplea para separar
una sustancia de una mezcla que posee un punto de ebullición muy alto y que se descomponen al destilar.
También se emplea para purificar sustancias contaminadas por grandes cantidades de impurezas
resinosas y para separar disolventes de alto punto de ebullición de sólidos.

La EXTRACCIÓN es una técnica de separación que se
puede aplicar a todo tipo de mezclas, ya sean éstas sólidas,
líquidas o gaseosas. La extracción se basa en la diferencia
de solubilidad de los componentes de una mezcla en un
disolvente adecuado. Las extracciones son procesos de
separación mediante los cuales el analito se reparte o
distribuye entre dos fases.

Los principales objetivos de estos procesos son separar el analito de la matriz de la muestra,
eliminar interferencias, preconcentrar el analito y producir especies medibles del mismo.
La muestra tiene que ponerse en contacto con un sólido, líquido o fluido supercrítico, los cuales
actuarán como extractantes. Esto tiene que ocurrir en unas. condiciones determinadas para
conseguir debilitar la unión analito-matriz y aumentar la interacción analito-extractante
Si el analito es un compuesto apolar se utilizará un extractante suficientemente apolar
para que interaccione con mayor intensidad que la que presenta con la matriz, además hay
que tener en cuenta a otras condiciones como pH, temperatura, fuerza iónica, etc. que
pueden afectar a esas interacciones. De esta forma se puede decir que se utiliza la máxima
similia similibus solvuntur (lo similar disuelve a lo similar)

TIPOS DE
EXTRACCIÓN
La extracción con disolventes o extracción líquido-líquido es un
proceso de reparto en el que el analito se va a transferir desde una
fase líquida a otra, inmiscibles entre sí, en función de su solubilidad.
Generalmente una fase es acuosa y la otra un disolvente inmiscible
con el agua (fase orgánica)
Consiste en poner en contacto una cantidad de muestra sólida con un disolvente, sometiéndose a
continuación a distintos procesos en función de la unión existente entre el analito y la matriz de la muestra.
El proceso de extracción debe emplear unas condiciones adecuadas, de forma que se obtenga la mayor
cantidad posible en la extracción de los analitos y la mínima de otros compuestos no deseados de la matriz
AGITACIÓN SOXHLET MICROONDAS EXTRACCIÓN ACELERADA

AGITACIÓN
Proceso de extracción muy suave, en el que la
muestra se somete a la acción de un disolvente
mediante un proceso de agitación, manual o
automática. Este proceso es solo aplicable a analitos
débilmente unidos a la matriz. La eficacia de la
extracción va a depender del disolvente principalmente,
del tipo de matriz y del tiempo de agitación.
SOXHLET
Se utiliza cuando los compuestos orgánicos
están retenidos en la matriz fuertemente y
no pueden ser extraídos con una sencilla
agitación, sino que además es necesario
calentar la mezcla continuamente, pero sin
riesgos de evaporación del analito o disolvente
que se ha utilizado
MICROONDAS
La extracción con microondas apareció
como alternativa a Soxhlet. Se coloca la
muestra en un recipiente con el disolvente
y se le somete a una radiación de
microondas. Al acabar la extracción, el
extracto se filtra y se guarda para posibles
tratamientos.
EXTRACCIÓN ACELERADA
Se utilizan disolventes orgánicos a presión y temperatura
alta para conseguir una buena extracción. La muestra se
coloca en una celda, con 15-40 ml de disolvente, se aplica
una temperatura de hasta 200ºC y una presión de 20MPa.
Tras un tiempo de 15 minutos, el extracto que se ha
conseguido se transfiere a un vial para realizar el análisis. No
es necesario filtrar el extracto obtenido.

TÉCNICAS DE EXTRACCIÓN DE COMPUESTOS ORGÁNICOS.

La sublimación es el paso de una sustancia del estado sólido al gaseoso, y viceversa, sin pasar
por el estado líquido. Se puede considerar como un modo especial de destilación de ciertas
sustancias sólidas.
Para que una sustancia sublime debe tener una elevada presión de vapor es decir, las atracciones
intermoleculares en estado sólido deben ser débiles. Así, los compuestos que subliman fácilmente
tienen una forma esférica o cilíndrica, que no favorece unas fuerzas intermoleculares fuertes
La sublimación es un método excelente para la purificación de sustancias relativamente
volátiles en una escala que oscila entre los pocos miligramos hasta 10 gramos.

Este método se basa en la formación de cristales a partir de una solución, lo que permite separar y purificar
compuestos sólidos. Es la técnica más simple y eficaz para purificar compuestos orgánicos sólidos. Consiste en
la disolución de un sólido impuro en la menor cantidad posible del disolvente adecuado en caliente. En estas
condiciones se genera una disolución saturada que al enfriar se sobresatura produciéndose la crisitalización.
Para la elección de un disolvente de cristalización la regla “lo semejante disuelve a lo
semejante” suele ser muy útil.
Los disolventes más usados, en orden de polaridad creciente son el éter de petróleo,
cloroformo, acetona, acetato de etilo, etanol y agua.
Disolventes más empleados en la cristalización de las clases más comunes de compuestos orgánicos

La técnica cromatográfica de purificación consiste en separar mezclas de compuestos mediante la
exposición de dicha mezcla a un sistema bifásico equilibrado.
Todas las técnicas cromatográficas dependen de la distribución de los componentes de la mezcla entre
dos fases inmiscibles: una fase móvil, llamada también activa, que transporta las sustancias que se
separan y que progresa en relación con la otra, denominada fase estacionaria. La fase móvil puede
ser un líquido o un gas y la estacionaria puede ser un sólido o un líquido. Las combinaciones de estos
componentes dan lugar a los distintos tipos de técnicas cromatográficas

Cromatografía de Alta Resolución (HPLC): Este método implica la separación de componentes en
una muestra mediante el uso de una columna cromatográfica y una fase móvil a alta presión. Es
ampliamente utilizado para analizar y purificar compuestos farmacéuticos.
Cromatografía de Capa Fina (TLC): Se utiliza para la separación y purificación de compuestos,
especialmente aquellos presentes en pequeñas cantidades. La muestra se aplica en una placa de
vidrio recubierta con un adsorbente y se separa mediante la migración de la fase móvil.
Cromatografía de Gases (GC): Este método se basa en la separación de componentes volátiles de una
muestra mediante la interacción con una fase estacionaria dentro de una columna cromatográfica.
Cromatografía de Intercambio Iónico: Se utiliza para separar moléculas basándose en sus cargas
eléctricas. Es útil para purificar proteínas y otros compuestos biológicos.
Cromatografía de Afinidad: Este método implica la interacción específica entre una molécula objetivo
y una matriz estacionaria que contiene ligandos específicos. Es común en la purificación de proteínas.

Ultrafiltración y Microfiltración: Estos procesos se utilizan para separar partículas y
macromoléculas en soluciones líquidas mediante el uso de membranas con poros de
tamaños específicos.
Otro proceso de
separación
EXTRAÍBLES Y LIXIVIABLES
Los estudios de Extractables & Leachables (E&L) para productos farmacéuticos son una parte
crucial de la evaluación de la seguridad y la calidad de los medicamentos.
Estos estudios se centran en identificar y cuantificar las sustancias químicas o cualquier
contaminante que pueda migrar desde los envases, equipos o dispositivos de administración,
hacia los productos farmacéuticos durante su almacenamiento o uso y, en última instancia,
afecten a la salud de los pacientes
OTROS ASPECTOS RELEVANTES

Para determinar los niveles de migración, los productos deben someterse a estudios de
extraíbles y lixiviables.
Los COMPUESTOS EXTRAÍBLES son aquellos que pueden extraerse del producto regulado. Los
contaminantes quedan expuestos cuando se aplican determinados disolventes en condiciones específicas.
Los LIXIVIABLES son compuestos que podrían migrar de la formulación farmacéutica de cualquier
producto. La contaminación del producto supone un riesgo toxicológico, al tiempo que acelera su
degradación, especialmente en el caso de los productos biofarmacéuticos.

î VALIDACIONES Y CERTIFICACIONES
46 NOVIEMBRE/DICIEMBRE18 FARMESPAÑA INDUSTRIAL
Daniel Martín y Paulino Alonso
toxicólogos senior de Azierta
ICH Q3D: IMPACTO Y CONSECUENCIAS UN
AÑO DESPUÉS DE SU ENTRADA EN VIGOR
La directiva ICH Q3D se publicó en diciembre de 2014, entró en vigor en Europa en junio de 2016 para
los medicamentos de nuevo registro y diciembre de 2017 para medicamentos ya autorizados. Tiene ca-
rácter retroactivo y, por tanto, a partir de diciembre de 2017, los criterios que establece a la hora de eva-
luar el contenido de impurezas elementales (metales pesados) deben aplicarse a todos los medicamentos
de uso humano comercializados. El objetivo principal de esta directiva es limitar y controlar el contenido
de metales pesados en los medicamentos. Para ello, la ICH Q3D incluye una lista de 24 impurezas ele-
mentales, clasificadas según su toxicidad y probabilidad de ocurrencia. La ICH Q3D propone una meto-
dología basada en un análisis de riesgos y valores toxicológicos específicos (PDE) para cada una de las
impurezas, además de introducir nuevos métodos analíticos más selectivos, más precisos y más seguros.
L
a ICH Q3D supone un cambio abso-
luto en el enfoque para el control de
este tipo de impurezas. Pasamos del
control rutinario en materias primas em-
pleando un test inespecífico, a la realización
de un análisis de riesgos en cada producto
final para determinar, en base a evidencia
científica, la necesidad o no de controles ru-
tinarios (ya sea en materias primas o en pro-
ducto final). Por este motivo, desde su pu-
blicación, esta normativa ha sido objeto de
no pocas críticas por parte de la industria
farmacéutica. La mayoría de estas críticas,
en opinión de los autores, iban dedicadas
al impacto en cuanto al alcance, los mé-
todos analíticos, el coste tanto económico
como de recursos y el escaso tiempo para
la implementación.
En este artículo vamos a repasar el im-
pacto y las consecuencias que ha traído la
ICH Q3D a todos los niveles para valorar, un
año después de su implementación, sus as-
pectos positivos y negativos en la industria
farmacéutica.
Impacto en Farmacopeas
El enfoque de análisis de riesgos de la ICH
Q3D y la introducción de nuevos métodos
analíticos van unidos también a importantes
cambios en las farmacopeas. Nos referimos
a continuación a la Farmacopea Europea
(Ph.Eur.). Lo más relevante es la elimina-
ción del test general de metales pesados
(2.4.8 Metales Pesados) de las monografías
individuales. Este test, que se realizaba de
forma rutinaria en materias primas, ya no es
necesario. Además, la EDQM ha informado
que las especificaciones individuales a ele-
mentos están bajo revisión, para eliminar
aquellas que no tengan una justificación,
significancia o relevancia en base a los cri-
terios establecidos en ICH Q3D.
Ademásseincluyennuevostextosrelacio-
nados: el Capítulo General 5.20 Impurezas
Elementales (que hace referencia directa a
la ICH Q3D); la Monografía General 2619
Preparaciones Farmacéuticas (hace referen-
cia al capítulo 5.20); la Monografía General
2034 Sustancias para uso Farmacéutico
(haciendo referencia a que las impurezas
derivadas del proceso productivo deben
controlarse por el fabricante); y el Método
General 2.4.20 Determinación de impure-
zas elementales (indicando aspectos para
el desarrollo del método como la prepara-
ción de la muestra y validación del método
analítico).
Otro cambio importante ha sido la actua-
lización de la monografía del agua purifica-
da (0008). Al eliminarse el test general de
metales pesados, se ha incluido un nuevo
párrafo: ‘Impurezas elementales’. En este
párrafo se indica que si el agua purifica-
da no cumple con las especificaciones de
conductividad del agua para inyectables
(0169), es necesario hacer un análisis de
riesgos acorde al Capítulo General 5.20.
En otras farmacopeas el impacto ha sido
muy similar. Por ejemplo, la Farmacopea
Americana (USP) ha incorporado los capí-
tulos USP <232> (Impurezas elementales:
límites) y USP <233> (Impurezas elementa-
les: procedimientos).
Impacto en el Dossier de Registro
A nivel regulatorio la ICH Q3D ha dado
mucho que hablar. En Europa es obligato-
rio presentar el análisis de riesgos para los
nuevos registros desde junio de 2016, sin
embargo, había más dudas sobre el impac-
to en dosieres de productos ya autorizados
desde diciembre de 2017. Ahora ya sabe-
mos que no es necesario presentar varia-
ción en caso de que el análisis de riesgos
determine que no es necesario establecer
nuevas especificaciones, ni cambios en
la calidad de las materias primas o en el
proceso de fabricación. En cualquier caso,
el análisis de riesgos debe custodiarse en
planta y estar disponible para inspecciones.

FARMESPAÑA INDUSTRIAL NOVIEMBRE/DICIEMBRE18 47
Cuando fuese necesario presentar varia-
ción, esta se deberá categorizar de acuerdo
a las guías oficiales. Deberán incluirse las
especificaciones o controles propuestos,
justificándose debidamente y aportando la
documentación pertinente, como por ejem-
plo la validación de los métodos analíticos.
En un comunicado posterior, en marzo
de 2017, la EMA aclaró que también se de-
bía presentar el análisis de riesgos de impu-
rezas elementales cuando se presentasen
variaciones de productos ya autorizados.
También recomendó que en el Dossier se
incluyese un resumen del análisis de riesgos
y sus conclusiones en el Módulo 3 y que se
discuta en el Resumen General de Calidad
en el Módulo 2.
A nivel de sustancia activa, aunque la ICH
Q3D no aplica directamente a fabricantes
de API, el EDQM recomienda la implemen-
tación y la realización del análisis de riesgos
en nuevos registros de CEP para facilitar el
análisis de riesgos en el producto termina-
do. En caso de optar por esta estrategia, las
nuevas aplicaciones a CEP deberán incluir
un resumen de la evaluación en la sección
3.2.S.3.2.
Otra cuestión muy comentada ha sido
si se podía eliminar el test de metales pe-
sados de materias primas sin presentar va-
riación del Dossier de Registro. También a
este nivel, queda aclarado que no es nece-
sario presentar variación si el test de me-
tales pesados se hacía como parte de las
especificaciones de ‘calidad Ph.Eur.’. En el
hipotético caso de que el test de metales
pesados se realizase como especificación
concreta de un material, sí sería necesario
presentar variación para eliminarlo.
Además de en Europa, la ICH Q3D se ha
implementado en Japón, Estados Unidos,
Canadá y Suiza. A fecha de escritura, es-
tán pendientes también de implementar
la ICH Q3D las Agencias de Brasil, China,
Singapur, Corea, y Taiwán.
Impacto analítico
Uno de los motivos que trajeron la normativa
ICH Q3D era la eliminación del test general
de metales pesados. Este test, presente des-
de hace más de un siglo en farmacopeas,
presentaba una serie de inconvenientes: era
un test inespecífico con recuperaciones ba-
jas y variables para muchos metales, el mé-
todo de detección se basaba en una colori-
metría visual subjetiva con lo que los límites
no se adecuaban a la toxicidad de los distin-
tos elementos y además, requería el uso de
reactivos bastante tóxicos. La aparición de la
ICH Q3D ya anticipaba la actualización de
los métodos analíticos, indicando que estos
deberían ser adecuados para su propósito y,
fundamentalmente, deberían ser específicos
para cada impureza elemental.
Aunque la normativa no limita los mé-
todos analíticos, la práctica sí que ha des-
tacado dos métodos por encima del res-
to: Espectrometría de Masas con Plasma
Acoplado Inductivamente (ICP-MS por
sus siglas en inglés) y Espectrometría de
Emisión Atómica con Plasma Acoplado
Inductivamente (abreviado en inglés como
ICP-OES o ICP-AES). Estos métodos pre-
sentan dos ventajas fundamentales: análisis
multi-elemental (mejora de la productividad
por analizar varios elementos de forma si-
multánea) y una muy buena sensibilidad
(capacidad de detección de impurezas a los
niveles que exige la normativa ICH Q3D).
Con cierta perspectiva, la consecuencia
analítica que trae la ICH Q3D es el cambio
de método de metales pesados a ICP. El test
de metales pesados se hacía rutinariamen-
te en prácticamente todos los laboratorios;
ahora, con ICP, no es así. Las técnicas basa-
das en ICP tienen un alto coste (no sólo la
adquisición, también el mantenimiento) y
requieren una alta especialización. En este
punto, la industria farmacéutica ha tenido
dos opciones: 1) asumir el coste de adquisi-
ción, puesta en marcha y mantenimiento de
un equipo o 2) asumir el coste de la externa-
lización de este tipo de análisis. En opinión
de los autores, la mayor parte de la industria
farmacéutica española ha optado por la se-
gunda opción, pues la alta especialización
que requieren estas técnicas impide, a día
de hoy, que puedan considerarse técnicas
de rutina en un laboratorio de control de
calidad.
Impacto económico
El impacto económico que ha traído la ICH
Q3D ha sido uno de los puntos que más se
han criticado. Para valorar el impacto eco-
nómico hay que tener en cuenta que la im-
plementación de esta normativa implica dos
costes directos: 1) recursos internos o exter-
nos para realizar los análisis de riesgos (con
lo que esto conlleva de formación, tiempo,
recopilación de información, etc.) y 2) recur-
sos internos o externos para la realización
de los análisis necesarios. También se debe
considerar que hay una reducción de coste
al eliminarse el test de metales pesados que
se hacía de forma rutinaria, lo cual implica
una reducción en los costes asociados a
materiales y recursos dedicados por parte
de control de calidad. Si ponemos en una
balanza los costes, se inclinará claramente
hacia un aumento. En cualquier caso, se
debe mantener la perspectiva de que es un
coste que implica una mejora en la calidad
de los productos y por lo tanto se considera-
rá como coste amortizado.
Es difícil valorar de forma general el im-
pacto económico de la ICH Q3D antes de su
implementación. Sin embargo, transcurrido
ya un año desde su entrada en vigor, sí que
conocemos que el coste se puede optimi-
zar, ya que hay diferencias muy significativas
dependiendo del enfoque que se siga para
los análisis de riesgos. En un meta-análisis
se mostró que la optimización de recursos
podía suponer una reducción promedio de
un 59% del coste estimado de implementa-
ción de esta normativa1
. Tras la experiencia
adquirida, el coste total de implementación
es perfectamente asumible por la Industria
Farmacéutica, por lo que no debería ser ni
un problema ni una excusa.
Impacto en la Calidad del producto
Es evidente que la ICH Q3D ha traído un im-
pacto positivo en la calidad de los productos
farmacéuticos, pero es interesante valorar el
alcance de este impacto. Para ello hay que
tener en cuenta que el cambio fundamen-
tal con esta normativa es la necesidad de un
análisis de riesgos con base científica que se
debe realizar para cada producto. Esto nos
ha permitido I) identificar todos los elemen-
tos de mayor riesgo de inclusión de impure-
zas metálicas considerando la composición
del medicamento y todos los materiales que
intervienen en su proceso de producción, y
II) aplicar límites de aceptación de una forma
racional, basados en criterios toxicológicos y
en la dosis máxima diaria del producto. Por
supuesto, en el apartado científico-técnico,
la ICH Q3D también aporta ventajas muy
significativas: III) presenta una lista determi-
nada de impurezas a considerar y aporta una
clasificación basada en la toxicidad y la pro-
babilidad de ocurrencia de cada elemento;
IV) establece distintos niveles de actuación
en función del resultado del análisis de ries-
gos, con lo que permite focalizar las estra-
tegias de control (y criterios de aceptación)
adecuados para cada producto y/o materia
prima; y V) incluye diferentes posibilidades
para la implementación, con lo que esta
guía no resulta ni excesivamente ‘abierta’
en cuanto a criterios ni innecesariamente
‘cerrada’ en la forma de proceder, dejando
siempre distintas opciones para adaptar el
enfoque de la normativa a cada producto
en particular. Posiblemente sea más sencillo
mostrar las ventajas con una foto del antes y
del después’ de la ICH Q3D:

48 NOVIEMBRE/DICIEMBRE18 FARMESPAÑA INDUSTRIAL
VALIDACIONES Y CERTIFICACIONES
Consecuencias de la normativa ICH Q3D
Transcurrido un año desde la entrada en vi-
gor, lo que hemos visto es que por norma
general (por supuesto habrá excepciones),
la aportación en este tipo de impurezas
elementales por parte de equipos, servicios
(como agua purificada) y material de acondi-
cionamiento primario, es generalmente baja
o nula. En cuanto a materias primas hemos
adquirido mucho conocimiento sobre todo a
nivel de excipientes y ciertos principios acti-
vos. Evidentemente, las materias primas con
mayor contenido y variabilidad en impurezas
elementales son aquellas de origen mineral,
y el riesgo es más alto cuanto mayor es su
porcentaje en la fórmula final y su dosis dia-
ria. Ahora parece algo obvio, pero antes de
la ICH Q3D no se estaba teniendo esto en
cuenta. ¿En qué se traduce esto? Por ejem-
plo, una materia de origen mineral como el
talco puede ser perfectamente segura en
un producto si su porcentaje en la fórmula
y/o la dosis máxima diaria son bajas y, sin
embargo, podría contener una cantidad de
impurezas potencialmente tóxica si se utiliza
en otra fórmula. Antes de la ICH Q3D, esta
materia prima habría pasado unos controles
que no tenían esto en cuenta.
En cuanto a la presencia de impurezas en
productos farmacéuticos, la experiencia acu-
mulada como consultoría especializada en
implementación de ICH Q3D nos ha permiti-
do hacer un estudio interno, considerando un
total de 1216 productos, y hemos podido co-
nocer que la inmensa mayoría (según estudio
interno, un 96,47%) de los productos no con-
tenían (ni contienen) cantidades de impurezas
que supongan un riesgo para la salud de los
pacientes. En algunos productos (2,79%), los
niveles de ciertas impurezas no superaban el
umbral toxicológico, pero era necesario esta-
blecer controles adicionales (nuevas especifi-
caciones) que garantizasen que ningún lote
superase los niveles máximos permitidos. Por
último, en casos aislados (0,74%), los niveles
de impurezas superaban los límites permiti-
dos y ha sido necesario establecer cambios
(en el proceso de producción, en materiales
de partida, en especificaciones, y hasta res-
tricciones de uso del medicamento).
No perdamos la perspectiva del significa-
do de estos datos. Sería un error interpretar
que la ICH Q3D ha sido ‘innecesaria’ para
un 96,47% de los productos. Ni mucho me-
nos. En esos productos, la ICH Q3D nos ha
permitido tener un conocimiento profundo
sobre su contenido en impurezas elemen-
tales y, con esto, eliminar el control de
metales pesados en materias primas que
era innecesario además de inadecuado. Al
suprimir esto, nos podemos focalizar en el
3,53% restante para aplicar los controles
pertinentes, en las materias primas o puntos
críticos del proceso. Y todo ello haciéndolo
no de forma indiscriminada, sino emplean-
do los test adecuados para cada caso. Ya
hay ejemplos de casos de este 3,53%, que
han requerido acciones adicionales2
.
Conclusiones
La ICH Q3D ha tenido un impacto consi-
derable en la industria farmacéutica. A ni-
vel regulatorio hemos observado cómo se
han adaptado los criterios y el enfoque de
esta normativa a todos los niveles. También
es importante destacar que, con los datos
obtenidos tras este año, el 96,47% de los
productos no ha requerido nuevos con-
troles y, por tanto, no han sido necesarias
excesivas variaciones de los dosieres de re-
gistros, con lo que el impacto en este punto
ha sido más que aceptable. En el ámbito
analítico, el avance ha sido importantísimo
y en la dirección correcta. Por supuesto,
esto ha conllevado un impacto económico
que ha quedado claramente justificado con
la mejora tan significativa en la calidad de
los productos farmacéuticos.
Concluimos por tanto que la ICH Q3D nos
ha permitido conocer en profundidad el ries-
go de inclusión de este tipo de impurezas en
nuestros productos, procesos y materias pri-
mas. También es importante tener en cuenta
que el análisis de riesgos es un documento
vivo, por lo que es necesario darle continui-
dad e incorporar los criterios y enfoque de la
ICH Q3D a los sistemas de calidad de la in-
dustria farmacéutica, igual que se ha hecho
a nivel regulatorio.
Acabamos con una frase que no por típica
es menos cierta: El que realmente ha gana-
do con la implementación de la ICH Q3D es
el paciente
Notas
1 Artículo ‘ICH Q3D: Datos y realidad’ disponible en el blog de
Azierta, sección de toxicología.
2 Artículo ‘¿Cuáles han sido los productos más complicados de
evaluar según la ICH Q3D?’ disponible en el blog de Azierta,
sección de toxicología.

UNIDAD II
CLASE 2
El Método Analítico

En la industria farmacéutica, un método analítico se refiere a un conjunto de procedimientos y
técnicas utilizadas para analizar y evaluar la calidad de los productos farmacéuticos.
Estos métodos se utilizan para identificar, cuantificar y caracterizar los componentes de un
producto farmacéutico, así como para verificar su pureza y asegurar que cumple con las
especificaciones establecidas, por lo que son fundamentales para garantizar que los
medicamentos sean seguros, efectivos y cumplan con los estándares de calidad requeridos.

✓ La identidad y la pureza del principio activo y de los excipientes empleados en
la formulación, ¿cumplen con las especificaciones farmacopeicas?
✓ Cuál es el contenido de principio activo en la formulación? Cumple con lo que declara?
✓ Cuál es su estabilidad y cuál su fecha de vencimiento?
✓ A qué velocidad se libera el activo desde la forma farmacéutica, para luego absorberse?
✓ Cuál es la concentración del fármaco en un fluido biológico, después de administrar una dosis
de medicamento?
BUSCA DAR RESPUESTAS

Los métodos analíticos se clasifican en 4 categorías:

DESARROLLO DE TÉCNICAS
ANALÌTICAS

Los materiales de referencia son fundamentales para que los fabricantes
farmacéuticos garanticen una producción segura y eficaz de las sustancias
farmacéuticas.
Los materiales de referencia se emplean principalmente en la cuantificación de los principios activos (API),
la identificación de impurezas elementales y la determinación de la estabilidad del producto final.
En las técnicas analíticas farmacéuticas, es MUY IMPORTANTE:
Los patrones o materiales de referencia en el control de calidad de la industria farmacéutica son sustancias
conocidas y bien caracterizadas que se utilizan como referencia para evaluar la calidad y la precisión de
los métodos de prueba en la producción de medicamentos. Estos materiales de referencia son
fundamentales para garantizar la consistencia y la fiabilidad de los resultados en los ensayos de calidad

Los patrones pueden incluir sustancias químicas puras, estándares de referencia de medicamentos o
materiales de referencia certificados.
Estos se utilizan para calibrar instrumentos, validar métodos analíticos, y verificar la calidad y la pureza
de los ingredientes farmacéuticos activos y productos terminados.
Los materiales de referencia certificados (MRC) o material estándar de referencia, se define
comúnmente como un compuesto altamente purificado y son especialmente importantes, ya
que han sido sometidos a una evaluación detallada de su calidad y se acompañan de
certificados que proporcionan información sobre su trazabilidad, exactitud y homogeneidad.
Estos MRC sirven como puntos de referencia confiables para asegurar la precisión de los
resultados en los laboratorios de control de calidad de la industria farmacéutica, por lo que, la
calidad y pureza de los estándares de referencia son esenciales para determinar resultados
científicamente razonables para los métodos analíticos

PATRONES FARMACÉUTICOS PRIMARIOS
Los patrones farmacéuticos primarios son producidos y suministrados por organizaciones científicas como la
Farmacopea europea (EP), la Farmacopea británica (BP) y la Farmacopea de los Estados Unidos (USP).
PATRONES FARMACÉUTICOS SECUNDARIOS
Los patrones farmacéuticos secundarios proporcionan a los laboratorios de control de calidad
farmacéuticos alternativas prácticas y rentables para la producción y gestión de patrones de trabajo
internos. Con trazabilidad múltiple a la USP, los patrones secundarios ofrecen una certificación extensa,
una trazabilidad sólida y un ahorro significativo de tiempo.
PATRONES DE IMPUREZAS Y DISOLUCIONES MIXTAS DE IMPUREZAS
La USP se refiere a las impurezas de los fármacos como «todo lo que no sea principio activo o
excipiente en un medicamento». Existe una amplia gama de patrones de impurezas y disoluciones de
mezclas de impurezas listas para usar para todos los requisitos analíticos.
EXTRAÍBLES Y LIXIVIABLES
Los extraíbles y los lixiviables (EL) son compuestos químicos con el potencial de migrar a los productos
farmacéuticos o clínicos desde el material de embalaje, los tubos o los productos médicos. Los fabricantes
de productos farmacéuticos y productos médicos están obligados a realizar extensos estudios de EL
para identificar los compuestos que podrían lixiviar al producto.

PATRONES DE IMPUREZAS ELEMENTALES
Las impurezas elementales de los medicamentos pueden proceder de la agregación intencionada o no
intencionada durante la síntesis. Las impurezas elementales plantean un riesgo para la salud del paciente y
deben controlarse dentro de límites aceptables.
Los patrones analíticos fitoquímicos consisten en productos naturales que van desde alcoholes y
fenoles, aldehídos y cetonas, alcaloides, flavonoides, glucosinolatos e isoprenoides hasta ácidos y
ésteres orgánicos, fenilpropanos, quinonas y taninos. Estas sustancias de referencia son adecuadas
para LC, LC-MS/MS, IR, NMR y otras aplicaciones analíticas cuando se analizan suplementos
vegetales, herbales o dietéticos. También pueden utilizarse en otras aplicaciones, como la
criminalística, la toxicología clínica,
PATRONES FITOQUÍMICOS

https://veeprho.com/estandares-de-referencia-tipos-usos-preparacion-y-
calificacion/#:~:text=Un%20material%20est%C3%A1ndar%20de%20referencia,anal%C3%ADticos%20e
n%20la%20industria%20farmac%C3%A9utica.
LEER

Un alto porcentaje de principios activos presentes en medicamentos son moléculas orgánicas
formadas por una estructura C e H y de la sustitución de estos átomos se obtienen los grupos
funcionales o funciones químicas, y son estos grupos funcionales quienes determinan las propiedades
químicas y farmacológicas en los fármacos.
Se llama Grupo Funcional al átomo o conjunto de átomos, que presentan una estructura y
propiedades físico-químicas determinadas, que caracterizan a los compuestos orgánicos que
los contiene
Una vez reconocidos los grupos funcionales presentes en una molécula orgánica y conociendo las
reacciones químicas que ellos experimentan, posteriormente se podrá seleccionar el grupo funcional
presente más adecuado para realizar un ANÁLISIS CUANTITATIVO
Métodos de análisis aplicados a cada grupo de fármacos y
su relación estructura-grupo analíticamente activo

Algunos métodos de análisis para grupos funcionales presentes en ingredientes
activos farmacológicamente.
El comportamiento químico del grupo hidroxilo está marcadamente afectado por la estructura del
resto de la molécula. Considerando su reactividad pueden dividirse en cuatro grandes grupos:
alcoholes, glicoles, enoles y fenoles.
Grupo OH enlazado a un átomo de C
Los glicoles poseen más de un grupo OH adyacentes
Los Fenoles contienen un grupo
OH enlazado a un átomo de C en
un anillo aromático
Compuestos en lo que uno de los átomos de
hidrógeno unido a un carbono de un doble
enlace es remplazado por un grupo hidroxilo.

UNIDAD II
CLASE 3

https://www3.paho.org/hq/dmdocuments/2008/13_Modulo_VALIDACIoN_de_Metodos_Fisicoqcos.pdf

la relación entre
y los valores

Grado de concordancia entre una serie de mediciones

Permite determinar la variación del método analítico en sí.

Arroja la variabilidad de métodos analíticos al trabajarlo en laboratoritos diferentes,
implicando diferentes analistas, diferentes equipos , es decir varian todos los factores
Se utilizan para estandarizar
metodologías

La linealidad es la capacidad del método para proporcionar resultados que son directamente
proporcionales a la concentración del analito en la muestra dentro del rango establecido.

https://www.youtube.com/watch?v=fuAj6UFlqFE

https://es.slideshare.net/arturo.caballero/validacin-de-mtodos-
analticos-50032949

GRACIAS
https://www.youtube.com/watch?v=zsJW4mpHlp8
https://www.youtube.com/watch?v=wtmbDNJ6UIk
https://www.youtube.com/watch?v=YJAgc2a8Lf4
https://www.youtube.com/watch?v=XV2ReGPtctY
Linealidad
https://www.youtube.com/watch?v=YKzkrfsFUWU
Precisión
https://www.youtube.com/watch?v=dr2pCA94tDo
ROBUSTEZ Y TOLERANCIA
https://www.youtube.com/watch?v=VJ69IWlEa2c
REPETIBILIDAD, REPRODUCIBILIDAD

Acondicionamiento
Conjunto de operaciones que conducen al
producto terminado, a partir de del producto
semi-fabricado y de los artículos de
acondicionamiento.
Son todas las operaciones, incluido el envasado y
etiquetado, a que debe someterse un producto a granel
para convertirse en producto terminado

Acondicionamiento Farmacéutico
Definición
Producto semi-terminado
Ha pasado todas las fases
de fabricación y que no ha
sido introducido en el envase
Artículos Acondicionamiento
Elemento destinado a
contener el producto
Combinación óptima
entre formulación y
empaque
PRODUCTO TERMINADO

Importancia
✓Condiciona la vida útil.
✓Proporciona protección ambiental, biológica,
química y física.
✓Otorga condiciones de estabilidad, seguridad
y eficacia.
✓Posibilita la identificación, manipulación,
transporte, almacenamiento, dispensación y
utilización del medicamento.

Acondicionamiento
Materia prima Forma farmacéutica
ACONDICIONAMIENTO
Material envasado
Medicamento

Clasificación
Acondicionamiento
Primario Envases,
Cierres
Etiquetas
prospectos
estuches y cajas
Secundario

ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Corresponde al acondicionamiento directo, es decir
en el que esta en contacto el producto y el envase
El envase primario debe cumplir estos requisitos:
✓ Tener resistencia física
✓ Asegurar la estabilidad, potencia y calidad de la FF
✓ No interaccionar con el medicamento, ni cediendo
componentes, ni modificando las características del
mismo
✓ Ser impermeable a los componentes del producto que
guarda

Efectos del Material de
Acondicionamiento sobre un Producto.
I.-Migración
Salida de materias contenidas en el material del
recipiente, hacia el producto de llenado.
Puede ser causa de:
▪Modificación del valor del pH
▪Efecto reductor o de oxidación
▪Cambio de color de la solución
▪Formación de precipitado

II.-Absorción
Asimilación de una materia por otra.
Es una reacción selectiva ya que cada agente
absorbente es capaz de ABSORBER sustancias muy
específicas, presentes en el medicamento.
III.-Adsorción
Adherencias de parte soluble de medicamento sobre
puntos específicos de la superficie del material.
Ejemplo:
Atropina y otros alcaloides con el plástico.

IV.- Permeabilidad
Paso de sustancias desde el exterior hacia el
medicamento y viceversa.
Este efecto se manifiesta principalmente en los envases
de plástico y podemos clasificarlo, en:
▪Permeabilidad al Vapor de agua.
▪Permeabilidad a los Gases.
▪Permeabilidad a las Radiaciones.
Polietileno, Polivínilicos y los Poliesteres.......
(menos permeables)
▪Permeabilidad a los Antisépticos.

PLÁSTICO
Material compuesto por una o varias
poliméricas de elevado peso molecular, que
tiene la capacidad de moldeado durante su
procesamiento hasta una forma final
determinada.
❖Poseer plasticidad, contra rotura, perforación, etc.
❖Ser estables frente a la agresión del aire, agua,
microorganismos, por lo tanto impermeables e
inertes químicamente.
❖En lo posible poseer transparencia, para apreciar
la limpidez de las soluciones.

Materiales plásticos según su forma.
❖Flex- Flac Bolsa Flexible para
parenterales.
❖Tubos
Colapsibles
Formas Blandas.
❖Tarros Formas Blandas y sólidas
❖Tubos Comprimidos
efervescentes
❖Colmena Almacenar ampollas o
viales
❖Cánula Inserta productos
vaginales

✓Gran versatilidad
✓Fenómenos de
absorción y adsorción
✓Resistencia a los
golpes.
✓Cesión de
constituyentes al envase
✓Bajo peso
Inconvenientes
Ventajas
✓Económico
✓Permeabilidad
✓Baja resistencia frente al
calor

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