Inflamación tipo 2. Prof. Dr. José A. Ortega Martell
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El documento describe la inflamación de tipo 2, incluyendo sus características, causas y efectos. La inflamación de tipo 2 es mediada por citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13 y linfocitos Th2. Esto conduce a la producción de IgE, reclutamiento de eosinófilos y síntomas como asma y dermatitis atópica. También involucra a células como ILC2 y basófilos. La inflamación de tipo 2 puede ser desencadenada por alarminas como TSLP, IL-25
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- 1. Inflamación tipo 2 Dr. José Antonio Ortega Martell Organización Mundial de Alergia (WAO) Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia drortegamartell@prodigy.net. mx Asm a DA IL-4 IL-13
- 2. Vía respiratoria Vía digestiva Piel Respuesta tipo 2 g inflamación tipo
- 3. Genoma Genoma Epigenoma Metaboloma Célula Cebada Th2 ILC2Th2A B Eos Eos Eos Eos Eos Bas ILC2 Th2 Th2A B Eos Eos Eos IL-9 IL-9 IL-4 IL-13 IL-5 IL-4 IL-13 IL-5 PGD2 PGD2 IgE IgE MBP MBP ECP ECP EPO EPO ROS ROS ROS ROS ROS Árbol de la inflamación tipo 2 LTC4
- 4. TSLP IL-4 IL-13 IL-5 IgE IgE IgE IgE IgE Histamina Triptasa Histamina PGD2 Histamina PGD2 Histamina Cuadro Clínico Cuadro Clínico Cuadro Clínico Cuadro Clínico Cuadro Clínico Células epiteliales CélulasTh2 / ILC2 Linfocitos B Células cebadas Tejidos Efecto en cascadaInflamación tipo 2 ECP MBP MBP MBPEPO LTC4 LTC4 Eosinófilos Basófilos Células dendríticas Linfocitos NKT Treg Breg DCreg ILCreg IL-35 IL-10 TGF-b Células reguladoras
- 6. Pie l Vía aére a Vía digestiv a Exposoma Epitelio Ganglios Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
- 7. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 • Exposición a estímulos ambientales • Barreras: piel, vías aéreas, mucosa intestinal
- 8. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 • Alarminas g activación de células vigilantes
- 9. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 • Ganglios g activación de células efectoras
- 10. Respuesta inflamatoria tipo 2: • Piel g dermatitis atópica • Vías aéreas g asma Dermatitis atópica Asma
- 11. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 • Estímulos: hereditario, inofensivo, nocivo • Epitelio g alarminas g receptores
- 13. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Respuesta tipo 2 • Falla en la barrera • Alarminas (TSLP, IL-25, IL-33) • ILC2, DC g Th2 • Citocinas T2 (IL-4, IL-13, IL-5, IL-9) • B g IgE g Cel. Ceb, Eos • Treg, Breg g control
- 14. Dermatitis atópica Asma alérgic a Rinitis alérgic a Alergia alimento s ILC2 Th2 TSLP, IL-25, IL- 33 IL-4, IL-13, IL-5 Urticaria Reacciones a medicamentos Enfermedades frecuentemente mediadas por inflamación tipo 2 pero también por otras formas de inflamación ILC1, Th1 IFN-g, TNF-a ILC3, Th17 IL-17, IL-22
- 15. Dermatitis Atópica Enfermedad inflamatoria cutánea Diátesis Atópica Inicio y exacerbación multifactorial Disfunción en la barrera epidérmica Allergology International 66 (2017) 230-247 y/o predisposición para producir exageradamente anticuerpos IgE Historia personal o familiar de asma, rinitis y conjuntivitis alérgica, y/o dermatitis atópica Factores ambientales, sudor, irritantes (incluyendo rascado), bacterias/hongos, estrés, y alergenos (ácaros, alimentos) Expresión disminuida de filagrina y ceramida (primaria o secundaria), aumento de la pérdida transepidérmica de agua, umbral disminuido para prurito Th2 Th1 Th17
- 17. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485- 97 Alteraciones en la barrera lipídica • Estructuras lamelares periódicas bien organizadas • Ac. Grasos hidrofóbicos de cadena ultralarga prevalentes en ceramidas • Estructuras mal organizadas • Cambios en ceramidas • Ac. Grasos cadenas cortas • Fosfolípidos bipolares
- 18. Ann Allergy Asthma Immunol 124 (2020) 36-43 Filagrina • Filament aggregating protein • Células del estrato córneo • Profilagrina en gránulos • i Fosfato y h Caspasas • Profilagrina g monómeros • Unión a filamentos queratina
- 19. Ann Allergy Asthma Immunol 124 (2020) 36-43 Aplanamiento de células en 10 – 20 capas Factor de humectación natural Hidratació n pH Protección Matriz lipídica
- 21. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485- 97 Expresión iii de Filagrina
- 22. Estímulos: virus, bacterias, hongos, irritantes, alergenos Alarminas: TSLP, IL-25, IL- 33 Citocinas T2: IL-4, IL-13, IL-5, IL-9 ILC2 Th2
- 23. https://www.understandingtype2inflammation.ca/science- cytokines IL-4: Promueve la diferenciación de linfocitos a Th2 IL-4 e IL-13: Favorecen la síntesis de IgE IL-13: Favorece la remodelació n de los tejidos
- 24. Estado de reposo: tolerancia J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74 Contacto con Ag sin que haya daño en la piel LintocitosTreguladores LintocitosTreguladores
- 25. JAllergyClinImmunol2019;144:362-74 Estado de reposo: tolerancia J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74 LintocitosTreguladores LintocitosTreguladores
- 26. Contacto con Ag: respuesta inflamatoria J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
- 27. Estado inflamatorio J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
- 28. • Células dendríticas : • Maduras (hMHC-II, hB7) • (+) Linfocitos • Migran hacia epidermis • Migran a ganglios linfáticosJ Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
- 29. • Linfocitos T efectores: • Th1 g IFN-g • Th2 g IL-4, 5, 13 • Th17 g IL-17, 26, 29 • Th22 g IL-22 J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
- 30. • Macrófagos: • Inflamatorios (M1) • Granulocitos: • Neutrófilos • Eosinófilos J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74
- 32. Genética Atopia Medioambiente Epigenética Inflamación Dermatitis Asma Rinitis alérgica A. alimentos Desarrollo de enfermedades alérgicas
- 33. JAllergyClinImmunol2019;143:46- MARCHA ALÉRGICA Factores locales específicos Multimorbilidad alérgica Genómica Epigenómic a Respuesta T2 Respuesta inmunológica local Disfunción de la barrera Microbioma (Disbiosis) Estrés ambiental Factores multisistémicos
- 34. Dermatitis atópica: resumen TSLP, IL-25, IL-33 Alarminas g polarización T2 IL-4, IL-5, IL-13 T2 g h IgE, i FLG, h Eos IL-9 CC, Bas g h FceR, h Histam CRTH2 PGD2 g h Th2, ILC2, Eos, Ba Histam, IL-31, NK Neurona sensorial g h Prurito OX40, JAK, PDE4 Activación g polarización T2 IL-12, IL-23 Polarización Th17 IL-17, IL-22 Hiperplasia epidérmica IFNg, TNFa Eccema, espongiosis
- 35. Dermatitis atópica : blancos Tx IL-4 IL-13 IL-5 CRTH2 TSLP OX40 IgEJAK PDE4 IL- 12/23 IL-31 IL-22 IL-17 Dupilumab Pitakinra Lebrikizuma b Tralokinuma b Mepolizuma b Reslizuma bBenralizuma b Fevipiprant OC000459 Tezepeluma b MK-8226 GBR830 KHK4083 Omalizumab LigelizumabTofacitinibBaricitini b ASN002 CrisaboroleRoflumilast Apremilast Ustekinumab Nemolizuma b BMS-981164 Fezakinumab Secukinumab MOR106 J Allergy Clin Immunol 2019;143:1-11
- 36. Inflamación no tipo 2 Inflamación alérgica (T2) Tipos de Asma Grave Moderada LeveIg E Eos Neu Factores físicos F. emocionales Infecciones Irritantes Alergenos Inflamación eosinofílica (T2)
- 37. AsmaAlérgica Eosinofílica Eosinofílica no alérgica Mixta Neutrofílica Paucigranulocítica Tipo 2 No Tipo 2
- 38. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1499- Epitelio en vías aéreas • Células ciliadas • Transporte • Células caliciformes • Mucina • Células club (clara) • Reserva • Células neuroendócrinas • CGRP g h ILC2, Th2 • Células quimiosensoriales • TRP, b-defensina, IL-25 • Ionocitos: • Cftr g h uniones estrechas
- 39. Agresores ambientales • Alergenos, patógenos, contaminantes • Cambios epigenéticos • h permeabilidad • Inflamación tipo 2 J Allergy Clin Immunol 2020;145:1499- h sensibilización h riesgo infección h remodelado h cronicidad
- 40. Allergy. 2020;75:1902–1917 Cambios estructurales Alergeno Hipersecreción de moco Uniones estrechas Membrana basal Fibrosi s Hiperplasia m. liso Matriz extracelular
- 41. Allergy. 2020;75:1902–1917 Alergenos • Proteasas, PAMPs • PRR g i Ca++ • (-) Cadherinas • h paso alergenos • h quimiotaxis • DC, Th2, Eos
- 42. Immunity 2015 Jul 21;43(1):29- 40 Respuesta Tipo 2 • Céls. epiteliales • ILC2 • iDC g cDC2 • Th2 n B g IgE • CelCeb, Eos
- 43. Immunity 2015 Jul 21;43(1):29- 40 • Estímulos: • Proteasas, PAMPs • PARs, TLR, Inflamf • Alarminas: • TSLP, IL-33, IL-25 • DAMPs: • Ac. Úrico, S100… • iDC, ILC2
- 44. Allergy. 2020;75:2794–2804 Redes de citocinas • h Respuesta T2: • IL-25 • IL-33 • TSLP • i Respuesta T2: • IL-17A, IL-1b, IFN-g, TGF-b Respuesta tipo 2: • Daño epitelial • h moco • Fibrosis • Hiperrespuesta
- 45. Alarminas IL-25, IL-33, TSLP • Activación de células: • ILC2, DC / Th2 • Cel Ceb, m. Liso • Consecuencias: • IL-4 • IL-5 • IL-13 Allergy. 2020;75:2794–2804 h IgE específica h Eosinófilos h moco, m. basal
- 48. Nat Immunol 2015; 16(1):45- Th2 e ILC2 • Quimiotaxis: CCR4, CCR8, CRTH2 • Activación: IL-25R, IL-33R, TSLPR • Factor GATA3 g genes • IL-4 • IL-13 • IL-5 h síntesis IgE h secreción h eosinófilos h quimiocinas h hiperreactividad h ICAM-1, VLA- 1
- 49. NatImmunol2015;16(1):45- • Inflamación tipo 2: • Asma eosinofílica: • Alérgica • No alérgica C. cebada Basófilo Eosinófil o Ag m-org, irritantes Th2 B IgE ILC2
- 50. Nat Immunol 2015; 16(1):45- Sensibilizació n Re-exposición
- 51. Nat Immunol 2015; 16(1):45- 56 Respuesta normal a virus Respuesta anormal en asma
- 52. Clinical & Experimental Allergy, 2017 (47) 161– 175
- 53. IL-4 / IL-13: Promueven síntesis IL-4 / IL-13, e IL-5: Promueven inflamación eosinofílica https://www.understandingtype2inflammation.ca/science- cytokines
- 54. Cambios progresivos en la inflamación T2 en el Asma Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318
- 55. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Eosinófilos en la inflamación tipo 2 en el Asma
- 56. Biomarcadores en inflamación tipo 2 https://www.understandingtype2inflammation.ca/science- cytokines
- 57. Omalizumab Mepolizumab Reslizumab Benralizumab Dupilumab Ig E IL- 5 IL- 5R IL- 4R Eo s Eo s Eo s Eo s Eo s Asma alérgica eosinofílica (IgE) Asma eosinofílica no alérgica (no IgE) Tipo 2
- 58. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Uso de Agentes Biológicos en el Asma • IgE • Omalizumab • IL-5/IL-5R • Mepolizumab • Reslizumab • Benralizumab • IL-4Ra (IL-13) • Dupilumab
- 59. Vía respiratoria Vía digestiva Piel Respuesta tipo 2 g inflamación tipo
- 60. Immunity 2015 Jul 21;43(1):29- 40 Pulmón, intestino: • Proteasas • Uniones estrechas • Claudina, Ocludina • Cadherinas Piel, esófago: • Polimorfismos • Filagrina, SPINK5, CAPN14 Pulmón, intestino Piel, esófago Defecto inducido Defecto intrínseco
- 61. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Inflamación tipo 2 • Señales pro-inflamatorias: • Virus, alergeno a dosis i, helmintos, venenos, alarminas, disbiosis • Señales tolerogénicas: • Alergeno a dosis h, eubiosis, neurotransmisores, flavonoides, adenosina, Vit D3, RA, manano, SCFAs
- 65. Dermatitis atópica Asma alérgic a Rinitis alérgic a Alergia alimento s ILC2 Th2 TSLP, IL-25, IL- 33 IL-4, IL-13, IL-5 Inflamación tipo I Urticaria Reacciones a medicamentos Enfermedades frecuentemente mediadas por inflamación tipo 2 pero también por otras formas de inflamación Inflamación tipo 3 ILC1, Th1 IFN-g, TNF-a ILC3, Th17 IL-17, IL-22
- 66. N Engl J Med. 2017 Sep 7;377(10):965- 976 Inflamación no tipo 2 • Linfocitos Th1: • IFN-g, TNF-a • Linfocitos Th17: • IL-6, IL-17, IL-8 • Neutrófilos: • LTB4 Lipoxina
- 67. Conclusiones • La respuesta inmunológica tipo 2 es una respuesta fisiológica útil hacia diferentes estímulos patogénicos • La inflamación tipo 2, cuando no es regulada en forma adecuada, puede causar daño tisular progresivo Asm a DA IL-4 IL-13IL-25 IL-33 TSLP IL-5 IL-9 Areg MBP EPO