Realizamos búsquedas en la base de datos PubMed de la Biblioteca Nacional de Medicina sobre la relación entre la DM2 y su tratamiento y las manifestaciones óseas del HPTP. Posteriormente, evaluamos retrospectivamente una serie consecutiva de 472 pacientes con HPTP. Entre ellos, 55 también se vieron afectados por T2DM. Al diagnóstico de HPTP comparamos los marcadores de recambio óseo y la densitometría ósea entre 55 pacientes con y 417 sin DM2 y en el primer grupo según tratamiento antidiabético.

1. MINI REVISIÓN
publicado: 19 abril 2021
doi: 10.3389/fendo.2021.665984
Diabetes y afectación ósea en el
hiperparatiroidismo primario:
revisión de la literatura y nuestra
experiencia personal
Elena Castellano1*, Roberto Attanasio2, Alberto Boriano3, Valentina Borreta1,
Francesco Tassone1y Giorgio Borreta1
1Departamento de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, Hospital Santa Croce and Carle, Cuneo, Italia,2IRCCS Orthopaedic
Institute Galeazzi, Servicio de Endocrinología, Milán, Italia,3Departamento de Física Médica, Hospital Santa Croce and Carle, Cuneo,
Italia
Antecedentes:El hiperparatiroidismo primario (HPPT) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) son
trastornos endocrinos comunes que impactan en la salud esquelética, cuya aparición
concomitante es cada vez más frecuente.
Editado por:
Máximo Procopio,
Hospital de Molinette, Italia
Revisado por:
Alfredo Scillitani,
Casa Sollievo della Sofferenza
(IRCCS), Italia
Ludmila Brunerova,
Universidad Charles, Chequia
Pacientes y métodos:Realizamos búsquedas en la base de datos PubMed de la Biblioteca
Nacional de Medicina sobre la relación entre la DM2 y su tratamiento y las manifestaciones
óseas del HPTP. Posteriormente, evaluamos retrospectivamente una serie consecutiva de 472
pacientes con HPTP. Entre ellos, 55 también se vieron afectados por T2DM. Al diagnóstico de
HPTP comparamos los marcadores de recambio óseo y la densitometría ósea entre 55
pacientes con y 417 sin DM2 y en el primer grupo según tratamiento antidiabético.
* Correspondencia:
Elena Castellano
castellano.e@ospedale.cuneo.it Resultados:Hay pocos datos disponibles sobre la afectación ósea de la DM2 y el HPTP, faltan estudios
sobre los tratamientos para la DM2 y las manifestaciones óseas del HPTP. Entre los pacientes con HPTP de
nuestra serie, aquellos con DM2 eran de mayor edad, tenían menor prevalencia de osteítis fibrosa quística,
T-scores lumbares y femorales más elevados que el resto de pacientes. No se revelaron diferencias entre
los pacientes diabéticos según el tratamiento antidiabético en curso, a pesar de que los tratamientos
modernos estaban subrepresentados.
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
diabetes clinica,
una sección de la revista
Frontiers in Endocrinology
Recibió:09 febrero 2021
Aceptado:31 marzo 2021
Publicado:19 abril 2021
Conclusiones:Ningún estudio clínico evaluó específicamente el impacto de la DM2 en el
compromiso óseo en el HPTP. En nuestra experiencia, los pacientes diabéticos resultaron más
frecuentemente “asintomáticos leves” que los no diabéticos y mostraron una menor prevalencia de
manifestaciones óseas radiológicas de HPTP. El tratamiento de la DM2 no parece afectar a las
características bioquímicas o clínicas del HPTP de nuestra serie. Se necesitan más estudios para
revelar completamente la influencia de la DM2 y el tratamiento antidiabético en la salud ósea en
pacientes con HPTP.
Citación:
Castellano E, Attanasio R, Boriano A,
Borretta V, Tassone F y Borretta G
(2021) Diabetes y compromiso óseo
en el hiperparatiroidismo primario:
Revisión de literatura y
Nuestra Experiencia Personal. Parte
delantera. Endocrinol. 12:665984. doi:
10.3389/fendo.2021.665984 Palabras clave: hiperparatiroidismo primario, tratamiento de la diabetes, huesos, diabetes mellitus, medicamentos para la diabetes
Fronteras en Endocrinología | www.frontiersin.org 1 abril 2021 | Volumen 12 | Artículo 665984
Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com

2. Castellano et al. Diabetes y hueso en PHPT
INTRODUCCIÓN Posteriormente, se realizó una encuesta retrospectiva de las
historias clínicas de todos los pacientes diagnosticados de HPTP
que acudieron a nuestro servicio entre enero de 1997 y
diciembre de 2020.
El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y
fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional y el Comité de
Ética de nuestra institución. No se requirió consentimiento informado
para este estudio porque solo accedimos retrospectivamente a una
base de datos no identificada para fines de análisis. Todos los datos
se recopilaron como parte de los procedimientos clínicos y
psicológicos de rutina.
El hiperparatiroidismo primario (HPTP) es un trastorno endocrino
común, hoy en día generalmente diagnosticado en la etapa pauci-
asintomática.1). Los principales órganos diana son los huesos y los
riñones, pero el HPTP sintomático también se ha asociado con una
mayor prevalencia de anomalías cardiovasculares (CV) y metabólicas.
2), en particular la resistencia a la insulina (IR) (3), diabetes mellitus
tipo 2 (DM2) (4) y dislipidemia (5), a su vez relacionado con un mayor
riesgo de mortalidad CV que en la población general (6).
Si bien el efecto beneficioso de la paratiroidectomía (PTX) sobre la
afectación ósea y renal está ampliamente demostrado (1), solo
existen datos limitados y controvertidos sobre las manifestaciones CV
en pacientes con HPTP asintomático (HPTP), antes y después de la
PTX (2,6). La presencia de DM2 y afectación CV en realidad no se
incluyen entre los criterios de cirugía recomendados por las últimas
guías para el manejo de HPTP (7).
Un mayor riesgo de fractura, particularmente en la cadera, es
una complicación reconocida de la DM2.8), incluso si la densidad
mineral ósea (DMO) no está alterada y los factores subyacentes
al aumento del riesgo de fractura aún no se han establecido por
completo.
Además, los fármacos utilizados en el tratamiento de la DM2 pueden
tener efectos directos e indirectos sobre la salud ósea y el riesgo de
fracturas.8). En particular, el riesgo de fractura aumenta con las
tiazolidinedionas (TZD), probablemente a través de la inhibición de la
osteoblastogénesis en ambos sexos.9), y tal vez por la canagliflozina, un
inhibidor del transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) (10,11). Por otro
lado, los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) parecen ejercer
un efecto protector sobre el hueso (12).
Nuestra revisión de los datos de la literatura evidenció la falta de estudios
clínicos que evaluaran el impacto de la DM2 y sus tratamientos en la afectación
ósea en el HPTP. Todavía se desconoce en gran medida la influencia de las
terapias para la DM2 y la DM2 en la afectación ósea en el HPTP, si es que la hay.
Por lo tanto, hemos evaluado, en una gran serie monocéntrica de HPTP, el
impacto de la DM2 y de los tratamientos antidiabéticos en la manifestación ósea
del HPTP.
Pacientes
Los pacientes fueron remitidos por médicos generales, clínicas de atención
primaria y clínicas de subespecialidades. Los diagnósticos de PHPT se habían
establecido por la presencia de hipercalcemia y niveles séricos de PTH elevados
de manera inapropiada concomitante en al menos dos ocasiones separadas
(rango de referencia para niveles de calcio de 8.4 a 10.2 mg/dL y para PTH <65
ng/L, para detalles ver más abajo).
Se excluyeron los pacientes con diagnóstico de NEM, síndrome de
hiperparatiroidismo-tumor mandibular, hipercalcemia hipocalciúrica
familiar y carcinoma de paratiroides.
Ningún paciente había estado tomando suplementos de calcio o
vitamina D, estrógenos o testosterona o moduladores selectivos de los
receptores de estrógeno, o medicamentos con actividad ósea durante al
menos seis meses.
De acuerdo con Bilezikian et al. (7), los pacientes fueron
clasificados como HPTP asintomáticos según la ausencia de
signos radiológicos de compromiso óseo, nefrolitiasis y síntomas
de hipercalcemia. Con respecto a la afectación ósea, a todos los
pacientes se les había realizado rutinariamente una
absorciometría dual de rayos X (DXA) y una evaluación
radiográfica del cráneo y las manos para detectar signos de
exceso de efectos de la PTH en el hueso, como osteítis fibrosa
quística (OFC), reabsorción subperióstica en los dedos , manchas
de sal y pimienta en el cráneo y tumores marrones. Los pacientes
con fractura por fragilidad se consideraron sintomáticos de
compromiso óseo. En cuanto a la afectación renal, los pacientes
se clasificaron como sintomáticos si tenían antecedentes
registrados positivos para cálculos renales (examen de
ultrasonido, urografía, radiografía simple, antecedentes de
excreción de cálculos o su extracción endoscópica o quirúrgica),
Pacientes asintomáticos que no cumplen los criterios quirúrgicos
establecidos por las guías internacionales actualizadas (12), donde se
consideró HPTP “asintomático leve” (13).
Los diagnósticos de DM2 se basaron en los criterios de la Asociación
Americana de Diabetes (14). La duración de la DM2 (desde el momento del
diagnóstico) se extrajo de las historias clínicas.
PACIENTES Y MÉTODOS
Diseño
En primer lugar, realizamos una revisión de series clínicas y
metaanálisis sobre la relación entre la DM2, sus tratamientos y
las manifestaciones óseas del HPTP.
Abreviaturas:25OHD, 25-hidroxi-vitamina D; aPHPT, HPTP asintomático; bALP,
actividad de isoenzima de fosfatasa alcalina específica de hueso; DMO, densidad
mineral ósea; IMC, índice de masa corporal; CV, cardiovascular; DM, diabetes mellitus;
DPP-4, dipeptidil-peptidasa 4; DXA, absorciometría dual de rayos X; FGe: filtrado
glomerular estimado; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; GLP, péptido similar
al glucagón; HPLC, cromatografía líquida de alta presión; IQR: rango intercuartílico; RI,
resistencia a la insulina; MEN, neoplasias endocrinas múltiples; OFC, osteítis fibrosa
quística; PHPT, hiperparatiroidismo primario; PPAR, receptor activado por proliferador
de peroxisomas; PTH, hormona paratiroidea; PTX, paratiroidectomía; DE, desviación
estándar; SGLT-2, transportador de sodio-glucosa 2; SU, sulfonilureas; DM2, diabetes
mellitus tipo 2; TZD, tiazolidinedionas; VDD, deficiencia de vitamina D.
Métodos
Se realizaron búsquedas en la base de datos PubMed de la Biblioteca
Nacional de Medicina mediante el uso de las siguientes palabras
clave: 'Diabetes mellitus', 'T2DM', 'diabetes therapy', 'diabetes
medicamento', 'diabetes drogas' en combinación con 'implicación
ósea del hiperparatiroidismo primario' o 'manifestación ósea de
hiperparatiroidismo primario' o hiperparatiroidismo óseo primario
Fronteras en Endocrinología | www.frontiersin.org 2 abril 2021 | Volumen 12 | Artículo 665984

3. Castellano et al. Diabetes y hueso en PHPT
síntomas' o 'manifestación ósea HPPT' o 'afectación ósea HPPT' o
'síntomas óseos HPPT'. Los límites se establecieron solo para
artículos en inglés y aquellos que involucran sujetos humanos. Se
incluyeron todos los estudios de casos y controles, series de casos y
metanálisis que se publicaron desde 2000 hasta la fecha. Se
excluyeron los artículos sobre HPTP normocalcémico.
En cuanto a nuestra serie, todas las muestras de sangre se recogieron tras
una noche de ayuno y reposo.
Los niveles séricos de calcio total y urinario y de fosfato sérico y creatinina
se analizaron mediante análisis automatizado utilizando métodos colorimétricos
y enzimáticos, mientras que el calcio sérico ionizado se analizó mediante una
sonda específica después de la corrección del pH.
La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) se calculó
mediante la fórmula CKD-EPI (15): FGe=141*min (SCr/k,1)a*
max(SCr/k,1)-1.209*0.993*Edad[*1.018 si es mujer] [*1.159 si es
negro], donde SCr representa la creatinina sérica (en mg/dL), k es
0.7 para mujeres y 0.9 para hombres,aes −0,329 para mujeres y
−0,411 para hombres, min representa el mínimo de SCr/k o 1, y
max representa el máximo de SCr/k o 1.
Las concentraciones de PTH intacta en suero se midieron hasta 2012
utilizando un ensayo inmunoquimioluminométrico de dos sitios (Immulite
2000; DPC, Los Ángeles, CA) con coeficientes de variación interensayo e
intraensayo de 6,3–8,8 % y 4,2–5,7 %, respectivamente. A partir de
entonces, las concentraciones de PTH intacta en suero se midieron
utilizando un nuevo ensayo inmunoquimioluminométrico de segunda
generación (Cobas e411, Roche Diagnostics) con coeficientes de variación
interensayo e intraensayo de 3,1–6,5 % y 1,4–3,2 %, respectivamente. Los
rangos normales son de 20 a 65 pg/ml y de 15 a 65 pg/ml,
respectivamente.
Los niveles séricos de 25-hidroxi-vitamina D (25OHD) se midieron
mediante un radioinmunoensayo (DIAsource 25OHVit. D3-Ria-CT Kit –
DIAsource Immuno Assays SA, Nivelles, Bélgica), con un límite de
detección de 0,6metrog/L (1,5 nmol/L) y coeficiente de variación inter e
intraensayo de 5,3 % y 4,7 %, respectivamente. Nuestro laboratorio realiza
periódicamente pruebas de control de calidad del kit utilizado con
material proporcionado por el fabricante y es miembro del Esquema de
Evaluación Externa de Calidad para la estimación de 25OHD, realizado por
QualiMedLab-CNR (Pisa, Italia), como medio para determinar la exactitud
de los resultados. Un nivel de menos de 20metrog/L (50 nmol/L) se
consideró como el punto de corte para la deficiencia de vitamina D (VDD).
La actividad de la fosfatasa alcalina total (FA) se evaluó mediante
un ensayo colorimétrico (Atellica CH, Siemens Healthineers) cuyo
rango normal es 33-98 U/L; los niveles de actividad de la isoenzima
fosfatasa alcalina específica del hueso (bALP) y osteocalcina se
midieron mediante evaluación quimioluminiscente (CLIA, DiaSorin
LIAISON XL). Los rangos normales son 4.9-26.6metrog/L y 6,5-42,3
metrog/L, respectivamente.
HbA1c se midió por HPLC (D-100 Bio-Rad); el rango normal en
nuestro laboratorio es 4.3-5.7%.
La DMO se midió en la columna lumbar (L2-L4), el fémur proximal
y el tercio distal del radio no dominante utilizando el mismo
instrumento (DXA QDR-4500, Hologic, Bedford, MA) durante todo el
período de estudio. Las actualizaciones menores del instrumento
BMD, principalmente en el informe y la duración del procedimiento,
no afectaron significativamente los resultados. Los datos fueron
analizados como medidas absolutas (en gramos por centímetro
cuadrado) e informados como puntajes T.
Todos los pacientes se sometieron a una ecografía renal estándar
utilizando un transductor convexo de banda ancha de 2 a 5 MHz.
Para un diagnóstico definitivo de cálculos, que permite clasificar a los
pacientes como positivos o negativos para nefrolitiasis, los
radiólogos buscaron manchas hiperecogénicas de más de 2 mm de
diámetro con una evaluación multiplanar de signos específicos como
ecogenicidad, sombra acústica posterior o una signo de brillo
positivo.
Análisis estadístico
Se probó preliminarmente la distribución normal de las variables con la prueba
W de Shapiro-Wilk y los datos se expresaron como media ± desviación estándar
(DE) cuando se distribuyeron normalmente, como mediana y rango
intercuartílico (RIC) cuando no se distribuyeron normalmente.
Las variables continuas con distribución no normal y normal se analizaron
mediante la prueba U de Mann-Whitney y la prueba t para muestras no
apareadas, respectivamente, según corresponda. Las diferencias en las
variables categóricas fueron analizadas porC2 o la prueba de Fisher, según
corresponda.
Se utilizó un análisis de regresión lineal para evaluar las correlaciones
entre la duración de la DM2 y el control de la glucosa y los parámetros
relacionados con el HPTP.
Las variables continuas con distribución no normal y
normal se analizaron entre los tres grupos de pacientes con
DM2 mediante Kruskal-Wallis y ANOVA, respectivamente.
El nivel de significación estadística se fijó en p≤0.05. Los
cálculos se realizaron con SPSS (IBM SPSS Statistics – Versión
21).
RESULTADOS
La búsqueda bibliográfica no recuperó ningún artículo que evaluara específicamente
el efecto del tratamiento de la diabetes sobre la manifestación del HPTP.
En cuanto a nuestra experiencia personal, se analizaron datos de 472
pacientes consecutivos diagnosticados de HPTP esporádico en el período
considerado. Un total de 55/472 (11,65%) pacientes tenían también DM2.
Las características demográficas, clínicas y bioquímicas
de toda la serie se resumen entabla 1, con una
comparación entre pacientes con y sin DM2.
No se encontraron diferencias en la distribución por sexos, niveles
séricos de PTH, calcio, fosfato y 25OHD, y función renal. La prevalencia de
pacientes “asintomáticos leves” fue significativamente mayor en el grupo
de DM2. Los pacientes con DM2 eran significativamente mayores, tenían
un IMC más alto y una menor prevalencia de OFC que los pacientes no
diabéticos. Las puntuaciones T lumbares y femorales, pero no las
puntuaciones T del antebrazo, resultaron significativamente más altas en
los pacientes con DM2.
Los 55 pacientes diabéticos con HPTP se agruparon de la siguiente manera
según el tratamiento antidiabético en curso (esta información no estaba
disponible para 6 pacientes). Once de 55 (20%) no asumieron ningún fármaco
para la DM2 y se definieron como grupo 1. La DM2 se diagnosticó
concomitantemente con HPTP en 6/11 pacientes de este grupo.
Fronteras en Endocrinología | www.frontiersin.org 3 abril 2021 | Volumen 12 | Artículo 665984

4. Castellano et al. Diabetes y hueso en PHPT
CUADRO 1 |Datos demográficos, clínicos y bioquímicos de pacientes con PHPT con y sin DM2.
con DM2 Sin DMT2 PAGS*
norte
Años de edad)
Sexo masculino
IMC (kg/m2)
HPT (ng/L)
subtipo PHPT
55
66,7 ± 9,8
29,1%
28,5 ± 5,8
116 [121]
45,4%
36,4%
417
60,5 ± 13,4
22,5%
24,8 ± 4,5
130 [128]
51,3%
39,8%
0.001
0.309
<0.001
0.091
0.005 ¥
Sintomático
reunión PHPT
criterios quirúrgicos
Templado 18,2%
11,4 ± 1
1,45 ± 0,1
232,1 ± 189,7
2,7 ± 0,5
81,2 ± 26,7
25 ± 14,8
27,3%
- 1,9 ± 1,7
- 1,4 ± 1,2
- 2,6 ± 1,7
41,8%
- 0,3 ± 1,7
- 0,1 ± 1,2
- 0,9 ± 1,7
18,2%
31,8 ± 33,9
14,02 ± 12
8,9%
11,3 ± 1,1
1,46 ± 0,2
271 ± 160,6
2,6 ± 0,6
85,9 ± 23,1
28,8 ± 19,3
29,1%
- 2,5 ± 1,4
- 2,1 ± 1,3
- 2,4 ± 1,6
50,8%
- 1,1 ± 1,4
- 0,8 ± 1,1
- 1,1 ± 1,4
21,6%
48,9 ± 40,5
18,2 ± 17
Calcio sérico total (mg/dL)
Calcio ionizado (mmol/L) Calcio
urinario (mg/24h) Fosfato
sérico (mg/dL) FGe (mL/min/
1,73 m2) 25OHD (metrog/L)
VDD
Puntuación T lumbar
Puntuación T femoral
Puntaje T del tercio distal del
radio Osteoporosis en cualquier
sitio Puntaje Z lumbar
Puntuación Z femoral
Puntaje Z del tercer radio distal
Osteítis fibrosa quística
Osteocalcina (metrog/L) bALP (
metrog/L)
0.121
0.224
0.158
0.175
0.072
0.125
0.358
0.030
0.006
0.148
0.251
0.004
0.002
0.576
0.005
0.003
0.09
* Puntos en negrita para diferencia estadísticamente significativa.
Los datos continuos con distribución normal y no normal se expresan como media ± DE y mediana [RIC], respectivamente. ¥ El
valor de p expresa la comparación de frecuencias entre pacientes con y sin DM2.
grupo. Doce de 55 pacientes (21,8%) fueron tratados con
metformina sola y se clasificaron como grupo 2. Veintiséis de
55 (47,3%) fueron tratados con insulina o secretagogos -
sulfonilureas y glinidas - con o sin metformina y se
clasificaron como grupo 3. El único paciente tratado con
agonista del receptor GLP-1 (además de insulina) se incluyó
en el grupo 3.
Tabla 2muestra la comparación entre los pacientes con HPTP con
DM2 subdivididos según el fármaco antidiabético en curso en el
momento del diagnóstico de HPTP.
No se encontraron diferencias entre los 3 grupos, con la excepción de
una diferencia casi significativa para la duración de la DM2.
No se encontró una correlación significativa entre las
características bioquímicas o radiológicas del HPTP y el control
glucémico o la duración de la DM2, con la excepción de una relación
inversa significativa entre la HbA1c y la puntuación T del antebrazo
(p= 0,017, ß -0,402) y la puntuación Z (p= 0,011). , ß -0,432).
Si bien una literatura relevante evaluó la coexistencia de T2DM y PHPT
(dieciséis,19), solo se dispone de pocos datos sobre la DM2 y las
manifestaciones óseas en el HPTP, limitados básicamente a los
marcadores de recambio óseo (17,18). En este sentido, la osteocalcina,
comúnmente medida como un índice de formación ósea, también se ha
propuesto como un regulador de la sensibilidad a la insulina y se ha
informado previamente una relación positiva entre la osteocalcina y el
metabolismo de la glucosa en el HPTP (17).
Por otro lado, hasta el momento no hay datos disponibles sobre el
impacto de la DM2 en las manifestaciones óseas clásicas del HPTP, como
la prevalencia o la expresión de la osteíta fibrosa quística.
Del mismo modo, faltan datos sobre los tratamientos para la DM2 y las
manifestaciones óseas del PHPT.
Por primera vez, nuestro estudio evaluó específicamente este tema y
muestra que la presentación clínica del HPTP se ve afectada por la
presencia de DM2. De hecho, los pacientes diabéticos resultaron con
mayor frecuencia “asintomáticos leves” que los pacientes no diabéticos.
Además, mostraron una menor prevalencia de manifestaciones óseas
radiológicas de HPTP, con puntajes T lumbares y femorales más altos que
los pacientes sin DM2. Por otro lado, los fármacos empleados en el
tratamiento de la DM2 no parecen afectar a las características bioquímicas
ni clínicas del HPTP de nuestra serie.
El perfil clínico del HPTP en los países occidentales ha cambiado
profundamente en las últimas décadas, de una enfermedad altamente
sintomática, caracterizada por síntomas de hipercalcemia y compromiso
renal y óseo, a una enfermedad mayoritariamente asintomática.1).
Varios estudios observacionales en HPTP sintomático informaron
una mayor prevalencia de anomalías metabólicas, especialmente IR y
T2DM que en la población general.2–6). En el otro
DISCUSIÓN
La prevalencia informada de DM2 en pacientes con HPTP es de
aproximadamente el 8 % (4), mientras que el de HPTP en pacientes con
DM2 es cercano al 1%; en ambos casos los valores son tres veces mayores
que en la población general (dieciséis).
En PHPT, la mayor frecuencia de anomalías en la tolerancia a
la glucosa se ha asociado con la resistencia a la insulina.3,4, 17,
18).
Fronteras en Endocrinología | www.frontiersin.org 4 abril 2021 | Volumen 12 | Artículo 665984

5. Castellano et al. Diabetes y hueso en PHPT
§
CUADRO 2 |Datos de pacientes con HPTP y DM2 agrupados según tratamiento antidiabético.
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 PAGS*
norte
Años de edad)
Sexo masculino
IMC (kg/m2)
HbA1c (%)
Duración de DM2 (años)¥
HPT (ng/L)
subtipo PHPT
11
66,3 ± 16
27,3%
28,2 ± 6
6,7 ± 0,7
1,6 [0-7]
154 [89]
54,5%
45,5%
12
63,9 ± 5,5
25%
29,1 ± 5,3
6,9 ± 0,9
3,5 [0,5-11]
100 [124,75]
50%
25%
26
68,5 ± 7,7
30,8%
28,2 ± 6
7,7 ± 2,2
7,3 [0,5-38]
95,5 [151]
46,2%
23%
0.401
0.930
0.899
0.297
0.053
0.667
0.244
Sintomático
reunión PHPT
criterios quirúrgicos
Templado 0%
11 ± 0,6
1,41 ± 0,1
287,5 [246,2]
2,8 ± 0,4
88,8 ± 38,5
33,6 ± 16,2
18,2%
- 1,9 ± 1,7
- 1,4 ± 1
- 2,6 ± 1,7
45,5%
- 0,2 ± 1,8
0,1 ± 0,9
- 0,7 ± 1,8
27,3%
32,8 ± 15,3
14 ± 11,8
25%
11,6 ± 1
1,52 ± 0,2
228 [150]
2,6 ± 0,8
78,7 ± 18,4
19 ± 9,9
41,7%
- 2 ± 2
- 1,7 ± 0,9
- 3,1 ± 1,5
58,3%
- 0,4 ± 1,9
- 0,1 ± 0,9
- 1,2 ± 1,4
16,7%
26,7 ± 10,1
17,8 ± 14,4
30,8%
11,2 ± 1,1
1,42 ± 0,1
173,4 [94,5]
2,6 ± 0,4
77,5 ± 27,2
23,7 ± 15,3
34,6%
- 1,7 ± 1,8
- 1,5 ± 1,4
- 2,4 ± 1,8
34,6%
- 0,2 ± 1,8
- 0,2 ± 1,1
- 0,9 ± 1,8
19,2%
36,5 ± 46,9
14,6 ± 12
Calcio sérico total (mg/dL)
Calcio ionizado (mmol/L) Calcio
urinario (mg/24h) Fosfato
sérico (mg/dL) FGe (mL/min/
1,73 m2) 25OHD (metrog/L)
VDD
Puntuación T lumbar
Puntuación T femoral
Puntaje T del tercio distal del
radio Osteoporosis en cualquier
sitio Puntaje Z lumbar
Puntuación Z femoral
Puntaje Z del tercer radio distal
Osteítis fibrosa quística
Osteocalcina (metrog/L) bALP (
metrog/L)
0.336
0.081
0.157
0.626
0.532
0.113
0.143
0.922
0.891
0.657
0.382
0.947
0.974
0.569
0.807
0.778
0.547
§ grupo 1: sin fármacos para DM2; grupo 2: metformina sola; grupo 3: insulina y/o secretagogos (± metformina).
* En negrita diferencias significativas en ANOVA.
¥ Para mayor claridad, la duración de la DM2 se informa como mediana y rango.
Los datos continuos con distribución normal y no normal se expresan como media ± DE y mediana [RIC], respectivamente.
Por otro lado, solo existen datos controvertidos limitados sobre estas características
en pacientes con HPTPa.
Se han atribuido diferentes mecanismos al desarrollo de DM2
en PHPT: la hipercalcemia se asocia con alteración de la
sensibilidad a la insulina y supresión insuficiente de la
gluconeogénesis; además, la PTH disminuye directamente la
glucólisis y estimula la producción de glucosa hepática (2).
En la actualidad, la DM2 no está incluida entre los criterios de cirugía
recomendados por las últimas guías para el manejo del HPTPa (7),
principalmente debido a la falta de datos sobre la mejora de la
homeostasis de la glucosa después de la PTX (2).
Sin embargo, un mayor riesgo de fractura es una complicación
reconocida de la DM2.8), en particular a nivel de la cadera pero también a
nivel lumbar y radial (20–22). Los mecanismos que subyacen a los efectos
de la DM2 en la salud del esqueleto solo se han dilucidado parcialmente.
En este sentido, la obesidad, la poca fuerza muscular y el aumento del
riesgo de caídas se han observado de forma consistente en pacientes con
DM2.8,20). Además, la hiperglucemia crónica puede alterar el
metabolismo del calcio y la vitamina D y causar el depósito de productos
finales de glicosilación avanzada en el colágeno óseo, lo que da como
resultado una calidad ósea deteriorada.23,24).
Estudios previos demostraron que la dinámica esquelética está
alterada en la DM2 con una función osteoblástica disminuida, como
lo documentan los marcadores bioquímicos reducidos de formación
ósea.8,24). Nuestro grupo ya ha observado una diferencia en el nivel
de osteocalcina entre pacientes con HPTP con o sin DM2 en un
estudio previo (18) y ha sido confirmado en la presente serie
ampliada y actualizada.
Hallazgos recientes sugieren que las anomalías del hueso trabecular
pueden contribuir a la fragilidad ósea en la DM2, a pesar de la DMO
normal, o incluso alta (25,26). Es interesante señalar que, en nuestra serie,
los pacientes con HPTP con DM2 mostraron puntuaciones T lumbares y
femorales significativamente más altas que el resto de los pacientes con
HPTP, mientras que la DMO estaba igualmente alterada en el antebrazo.
Este hallazgo fortalece la recomendación de las guías actuales de realizar
sistemáticamente DXA en tres sitios en todos los pacientes con PHPT (7) y
sugiere que la omisión de la medición de la DMO en el antebrazo puede
resultar en una subestimación de la osteoporosis (27), en particular en
pacientes con HPTP y DM2.
Un control glucémico óptimo se considera un factor relevante
que contribuye a la mejora de la integridad esquelética en
pacientes con DM2 (24), aunque los datos sobre la relación entre
la DMO y la HbA1c en pacientes diabéticos no son concluyentes (
28). En nuestra serie, la correlación inversa entre HbA1c y T score
alcanzó significación estadística solo en el antebrazo, sugiriendo
una posible amplificación del daño cortical típico del HPTP.
En realidad, también los fármacos antidiabéticos pueden tener efectos tanto
directos como indirectos sobre la salud ósea y el riesgo de fracturas (8,20). Los
datos sobre la metformina son contradictorios y reportan un efecto positivo o
neutral sobre la DMO y el riesgo de fractura en diferentes cohortes grandes (29,
30). TZD activa los receptores activados por proliferadores de peroxisomas
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6. Castellano et al. Diabetes y hueso en PHPT
(PPAR), con mayor especificidad para PPARgramo,lo que resulta en un aumento
de la adipogénesis y una alteración de la osteoblastogénesis. Su uso a largo
plazo se asocia con un riesgo de fractura mucho mayor, tanto en hombres
como en mujeres.8,9). Un metanálisis de ensayos que evaluaron los cambios en
la DMO informó una mayor pérdida ósea en los sitios lumbar y femoral en
mujeres tratadas con TZD en comparación con otros medicamentos
antidiabéticos (31). Por lo tanto, estos medicamentos no se recomiendan en
mujeres posmenopáusicas con baja densidad ósea u otros factores de riesgo de
fractura.
Los datos sobre la seguridad esquelética de las sulfonilureas (SU) son
escasos. Una revisión sistemática sobre este tema informó que el riesgo de
caídas y fracturas en usuarios de SU puede estar subestimado, principalmente
porque ningún ensayo clínico incluyó la fractura como criterio principal de
valoración y, a menudo, se excluyó a los adultos mayores (32). Sin embargo,
aunque los mecanismos de la SU sobre la DMO y el metabolismo óseo aún se
desconocen, la hipoglucemia parece explicar razonablemente, al menos en
parte, las fracturas inducidas por la SU.9).
Varios estudios informaron que la insulina endógena induce
efectos anabólicos en el hueso, que incluyen la regulación de la
proliferación de células óseas y la apoptosis, mientras que el efecto
de la insulina exógena aún no se ha dilucidado por completo.33,34).
Se debe tener en cuenta que los pacientes con DM2 tratados con
insulina suelen tener una larga historia de DM con un mayor riesgo
de complicaciones de la DM, como retinopatía, neuropatía periférica
y alteración del equilibrio, que pueden afectar la ocurrencia de caídas
y fracturas óseas (27,35).
El efecto sobre el riesgo de fractura de los fármacos basados en incretinas
utilizados en el tratamiento de la DM2 no se ha establecido por completo (8,24).
Las incretinas parecen desempeñar un papel regulador en la compleja
regulación del recambio óseo en respuesta a la alimentación, mejorando la
formación ósea en respuesta a la ingesta nutricional.36). En estudios
experimentales, la administración diaria subcutánea de péptido similar al
glucagón (GLP) -2 resultó en un aumento dependiente de la dosis en la DMO de
la cadera en mujeres posmenopáusicas después de 4 meses de tratamiento (37
). Un metanálisis de ensayos controlados aleatorios informó diferentes efectos
de los análogos de GLP-1 sobre el riesgo de fractura, con un efecto protector de
liraglutida (37).
También falta evidencia clínica para los inhibidores de DPP-4; los
posibles efectos neutrales o beneficiosos de estos agentes mostrados en
estudios preclínicos y ensayos clínicos necesitan ser confirmados en series
clínicas (2,12,25). Desde una perspectiva clínica, en base a los datos
disponibles, la terapia basada en incretinas parece ser un tratamiento
ideal para alcanzar el control glucémico en pacientes diabéticos con alto
riesgo de fractura, también por su bajo riesgo de hipoglucemia.
Se ha informado una influencia de los inhibidores de SGLT-2 en el
metabolismo óseo. Estos fármacos reducen la absorción de glucosa y
sodio en el túbulo proximal renal, donde se expresan los
cotransportadores de fosfato dependientes de sodio. Esto conduce a un
aumento de la reabsorción de fosfato, lo que desencadena la secreción de
FGF-23 y, en consecuencia, provoca una disminución de los niveles de
1,25-dihidroxivitamina D, con una elevación secundaria de la PTH.8–10).
Por lo tanto, los inhibidores de SGLT-2 pueden tener efectos esqueléticos
adversos al alterar la homeostasis del calcio y el fosfato, lo que podría
provocar una disminución de la DMO y un mayor riesgo de fractura ósea.
Sin embargo, en la actualidad, existe incertidumbre acerca de sus efectos
sobre el riesgo de fractura. La canagliflozina ha sido previamente
asociado con un mayor riesgo de fractura en comparación con otros
medicamentos utilizados para el tratamiento de la diabetes (10). Por el
contrario, un metaanálisis en pacientes con DM2 tratados con inhibidores de
SGLT-2 en comparación con placebo no observó un aumento significativo del
riesgo de fractura, ya sea si las moléculas de esta clase se evaluaron
individualmente o como un efecto de clase. Los resultados estuvieron limitados
por la corta duración del seguimiento y la baja incidencia del evento de interés (
38). En cuanto a la DMO, un estudio no mostró cambios significativos después
de 50 semanas de tratamiento con dapagliflozina (39), mientras que se informó
una disminución en los sitios lumbar y femoral después de un tratamiento con
canagliflozina de 52 semanas (40). Hasta la fecha, se deben considerar los
factores que contribuyen al riesgo de fractura antes de prescribir inhibidores de
SGLT-2.
Hasta donde sabemos, todavía no hay datos disponibles
sobre la relación entre los fármacos utilizados para el
tratamiento de la DM2 y la manifestación ósea clásica del HPTP,
por lo que nuestro estudio es el primero que aborda este tema.
No encontramos diferencias en las manifestaciones óseas
clásicas del HPTP entre los diferentes grupos de tratamientos
antidiabéticos. Vale la pena señalar que nuestra serie incluye
pacientes evaluados durante un largo período de tiempo,
cuando la SU y la insulina fueron prescritas extensamente. En
cuanto a los fármacos aprobados más recientemente para el
tratamiento de la DM2, en nuestra serie solo un paciente estaba
en tratamiento con un agonista del receptor GLP-1 y ninguno
estaba tomando un inhibidor SGLT-2. Dado que ningún paciente
tomaba fármacos claramente asociados a un riesgo de fractura
muy elevado, como la TZD, este aspecto no es totalmente
evaluable en nuestra serie.
La prevalencia de PHPT y T2DM ha aumentado
considerablemente en las últimas décadas y se supone que su
concomitancia será cada vez más frecuente, en particular en adultos
mayores. Principalmente en estos pacientes, la ocurrencia simultánea
de condiciones que aumentan el riesgo de fracturas por fragilidad
pueden afectar la calidad de vida y aumentar la tasa de
institucionalización y la mortalidad.41).
En pacientes con HPTP y DM2 concomitantes, la medición de la DMO
en el antebrazo puede ser particularmente relevante para un correcto
estudio clínico. Además, se debe considerar cuidadosamente evitar la
medicación antidiabética con efectos esqueléticos adversos, en particular
cuando están presentes factores adicionales que predisponen al riesgo de
fractura, como el estado posmenopáusico. Se necesitan más estudios para
aclarar qué clase de fármacos antidiabéticos es el más adecuado en los
pacientes con HPTP, aunque en la actualidad los fármacos a base de
metformina e incretina son probablemente los fármacos de elección.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
EC y GB concibieron la idea presentada. EC y RA desarrollaron la
teoría y realizaron los cálculos. AB y VB verificaron los métodos
analíticos. FT y GB supervisaron los resultados de este trabajo.
Todos los autores discutieron los resultados y contribuyeron al
manuscrito final. Todos los autores contribuyeron al artículo y
aprobaron la versión enviada.
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7. Castellano et al. Diabetes y hueso en PHPT
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Conflicto de intereses:Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia
de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un
potencial conflicto de interés.
Copyright © 2021 Castellano, Attanasio, Boriano, Borretta, Tassone y Borretta. Este es un
artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution
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