Este documento resume las principales causas, manifestaciones clínicas y abordaje de los pacientes con neutropenia. Describe las similitudes entre alteraciones de neutrófilos, anticuerpos, respuesta celular y complemento que pueden causar infecciones recurrentes. Explica las causas adquiridas, congénitas y hereditarias de la neutropenia, así como los principales patógenos involucrados. Finalmente, detalla la evaluación y tratamiento de pacientes con neutropenia de acuerdo a la gravedad y etiología de la misma.

1. Sesión de inmunología: neutropenias
Asesor: Dra. med. María del Carmen Zarate Hernández
Profesor
Ponente: Dr. Octavio G. Mancilla Ávila
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología
Clínica

2. • Continua siendo un reto el abordaje de pacientes que presenten
infecciones recurrentes.
• Similitudes entre alteraciones de:
– Neutrófilos
– Anticuerpos
– Respuesta celular
– Complemento
• Diagnósticos diferenciales comunes de “infecciones recurrentes”:
– Alteraciones anatómicas
– Enfermedades alérgicas
– Exposiciones ambientales
Introducción
Walkovich, K., & Boxer, L. A. (2013). How to approach neutropenia in childhood. Pediatrics in review, 34(4), 173-184.
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4. • Manifestaciones clínicas que requieren de una evaluación inmunológica:
✓ Más de 2 infecciones bacterianas sistémicas (sepsis, meningitis,
osteomielitis).
✓ Más de 2 infecciones respiratorias graves (neumonía).
✓ Infecciones bacterianas recurrentes (celulitis, otitis media supurativa,
linfadenitis).
✓ Infecciones que involucren hígado o abscesos cerebrales.
✓ Infecciones ocasionadas por patógenos inusuales (Aspergillus, candidiasis
diseminada, Serratia marcescens, Nocardia, Burkholderia)
✓ Infecciones graves
✓ Gingivitis crónica o úlceras aftosas recurrentes
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5. • Definición: disminución del conteo absoluto de neutrófilos (CAN).
– niveles de neutrófilos séricos <1.5 x 109/l.
– Aguda: menor a 3 meses.
– Crónica: mayor a 4 meses.
• Múltiples causas.
– Infecciones (virales).
– Autoinmunes.
– Otras.
• Congénita o hereditaria es rara, prevalencia e incidencia desconocida.
– Estudios suecos y europeos estiman una prevalencia de 2 por millón de
habitantes.
• Es común un retraso en el abordaje y diagnóstico.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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6. Skokowa, J., Dale, D. C., Touw, I. P., Zeidler, C., & Welte, K. (2017). Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17032.
Neutropenia
congénita grave
Neutropenia
congénita
grave
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7. • Clasificación por CAN (predictor del riesgo de
infecciones):
– Leve: 1.0 a 1.5 x 109/l.
– Moderada: 0.5 a 1.0 x 109/l.
– Grave: <0.5 x 109/l.
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8. Bousfiha, A., Jeddane, L., Picard, C., Ailal, F., Gaspar, H. B., Al-Herz, W., ... & Franco, J. L. (2018). The 2017 IUIS phenotypic classification for primary
immunodeficiencies. Journal of clinical immunology, 38(1), 129-143.
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9. • Causas adquiridas:
– Infecciones: viral principal causa de neutropenia aguda.
– Inducida por fármacos: causa importante en mayores de 60 años.
– Inmunológica: asociada a la presencia de anticuerpos antineutrófilos.
– Secuestro reticuloendotelial.
– Reemplazo de médula ósea (malignidad).
– Quimioterapia y/o radioterapia.
– Anemia aplásica.
– Deficiencia de vitamina B12.
– Leucemia aguda.
– Pretérmino + peso <2 kg.
– Neutropenia idiopática crónica.
– Hemoglobinuria paroxística nocturna.
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10. • Principales virus causantes de neutropenia aguda: por lo regular
ocurre durante las primeras 24 a 48 horas de la enfermedad y
persiste de 3 a 8 días.
– Virus sincitial respiratorio.
– Varicela.
– Influenza A y B.
– Sarampión.
– Rubeola.
– VEB.
• Neutropenias graves: asociadas a bacterias, protozoarios,
rickettsia e infecciones fúngicas graves.
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11. • Causas intrínsecas de células precursoras mieloides:
– Alteraciones primarias de
mielopoyesis:
• Neutropenia cíclica
• Neutropenia congénita grave
– Alteraciones en la función
ribosomal:
• Síndrome Shwachman-
Diamond
• Disqueratosis congénita
– Alteraciones de gránulos:
• Síndrome de Chédiak-Higashi
• Síndrome de Griscelli
• Síndrome de Cohen
• Síndrome de Hermansky-Pudlak
– Alteraciones del metabolismo:
• Enfermedad del almacenamiento de
glucógeno tipo 1 b
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato catalítica
subunidad 3
• Síndrome de Barth
• Síndrome de Pearson
– Neutropenia en inmunodeficiencias:
• IDCV
• Deficiencia de IgA
• ICG
• Sx hiperIgM
• Sindrome de Whim
• Hiperplasia cartílago-cabello
• Displasia inmuno-ósea de Schimke
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12. • Mayor susceptibilidad a infecciones por flora endógena,
colonización por organismos nosocomiales, sobre todo en
pacientes con neutropenia grave.
• Principales agentes:
– Staphylococo aureus.
– Gram-negativos.
– Staphylococo epidermidis.
– Estreptococo.
– Enterococo.
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13. • Evaluación de un paciente con neutropenia:
– Confirmar la neutropenia:
• De acuerdo a la edad.
• CAN menor a 1.0 x 109/l. (repetir en 3-4 semanas).
• Conteo manual con diferencial: para determinar presencia de neutrófilos o blastos inmaduros
(semanal por 6 semanas).
– Historia clínica completa:
• Inicio
• Frecuencia
• Gravedad de infecciones
• Historia de medicamentos
• Exposiciones ambientales
• Historia familiar de infecciones recurrentes o muertes inexplicables
– Exploración física:
• Crecimiento y desarrollo
• Anormalidades fenotípicas
• Presencia de infecciones
• Linfadenopatías
• Hepatoesplenomegalia
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14. – Aspirado de médula ósea y citogenética: para evaluar el riesgo de
leucemia así como valorar la morfología celular y la extensión de la
maduración celular mieloide.
• Infecciones recurrentes debidas a neutropenia crónica.
• Neutropenia grave, en tres muestras separadas.
• Pancitopenia.
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15. • Neutropenia en prematuros:
– Asociada a hipertensión y preeclampsia.
– Baja producción por la médula ósea.
– Sepsis (corioamnioitis): alta demanda de neutrófilos.
– Tratamiento enfocado a la causa subyacente.
• G-CSF controversial.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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16. • Neutropenia en recién nacidos de término:
– Mediada inmunológicamente:
• Aloinmune
• Isoinmune
• Autoinmune (NAI)
Mecanismos
similares
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17. • Neutropenia neonatal aloinmune:
– Incompatibilidad del antígeno de neutrófilos materno-fetal: por transferencia
transplacentaria de anticuerpos maternos hacia antígenos paternos expresados en la
superficie de los neutrófilos neonatales.
– Alelos involucrados:
• Familia de antígenos humanos de neutrófilo (HNA):
– HNA2, -3 a, -4 a, -4 b y -5 a.
– Complicaciones: onfalitis, celulitis, bacteriemia y meningitis.
– Tratamiento: antibióticos, G-CSF (uso controversial).
– Pronóstico: por lo regular a las 7 semanas posnatales el conteo de neutrófilos se
normaliza.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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18. • Neutropenia neonatal isoinmune:
– Por transferencia transplacentaria de anticuerpos
preexistentes IgG de la madre con NAI o con deficiencia
de FcgR cRIb.
– Mismo riesgo de infecciones que en la neutropenia
aloinmune.
– Mismo tratamiento que en neutropenia aloinmune.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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19. • Neutropenia autoinmune (NAI):
– NAI primaria: causa desconocida, asociada con el desarrollo de
autoanticuerpos antineutrófilos específicos, en los primeros 2 años
de vida y hasta un 90% con remisión espontánea.
– Puede existir sobreposición con la neutropenia aloinmune e
isoinmune debido a que los antígenos específicos pueden ser los
mismos.
• HNA1a, HNA-1b y HN1c.
– Disparadores: antígenos ambientales, infecciones virales
(parvovirus).
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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20. – Tratamiento:
• G-CSF se recomienda en pacientes con CAN <0.5 x
109/l, infecciones y fiebre recurrente.
– Vacunación: no existe contraindicación para vacunas de
virus vivos debido a que la respuesta celular se encuentra
sin alteraciones (función normal de células T y B).
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
Walkovich, K., & Boxer, L. A. (2013). How to approach neutropenia in childhood. Pediatrics in review, 34(4), 173-184.
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21. Skokowa, J., Dale, D. C., Touw, I. P., Zeidler, C., & Welte, K. (2017). Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17032.
Anticuerpos antineutrófilos
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22. • Neutropenias congénitas:
– Por lo regular en el primer año de vida.
– Infecciones más graves y recurrentes.
– Manifestaciones:
• Fiebre, úlceras orales, gingivitis, sinusitis, faringitis, celulitis,
infecciones perianales y respiratorias.
– Etiología:
• Mutación en el gen ELANE: causa más común de neutropenia
congénita grave (NCG) y cíclica, gen que codifica para la elastasa
de neutrófilos. Ambos son trastornos autosómicos dominantes.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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23. Skokowa, J., Dale, D. C., Touw, I. P., Zeidler, C., & Welte, K. (2017). Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17032.
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24. • Neutropenia cíclica (CyN):
– Caracterizada por niveles oscilatorios de neutrófilos y monocitos, usualmente en
intervalos de 21 días.
– 1ra fase: CAN extremadamente bajo por 3 a 5 días.
– 2da fase: se recupera el CAN con niveles alrededor de 2.0 x 109/l.
– Manifestaciones: úlceras orales dolorosas, síntomas respiratorios, celulitis,
abscesos, infecciones graves.
– Común infecciones por Clostridium sp.
– Diagnóstico: CAN 3 veces por semana por 6 semanas demostrando la oscilación
cada 21 días. Mutación de ELANE, se pueden abordar los familiares.
– Tratamiento: G-CSF, antibióticos.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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25. Skokowa, J., Dale, D. C., Touw, I. P., Zeidler, C., & Welte, K. (2017). Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17032.
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26. • Neutropenia congénita grave:
– Por lo regular en el primer año de vida.
– Infecciones + fiebre de difícil control.
– Este término incluye todos los pacientes con neutropenia grave que inician
en la infancia temprana.
– Manifestaciones adicionales:
• Gastrointestinales.
• Cardíacas.
• Neurológicas.
• Inmunológicas.
• Otros sistemas.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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27. Skokowa, J., Dale, D. C., Touw, I. P., Zeidler, C., & Welte, K. (2017). Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17032.
Acúmulo de
promielocitos
y mielocitos
en la MO
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28. – Pacientes con sólo afección hematopoyética es más frecuente que
presenten mutación en el gen ELANE.
– CAN: <0.2 x 109/l, por lo menos en tres ocasiones con 4 semanas
de diferencia.
– Presentan neumonías e infecciones de tejidos profundos.
– Mutaciones en el RAS y RUNX1 son predictores de evolución
hacia leucemia.
– Diagnóstico basado en conteos seriados de CAN + aspirado de
médula ósea que demuestra el retraso en la maduración.
– Estudio genético apoya en el diagnóstico y pronóstico.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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29. Skokowa, J., Dale, D. C., Touw, I. P., Zeidler, C., & Welte, K. (2017). Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17032.
Gingivitis
grave y
periodontitis
en paciente
con NCG
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30. Skokowa, J., Dale, D. C., Touw, I. P., Zeidler, C., & Welte, K. (2017). Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17032.
Genes
involucrados
en
neutropenia
congénita
grave
650
pacientes
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31. Skokowa, J., Dale, D. C., Touw, I. P., Zeidler, C., & Welte, K. (2017). Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17032.
Algoritmo de tratamiento de NCG
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32. • Neutropenias congénitas con manifestaciones no-mieloides:
– Neutropenia – HAX1
• Síndrome de Kostmann: autosómico recesivo, asociado a mutaciones en
el HAX1
• Mutaciones en este gen ocasionan retraso en la maduración en la fase de
promielocito.
• Producción deficiente de neutrófilos y liberación baja por la médula
ósea.
• Diagnóstico: historia clínica, exploración física, CAN, aspirado de MO y
secuencia genética.
• Tratamiento: G-CSF.
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33. – Neutropenia - G6PC3
• Trastorno autosómico recesivo, debido a mutaciones en el gen de la
glucosa 6 fosfato catalítica subunidad 3 (G6PC3).
• G6PC3: cataliza la hidrólisis de G6P hacia glucosa y fosfato.
• Apoptosis acelerada, retraso en la maduración de neutrófilos.
• Se han descrito anormalidades cardíacas, urogenitales, deterioro
intelectual, diarrea crónica con esteatorrea y enfermedad de Crohn.
• Diagnóstico: manifestaciones clínicas, biometrías hemáticas
seriadas, aspirado de médula ósea y secuenciación genética.
• Tratamiento: G-CSF profiláctico.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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34. – Neutropenia por enfermedad de almacenamiento de glucógeno 1b
• Enfermedad hereditaria caracterizada por hipoglucemia grave y recurrente,
hepatomegalia, enterocolitis, neutropenia e infecciones recurrentes.
• Asociado a mutaciones en el gen SLC37A4: encargado del transporte de glucosa del
citoplasma hacia el retículo endoplásmico de los neutrófilos y otras células.
• Antes del nacimiento la madre transfiere glucosa a través de la placenta, al nacer
presentan hepatomegalia y síntomas de hipoglucemia (alteraciones neurológicas,
convulsiones).
• Neutropenia crónica atribuida a una apoptosis y retraso en la maduración de los
neutrófilos.
• Riesgo de infecciones bacterianas, enfermedad inflamatoria intestinal parecida a
enfermedad de Crohn.
• Diagnóstico: manifestaciones clínicas, secuenciación genética.
• Tratamiento: G-CSF. Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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35. – Neutropenia por síndrome de Barth y TAZ
• Síndrome de Barth: enfermedad ligada al X, debida a
defecto en el metabolismo de los fosfolípidos con afección
primaria de la membrana mitocondrial.
• Se caracteriza por cardiomiopatías, miopatía proximal,
retraso psicomotor, neutropenia crónica con infecciones
recurrentes.
• Diagnóstico: manifestaciones clínicas, neutropenia,
secuenciación genética (TAZ).
• Tratamiento: trasplante cardíaco, G-CSF.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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36. – Neutropenia por SBDS y síndrome de Shwachman-Diamond
• Síndrome de Shwachman-Diamond (SDS): es un trastorno
autosómico recesivo, debido a mutaciones en el gen SBDS.
• Gen SBDS: codifica para una proteína que es componente de los
ribosomas.
• Manifestaciones: esteatorrea, anormalidades esqueléticas e
infecciones bacterianas.
• Diagnóstico: insuficiencia pancreática, anormalidades esqueléticas,
neutropenia, secuenciación genética (SBDS).
• Tratamiento: multidisciplinario (hematología, gastroenterología,
neurología y otras especialidades.)
– Insuficiencia pancreática: vitaminas y enzimas pancreáticas.
– Infecciones recurrentes: G-CSF, antibióticos.
– Citopenias graves: trasplante hematopoyético.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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37. • Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
– Inmunodeficiencia primaria ligada al X.
– Trombocitopenia, eccema, infecciones recurrentes, autoinmunidad y neoplasias.
– Neutropenia: ocasionada por una variante de WAS que se acompaña de mutaciones en el
dominio de la unión GTPasa de la proteína WAS.
– Diagnóstico: manifestaciones clínicas, trombocitopenia, autoinmunidad y secuencia
genética.
– Tratamiento: profilaxis antibiótica, G-CSF en caso de neutropenia, trasplante de médula
ósea.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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38. Otras causas de neutropenia congénita:
– Neutropenia-TCIRG1: autosómica
dominante.
– Neutropenia-CXCR4: síndrome de WHIM
(verrugas, hipogammaglobulinemia,
infecciones y mielocatexis).
• Mielocatexis : incremento en el
almacenamiento de granulocitos con
neutrofilos hipermaduros distroficos.
– Neutropenia-JAGN1: neutrófilos con
escasos gránulos, proteínas glucosiladas
aberrantes e incremento en la apoptosis
de los neutrófilos.
– Neutropenia-GFI1: presentan
inmunodeficiencia y células mieloides
circulantes inmaduras.
– Neutropenia-VPS45: en casos de
consanguinidad, se caracteriza por
mielofibrosis, alteraciones en la
agregación plaquetaria y neutropenia.
– Neutropenia-WDR1: infecciones
recurrentes, estomatitis, neutropenia.
– Síndrome de Cohen y neutropenia-
VPS13B: autosómico recesivo con
retraso psicomotor, microcefalia,
distrofia retinial y neutropenia
intermitente.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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39. • Neutropenia por medicamentos/quimioterapéuticos:
– Causa más común de neutropenia en adultos.
– Antibióticos: beta lactámicos.
– En pediátricos tienen recuperación mas rápida y menor riesgo
de infecciones en caso de neutropenia por quimioterapéuticos.
– Tratamiento: profilaxis antibiótica y G-CSF en caso de
neutropenia grave.
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40. • Principios generales del tratamiento de neutropenia:
– Antecedentes familiares y personales de fiebre e infecciones para un
abordaje adecuado y por lo tanto un tratamiento apropiado.
– Múltiples biometrías hemáticas con diferencial para determinar si
presenta neutropenia y su gravedad.
– Pruebas genéticas.
– G-CSF: es un regulador natural del desarrollo y producción de neutrófilos.
Ampliamente utilizado por su potencia y perfil de seguridad.
– Antibióticos profilácticos: evitando uso crónico y repetitivo.
– Estado nutricional adecuado.
Dale, D. C. (2017). How I manage children with neutropenia. British journal of haematology, 178(3), 351-363.
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41. Skokowa, J., Dale, D. C., Touw, I. P., Zeidler, C., & Welte, K. (2017). Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17032.
Al unirse activan
distintas
moléculas de
señalización
Estimulan la
proliferación y
maduración de
neutrófilos
Inducen
diferenciación
mieloide de las
células
hematopoyéticas
Diversas de estas
proteínas se encuentran
disminuidas en células
mieloides de pacientes
con NCG
El G-CSFR activa
NAMPT que inicia
una vía emergente
de granulopoyesis.
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42. • Dosis:
– Neutropenia cíclica e idiopática: 5 mcg/Kg/día SC administrados una vez al
día (tiempo de vida media 3.5 hrs)
– Neutropenia congénita: inicialmente 5 mcg/Kg/día SC. Se pueden realizar
incrementos posteriores cada 14 días. Rango de dosis entre 3-10 mcg/kg/día.
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a este compuesto o a cualquiera de sus
componentes.
– Acetato sódico.
– Polisorbato 80.
– Manitol.
• Efectos secundarios: gastrointestinales (naúsea y vómito), síndrome
pseudogripal, leucocitosis, dolor musculoesquelético, elevación de GGT.
http://pediamecum.es/wp-content/farmacos/Filgrastim.pdf
300 mcg en 0.5 o 1 ml
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43. Dr. Román
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44. • Conclusiones:
– Pacientes con fiebre e infecciones recurrentes nos obligan a
realizar un abordaje inmunológico (estudiar neutropenia).
– La causa más común en la infancia son infecciones virales.
– Causa más común en adultos son fármacos.
– El tratamiento con factor estimulante de las colonias de
granulocitos disminuye la sintomatología y la mortalidad de las
causas infecciosas.
– Estudio genético nos apoya en el diagnóstico y pronóstico.
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