Este documento estudia el polimorfismo -174G/C en el gen IL6 y su asociación con la tuberculosis pulmonar en una población venezolana. Los autores estudiaron a 51 pacientes con tuberculosis y 35 controles sanos expuestos. Encontraron que el genotipo -174G/C en IL6 se presentaba con mayor frecuencia en los controles que en los pacientes, lo que sugiere que este genotipo puede conferir protección contra el desarrollo de la tuberculosis pulmonar.

1. ARTÍCULOS ORIGINALES
EL GENOTIPO -174G/C EN LA REGIÓN PROMOTORA DEL
GEN IL6 PUEDE SER UN FACTOR PROTECTOR CONTRA
EL DESARROLLO DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR
a b
Zhenia M. Fuentes-Alcalá , Mercedes Fernández-Mestre ,
a a, b b
Lisseloth Garrido-Mata , Ángel R. Villasmil-Colina , Violeta Ogando
a
Servicio de Neumología, Hospital Dr. José Ignacio Baldó, Caracas,Venezuela
b
Sección Inmunogenética, Laboratorio de Fisiopatología, Centro de Medicina Experimental,
Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: mfernand@ivic.gob.ve (Mercedes Fernández).
Fax: 58-212-5041086
RESUMEN ABSTRACT
Introducción: Existen evidencias de que la susceptibilidad a la
tuberculosis está vinculada a factores genéticos del
hospedero, asociación que ha sido demostrada a través del
estudio en gemelos, familias y casos/controles. La
interleucina-6 (IL-6) es una citocina pro-inflamatoria
implicada en la inmunopatogénesis de la tuberculosis (TB) y
la variabilidad en el gen que la codifica puede afectar sus
niveles de expresión y, en consecuencia, la susceptibilidad
del hospedero a la TB. Objetivo: investigar el papel del
polimorfismo -174G/C del gen IL6 en el desarrollo de la
tuberculosis en la población venezolana. Métodos: se
incluyeron 86 individuos venezolanos, no relacionados,
agrupados en sanos (n= 35) y pacientes con tuberculosis
pulmonar (n= 51). El ADN genómico se obtuvo de los
leucocitos de sangre periférica y la genotipificación de IL6 se
realizó por PCR con iniciadores de secuencia específica
(PCR-SSP). Las frecuencias alélicas y genotípicas se
determinaron mediante contaje directo y las diferencias
entre grupos con la prueba ji-cuadrado de Pearson.
Resultados: al comparar la frecuencia de los genotipos entre
ambos grupos, observamos una frecuencia significa-
tivamente incrementada del genotipo G/C en los individuos
sanos con respecto a los pacientes (57,1 vs 35,3%, OR: 0,40;
IC 95%: 0,1693-0,9882, p= 0,03). Sin embargo, no se
observaron diferencias significativas al comparar las
frecuencias alélicas. Conclusión: Nuestros resultados
sugieren que el genotipo -174 G/C del gen IL6 confiere
protección al desarrollo de TB pulmonar en individuos
venezolanos.
Palabras Claves: Interleucina 6, Polimorfismos, Tuberculosis
pulmonar
Introduction: There are several evidences that the
susceptibility to the tuberculosis is linked to genetic factors
of the host, association that has been shown through the
study in twins, families and cases/controls. Interleukin-6 (IL-
6) is a pro-inflammatory cytokine implicated in the
immunopathogenesis of tuberculosis (TB) and the variability
in the gene IL6 can affect their levels of expression and,
consequently, the susceptibility of the host to the TB.
Objectives: To investigate the role of -174G/C IL6
polymorphisms in the tuberculosis susceptibility in
Venezuelan population. Methods: 86 Venezuelan subjects,
unrelated, classified in two groups: 35 healthy individuals
and 51 patients with pulmonary TB, were studied. Genomic
DNA from the peripheral blood leukocytes was obtained. IL-
6 genotyping was performed by PCR with sequence-specific
primers (PCR-SSP). The allele and genotype frequencies
were determined by direct counting and Pearson's ×2 test
was applied to determine frequency differences between
groups. Results: The frequency of the-174 G/C genotype
was increased in healthy individuals compared with
pulmonary TB (57.1 vs. 35.3%, OR: 0.40; CI 95%: 0.1693-
0.9882; p=0.03). However, the allele frequencies revealed
no significant differences between the tuberculosis patients
and controls. Conclusion: The -174G/C genotype of the IL6
gene seems to confer protection to the development of
pulmonary tuberculosis in Venezuelan population.
Keywords: Interleukin 6, Polymorphisms, Pulmonary
Tuberculosis
Año 4. No 7. enero- junio 2013 9 - 15 9

2. La Tuberculosis (TB) es una enfermedad
granulomatosa causada por Mycobaterium
tuberculosis y sigue siendo, en el inicio de este
nuevo milenio, la enfermedad infecciosa humana
más importante que existe en el mundo, a pesar
de los esfuerzos que se han invertido para su
control en la última década. Las pésimas cifras
actuales de infectados, enfermos y muertos por
esta vieja endemia obligan a realizar una
profunda reflexión de lo que realmente está
fallando en el control de una enfermedad curable
desde hace más de 40 años y prevenible en la
1
comunidad desde hace ya varias décadas
La gran mayoría de los individuos expuestos a M.
tuberculosis tienen la capacidad de controlar la
infección al generar una respuesta inmunitaria
apropiada, sin embargo, entre 5-10% de las
1,2
personas infectadas desarrollan la enfermedad ;
por lo que se afirma que esto podría ser el
resultado de una interacción compleja entre el
hospedero y el patógeno, con la influencia de
3
factores ambientales . La contribución genética
del hospedero juega un importante papel en
determinar la susceptibilidad a desarrollar la
forma activa de la enfermedad, la severidad de la
4-6
infección y la evolución clínica del paciente .
Aunque los factores ambientales son
determinantes importantes en la progresión de la
enfermedad, existe un componente genético
subyacente en la susceptibilidad a la TB, el cual
7
puede variar en diferentes poblaciones , esta
hipótesis propuesta en la década de los cincuenta
ha sido soportada por estudios casos-controles
que han identificado asociaciones entre el
desarrollo de la enfermedad tuberculosa y
algunos genes involucrados en la respuesta
4-6,8-11
inmunitaria a M. tuberculosis
La creciente disponibilidad de datos sobre
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el
Genoma Humano y la gran diversidad de
fenotipos clínicos con los que podrían estar
relacionados, ha estimulado la elaboración de
una gran cantidad de estudios de asociación
entre polimorfismos de genes candidatos y
12
distintos fenotipos de enfermedades comunes .
El rol de las citocinas en la inmunidad celular
desarrollada en contra de M. tuberculosis está
13
bien establecido , al jugar un papel importante
en orquestar la respuesta inmunitaria, la cual es
activada como una red de citocinas pro y anti-
inflamatorias, derivadas de células T y
macrófagos y que pueden determinar el
14
resultado de la enfermedad . La influencia de los
SNP en la eficiencia de esta respuesta es en la
actualidad motivo de investigación. La
interleucina 6 (IL-6) es una citocina que ha sido
implicada en la respuesta innata inicial del
hospedero a M. tuberculosis. El papel de IL-6 en la
tuberculosis activa puede ser predomi-
nantemente negativo y esto es soportado por
varios hechos: promueve el crecimiento de las
micobacterias en monocitos de sangre periférica
e inhibe la producción de factor de necrosis
tumoral-á (TNF-á) e IL-1â, (citocinas que
favorecen la destrucción intracelular de
microorganismos y el desarrollo de granulomas),
comportándose así como un modulador negativo
de estas citocinas y favoreciendo la diseminación
15
de la enfermedad . La sustitución de guanina por
citosina, es un SNP que ha sido identificado en la
posición -174 de la región promotora del gen IL6,
y se ha demostrado que el alelo silvestre (G) está
asociado con una elevada producción de esta
16
citocina . Sin embargo, los estudios que han
investigado asociación de este polimorfismo con
la susceptibilidad a la TB en diferentes
poblaciones, han mostrado resultados contra-
16-19
dictorios
En vista de que hasta la fecha no se han publicado
estudios realizados en Venezuela, nuestro
objetivo fue investigar el papel del polimorfismo -
174 G/C del gen IL6 en el desarrollo de la TB
pulmonar.
INTRODUCCIÓN
10 Año 4. No 7. enero- junio 2013EL GENOTIPO -174G/C EN LA REGIÓN...

3. Se realizó un estudio de casos controles
incluyéndose individuos no relacionados,
venezolanos de tercera generación (padres y
abuelos venezolanos), mayores de 18 años, sin
consideración de sexo.
Grupo 1 (Pacientes con tuberculosis pulmonar)
N=51: individuos con diagnóstico clínico de
tuberculosis pulmonar, diagnosticados en el
Servicio de Neumología del Hospital José Ignacio
Baldó del Algodonal. (Consulta externa y
hospitalización)
Grupo 2 (Controles) N=35: individuos
aparentemente sanos seleccionados del personal
del Servicio de Neumología del Hospital José
Ignacio Baldó del Algodonal (paramédicos y
médicos), quienes han trabajado por más de 10
años en el servicio expuestos a la infección
(prueba de tuberculina o PPD positiva) y sin
ningún tipo de manifestación clínica de la
enfermedad al momento de la toma de muestra
de sangre. En ambos grupos se excluyeron
aquellos individuos con enfermedades crónicas
(diabetes, cáncer, SIDA, nefropatías) y
condiciones asociadas (alcoholismo o
drogadicción).
Previa a la recolección de las muestras del grupo
de pacientes y controles, se les solicitó la firma de
un consentimiento informado aprobado
previamente por los Comités de Bioética del IVIC
y del Hospital José Ignacio Baldó del Algodonal de
Caracas.
Criterios para el diagnóstico de TB: Los pacientes
fueron seleccionados de acuerdo a los criterios
diagnósticos de la Norma Nacional Venezolana
del Programa Nacional Integrado de Control de la
Tuberculosis vigente, con exámenes de dos
Baciloscopias (BK) positivo, síntomas clínicos de
TB y radiografías de tórax compatibles con
2, 20
enfermedad activa .
Prueba de tuberculina en piel (PPD): La prueba
intradérmica de tuberculina (PT) fue realizada
utilizando 1 Unidad de Tuberculina (0,1 ml) de
Derivado Proteico Purificado (PPD) RT23 y las
induraciones se midieron después 48 horas. Una
medida >10 mm se consideró como positiva.
Genotipificación de la variante -174 G/C del gen
IL6: El ADN genómico fue extraído de las células
blancas de sangre periférica siguiendo el
2 1
protocolo descrito por Bunce . La
genotipificación de la variante -174 (G /C) del gen
IL-6 se realizó a través de la reacción en cadena de
polimerasa con iniciadores de secuencia
específica (PCR-SSP), utilizando el estuche
Cytokine Genotyping Tray (One Lambda, Inc.
Canoga Park, CA). Los productos amplificados
fueron verificados en geles de agarosa al 2.5%
Análisis Estadístico
Las frecuencias genotípicas y alélicas fueron
determinadas mediante conteo directo. La
significancia estadística de las diferencias de
frecuencias entre el grupo de pacientes y
controles, fue estimada por la prueba de ji
2
cuadrado de Pearson (X ) usando tablas de
contingencia 2x2. Los valores de (p) se corrigieron
multiplicándolos por el número de
comparaciones hechas (corrección de
Bonferroni) y se consideraron significativas
cuando el valor de p<0,05.
11
MÉTODOS
RESULTADOS
El análisis realizado permitió establecer las
frecuencias alélicas y genotípicas de la variante
polimórfica -174 G /C del gen IL6 en ambos
grupos. En la tabla 1 se muestra las
frecuencias genotípicas en los grupos estudiados,
como se puede apreciar los tres genotipos
posibles están presentes en los pacientes a
diferencia de los controles, grupo en que el
genotipo homocigoto C/C está ausente. Al
establecer las comparaciones, para investigar la
posible influencia del polimorfismo en la
tuberculosis pulmonar, observamos una
frecuencia incrementada, aunque no
significativa, del genotipo homocigoto G/G en los
pacientes tuberculosos con respecto a los
individuos sanos (p>0.05). Sin embargo,
observamos una frecuencia significativamente
disminuida del genotipo G/C en los pacientes con
respecto a los individuos sanos (35,3 vs. 57,1%,
respectivamente, OR: 0.40; IC 95%: 0,1693-
Año 4. No 7. enero- junio 2013 EL GENOTIPO -174G/C EN LA REGIÓN...

4. 12
0,9882; p=0,03). Sugiriendo que la presencia del
genotipo G/C, asociado con una producción
intermedia de IL-6, protege contra el desarrollo
de tuberculosis. Finalmente, al comparar las
frecuencias alélicas entre pacientes y controles no
observamos diferencias significativas (p > 0.05).
7
directamente la expresión del gen .
Escasos estudios han investigado la asociación de
polimorfismos del gen IL6, con la susceptibilidad
19
a la TB, Zhang y col. en población china
demostraron que el genotipo -572 G/G, asociado
con una producción significativamente
disminuida de IL-6 en respuesta a M.
tuberculosis, estaba fuertemente asociado con
16
riesgo reducido a tuberculosis; Akbar y col. en
pacientes iraníes encontraron que el genotipo -
174 G/G está significativamente elevado (57.5%
vs. 31.9%, p = 0.004) y el genotipo G/C
significativamente disminuido (32.5% versus
59.7%, p = 0.002) en pacientes con TB pulmonar
14
con respecto a individuos sanos. Ansarí y col .
observaron una frecuencia disminuida del
genotipo -174 C/C en el grupo de pacientes con
tuberculosis pulmonar, pero que no fue
significativa cuando se corrigió para la prueba de
tuberculina positiva (p =0.179). Esta tendencia
alcanzó significancia estadística (p= 0.044)
cuando se compararon los alelos, presentando el
alelo C una frecuencia disminuida en los
pacientes con TB pulmonar y un riesgo
disminuido a desarrollar TB pulmonar (OR =
0.63; CI = 0.40–0.99) comparado a los individuos
sanos, sin embargo, esa tendencia no fue
significativa cuando fue corregida para PPD+ (p=
14
0.147) , en concordancia a lo encontrado en
nuestra investigación, en la cual observamos una
frecuencia incrementada, aunque no
significativa, del genotipo homocigoto G/G en los
pacientes tuberculosos con respecto a los
individuos sanos (p>0.05) y una frecuencia
significativamente disminuida del genotipo G/C
en los pacientes con respecto a los individuos
sanos (35,3 vs. 57,1%, respectivamente, OR:
0.40; IC 95%: 0,1693-0,9882; p=0,03),
sugiriendo que una elevada producción de IL-6
favorece el desarrollo de TB pulmonar.
Recientemente, se describió que altos niveles de
IL-6, activada endógenamente, en conjunto con
altos niveles de IL-4 estaba asociado con
progresión de la enfermedad en contactos
26.
familiares de pacientes con TB
Asimismo, observamos en nuestra serie de
pacientes una frecuencia elevada del alelo G,
DISCUSIÓN
Diversos estudios realizados en modelos
animales, grupos étnicos, familias, gemelos e
hijos adoptivos han demostrado la importancia
de la genética en las infecciones. La
susceptibilidad a ciertos patógenos se ha identi-
ficado en ratones carentes de determinados
genes, por ejemplo, los ratones knock-out para el
gen del interferón gamma (IFN-ã), son
extremadamente susceptibles a Mycobacterium
8-10
tuberculosis . Los estudios realizados en
gemelos indican que los efectos de los factores
ambientales son similares para ambos hermanos
y atribuyen cualquier diferencia, con respecto a
susceptibilidad o la gravedad de una enfermedad
11
infecciosa, a la influencia genética .
Las citocinas, sus genes y receptores han sido
implicados en la inmunidad protectora, en la
fisiopatología y en el desarrollo de la tuberculosis
y juegan un papel importante orquestando la
respuesta inmunitaria, la cual se activa como una
red de citocinas pro-inflamatorias y sobre-
reguladoras derivadas de las células T y de los
macrófagos, que determinan la evolución de la
13,14
TB . Algunos factores, como los SNP pueden
influir en los niveles de expresión de citocinas,
dando lugar a modificaciones en la respuesta
inmunológica. Aunque los mecanismos de la
expresión génica alterada asociados con
polimorfismo son poco conocidos, existen cada
vez más evidencias de que los cambios de
secuencia en los genes de citocinas pueden
originar alteraciones en los sitios de
reconocimiento de los factores de transcripción,
que afectan la activación transcripcional e
influyen en la producción de la correspondiente
proteína, de manera única o debido a la
vinculación con otro marcador que afecte
Año 4. No 7. enero- junio 2013EL GENOTIPO -174G/C EN LA REGIÓN...

5. aunque sin diferencias al compararlo con los
controles, en concordancia a lo descrito por
Ansari y col. y por Akbar y colaboradores,
sugiriendo que en los enfermos de tuberculosis
hay una alta producción de IL-6.
En contraste a nuestros resultados, un estudio
17
realizado en India (Selvaraj y col. ) y otro en
18
Colombia (Henao y col ), no se encontraron
diferencias significativas en las frecuencias
alélicas y genotípicas de la variante -174 de IL6
entre pacientes y controles. Estas diferencias
pueden ser atribuidas a los diseños de los
estudios, a los criterios de selección de pacientes
y con mayor consistencia a las variaciones étnicas.
Cabe destacar, el mestizaje étnico existente en
Venezuela, debido a las migraciones continuas
dentro del Continente Americano y entre otros
22,23
continentes que pudiesen explicar las
diferencias de frecuencias con respecto a otras
poblaciones.
Factores cruciales en la resistencia a M.
tuberculosis se encuentran en la activación de los
macrófagos y en la respuesta de linfocitos tipo
Th1. Las citocinas que se producen en el sitio de
infección y que influyen en la activación de estas
24
células, participan en la patogénesis de la TB .
Por lo tanto, la manifestación clínica de la TB
dependerá del equilibrio entre las citocinas (Th1),
asociadas con la resistencia a la infección, y
citocinas (Th2) asociadas con la progresión de la
25
enfermedad . Aunque la IL-6 es importante en la
respuesta innata a M. tuberculosis, su papel en la
patogénesis de la TB permanece sin dilucidar. El
macrófago humano en respuesta a la infección
por M. tuberculosis secreta IL-6, pero ésta no es
suficiente para generar una inmunidad
protectora específica. Sin embargo, los estudios
de variabilidad del gen IL6 han revelado el papel
de esta citocina en la progresión de la
enfermedad, observándose que variantes
asociadas con alta producción de IL-6 favorecen
el desarrollo de la tuberculosis. La IL-6 ha sido
reconocida como parte del loop Th2, regulando
27
negativamente la respuesta Th1 , la cual activa
los macrófagos alveolares, a través de la
secreción de interferón. Estos macrófagos
producirán, entre otras sustancias, especies
reactivas de oxígeno que están involucradas en la
inhibición del crecimiento y en la muerte de las
28
micobacterias
La principal limitación del estudio fue el tamaño
de la muestra, que consideramos debe ser
ampliada, sin embargo, nuestros resultados nos
permiten sugerir que el genotipo -174 G/C del
gen IL6, asociado con niveles intermedios de IL-6
conferir protección al desarrollo de TB pulmonar
en la población venezolana.
Financiamiento
Este trabajo fue financiado por el Proyecto de
Grupo FONACIT G-2005000393.
Agradecimiento
Nuestra gratitud a los pacientes participantes en
el estudio, al personal de la Unidad de Tórax del
Hospital Dr. José Ignacio Baldó (El Algodonal) y
del Laboratorio de la Coordinación Nacional de
Salud Respiratoria.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de
intereses.
13
REFERENCIAS
Caminero JA. Guía de la Tuberculosis para
Médicos Especialistas. 1ra ed. Paris:
UICTER; 2003 .p. 2
García J., González A. Tuberculosis. En:
Sauret J, editores. Tuberculosis Visión
Actual. Caracas: Disinlimed; 2001. p. 33-
39.
Bellamy R. Susceptibility to mycobacterial
infections: the importance of host genetics.
Genes Immun 2003, 4: 4–11
Maliarik MJ, Iannuzzi MC. Host genetic
factors in resistance and susceptibility to
tuberculosis infection and disease. Semin
Respir Crit Care Med. 2003; 24(2):223-
228.
Cooke GS, Hill AV. Genetics of susceptibility
to human infectious disease. Nat Rev
Genet. 2001; 2(12) : 967-977.
1
2
3
4
5
Año 4. No 7. enero- junio 2013 EL GENOTIPO -174G/C EN LA REGIÓN...

6. 14
Trajkov D, Trajchevska M, Arsov T,
Petlichkovski A, Strezova A, Efinska-
Mladenovska O, et al. Association of 22
cytokine gene polymorphisms with
tuberculosis in Macedonians. Indian J
Tuberc 2009; 56:117-131
Amirzargar A, Rezaei N, Jabbari H, Danesh
A1, Khosravi F1, Hajabdolbaghi M3, et al.
Eur. Cytokine Netw. 2006, 17 (2): 84-89
Selvaraj P, Alagarasu K, Harishankar M,
Vidyarani M, Nisha RD, et al. Cytokine gene
polymorphisms and cytokine levels in
pulmonary tuberculosis. Cytokine 2008;
43: 26-33
Henao MI, Montes C, Paris SC, Garcia LF.
Cytokine gene polymorphisms in
Colombian patients with different clinical
presentations of tuberculosis. Tuberculosis
(Edinb), 2006; 86: 11–19.
Zhang G, Zhou B, Wang W, Zhang M, Zhao
Y, Wang Z et al. A functional single-
nucleotide polymorphism in the promoter
of the gene encoding interleukin 6 is
associated with susceptibility to
tuberculosis. J Infect Dis. 2012,
205(11):1697-1704
Guilarte A, España M, Mendez R, Vasquez
A. Norma Oficial Venezolana del Programa
Nacional Integrado de Control de la
Tuberculosis. Caracas: MPPS; 2006
Bunce M. PCR-SSP typing. In: Lidwell JL,
Navarrette C, eds. Histocompatibility
testing. London: Imperial College Press;
2000. p. 167-176.
Makhatadze NJ, Franco MT, Layrisse, Z. HLA
Class I and Class II Allele and Haplotype
Distribution in the Venezuelan Population.
Hum Immunol. 1997; 55:53-58
Fishman D, Faulds G, Jeffery R, Mohamed-
Ali V, Yudkin JS, et al. The effect of novel
polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6)
gene on IL-6 transcription and plasma IL-6
levels, and an association with systemic-
onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest
1998; 102: 1369–1376.
Haldane JBS. Disease and evolution. Ricerca
Scientifica Supplement 1949; 19: 68–76.
Smith I, Nathan C, Ana P. Progress and New
Directions in Genetics of Tuberculosis. An
NHLBI Workin Group Report. Am J Respir
Crit Care Med 2005; 172: 1491-1496.
Delgado JC, Baena A, Thim S, Goldfeld AE.
Ethnic-specific genetic associations with
pulmonary tuberculosis. J Infect Dis 2002;
186:1463–1468.
Rodríguez de Castro F, Solé-Violán J,
Rodríguez-Gallego JC. Variabilidad
genética en la susceptibilidad y en la
gravedad de la neumonía. Arch
Bronconeumol 2005; 41(Supl 5): 21-29
Comstock GW. Tuberculosis in twins: a re-
analysis of the Prophit survey. Am Rev Resp
Dis. 1978; 117:621-624.
Hinds DA, Stuve LL, Nilsen GB, Halperin E,
Eskin E, Ballinger DG, et al. Whole-genome
patterns of common DNA variation in three
human populations. Science. 2005;
307:1072-1079.
Bellamy R. Genetic susceptibility to
tuberculosis. Clin Chest Med. 2005;
26(2):233-246.
Ansari A, Hasan Z, Dawood G, Hussain R.
Differential Combination of Cytokine and
Interferon- ã +874 T/A Polymorphisms
Determines Disease Severity in Pulmonary
Tuberculosis. PLoS ONE. 2011, 6(11):
e27848
156
7
8
9
10
11
12
13
14
16
17
18
19
20
21
22
Año 4. No 7. enero- junio 2013EL GENOTIPO -174G/C EN LA REGIÓN...

7. 15
Cao K, Hollenbach J, Shie X, Shi W, Chopek
M, Fernández-Viña A. Analysis of the
Frequencies of HLA-A, B and C Alleles and
Haplotypes in the Five Major Ethnic Groups
of the United States reveals Hihg Levels of
Diversity in These Loci and Contrasting
Distribution Patterns in These Populations.
Hum Immunol. 2001; 62:1009-1030
Sher A, Coffman RL. Regulation of
immunity to parasites by T cells and T cell-
derived cytokines. Annu Rev Immunol
1992; 10: 385 –409.
Wallis RS, Ellner JJ. Cytokines and
tuberculosis. J Leukoc Biol 1994; 55:676
–681.
Hussain R, Talat N, Ansari A, Shahid F,
Hasan Z, et al. Endogenously Activated
Interleukin-4 Differentiates Disease
Progressors and Non-Progressors in
Tuberculosis Susceptible Families: A 2-Year
Biomarkers Follow-Up Study. J Clin
Immunol, 2011; DOI 10.1007/s10875-011-
9566-y.
Doganci A, Eigenbrod T, Krug N, De Sanctis
GT, Hausding M, et al. The IL-6R alpha chain
controls lung CD4+CD25+ Treg
development and function during allergic
airway inflammation in vivo. J Clin Invest,
2005; 115: 313–325.
Schluger N, RomW. The Host Immune
Response to Tuberculosis . Am J Respir Crit
Care Med, 1998; 157: 679–691
23
24
25
26
27
28
Año 4. No 7. enero- junio 2013 EL GENOTIPO -174G/C EN LA REGIÓN...