Las enfermedades mitocondriales son desórdenes resultantes de la deficiencia de una o más proteínas localizadas en las mitocondrias que están involucradas en el metabolismo

2. Fisiología Mitocondria

3. • Organelo intracelular
• Estructura similar a la bacteriana
• Relacion simbiótica de procariotas
• Formada por:
• Membrana externa
• Membrana Interna
• Espacio Intermembranoso
• Matriz mtocondrial

4. • Rica en porinas (VDAC)
• Permite el paso de sustancias a la mitocondria
• Traslocadores y Señalizadores de membrana
• Transportadores y enzimas
• TOM
• RNA Acetil sintetasa
• Síntesis y Modificación de lípidos

5. Membrana Interna
• Bicapa lipídica con crestas (invaginaciones)
• Abundante calmodulina
• Coenzima/Ubiquinona Q
• Transporte de electrones
• Maquinaria de traslocación= paso de
proteinas
• TIM
• Complejo OXA

6. Espacio Intermembranoso
• Composición bastante similar a la del citosol
• Gradiente de protones= Generación ATP
• Complejo ferroprotéico= CytC
• Cadena oxidativa
• Apoptosis

7. Matriz Mitocondrial
• Localizada en el interior de membrana interna
• Contiene ADN y ARN mitocondrial
• Ribosomas propios de la mitocondria
• Lugar de reacciones metabólicas
• Ciclo de Krebs
• Beta-oxidación de ácidos grasos

8. ADN Mitocondrial
• Molécula circular de 16.569 pares de bases.
• Información para 37 genes:
• 2 RNA ribosomales
• 22 RNA de transferencia
• genes para 13 proteínas estructurales de 4 complejos
fosforilación oxidativa
• 7 complejo I
• 1complejo III
• 3 complejo IV
• 2 del complejo V)

9. Caracteristicas Particulares
• Semiautonomía (Aún se depende del núcleo)
• Heteroplasmía (diferente material en céls.)
• Poliplasmía (diferentes características)
• Herencia materna
• Segregación mitótica (distribución aleatoria)
• Completamente codificante
• Alta velocidad de mutación

10. I. Obtención de energía, a través de la síntesis de ATP y
degradación de biomoléculas.
II. Inducción de la apoptosis y taponamiento del calcio.
III. Favorece la proliferación celular. Regula su producción
de energía, y por tanto su capacidad para reproducirse.
IV. Síntesis de esteroides, de porfirinas y otras
biomoléculas.
V. Almacén de iones, agua y algunas partículas de virus y
proteínas.1

11. Obtención de
energía
• Membrana interna
mitocondrial
• Cadena respiratoria
(transporte de
electrones)
• Gestión de gradiente
de protones a través
de ATP sentada
Sustratos
NADH y FADH
• Matriz mitocondrial
• Procesos degradativos
- Ciclo de Krebs
-Beta oxidación de ác.
Grasos

12. Cadena respiratoria
 4 complejos proteicos (I-IV) por los cuales transita NADH y FADH. Dos complejos transportadores que se
encargan del transporte de electrones entre complejos
Todos los complejos poseen un centro metálico (I-III sulfoférrico; IV: cobre) que condiciona su poder reductivo
 Tránsito de electrones genera REDOX para crear gradiente de protones entre el espacio intermembrana y
matriz mitocondrial
 El retorno a la matriz de los protones a favor de gradiente a través de la ATP sintetasa posibilita la
fosforilación del ADP y producción de ATP
I,III y IV- atraviesan membrana mitocondrial interna
II- sólo contacta matriz mitocondrial e interviene en ciclo
de Krebs
Deshidrogenasa succinato fumarato
FADFADH

13. Proceso por el cual la célula degrada sus componentes, se subdivide en
pequeñas micelas que son eliminadas por los macrófagos.
Externo
Interno
Dependiente de señales externas
Dependiente de mitocondria
Activación de porina
Paso de macromoléculas al citosol (CytC) que se unen a la
proteína APAF (apoteosis protease activating factor)
Forma apoptosoma que activa caspasa 9 y esta activa la
caspasa 3 (encargada de proceso apoptosico)

14. Aumentan concentraciones de calcio en citosol provocando un
aumento de afinidad mitocondrial por el mismo
Disminuye potencial de membrana
Fallos en cadena respiratoria
(↑ROS ↓ATP)
Ruptura de complejo CytC-cardiolipina,
que ante señal apoptósica sale al citosol
iniciando el proceso de apoptosis
Calcio dificulta mecanismos de
taponamiento de ROS
permitiendo la salida de cortisol
lo que inicia mecanismos de
necrosis

15. 1. Alteraciones del ADNmt.
2. Alteraciones del ADN nuclear.
3. Alteraciones del trasporte de proteínas del núcleo a la mitocondria.
4. Alteraciones del ensamblaje correcto de la cadena respiratoria.
5. Alteraciones de la dinámica de la mitocondria dentro de la célula.
6. Alteraciones de la morfología mitocondrial.
7. Alteraciones en la osmolaridad y polaridad mitocondrial.
8. Fallos en el metabolismo mitocondrial.

16. Diagnóstico
• Enfermedades pero no infrecuentes en la
población
• Difícil, se presenta en cualquier edad con
sintomatología muy diversa
• Presentación clínica y alteración bioquímica
no son específicas
• Requiere pruebas dinámicas y estudios
histológicos
• HC de afectación multiorganica no
relacionada

20. Algoritmo

21. Manifestaciones
clínicas más
frecuentes

24. Enfermedad de Leber
Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) o Atrofia óptica de Leber
Esta fue la primera enfermedad humana de herencia
materna que se asoció a una mutación en el mtDNA
Se caracteriza por la pérdida bilateral de la
visión central, originada por atrofia del
nervio óptico.
Casos en los que también aparecen
trastornos en la conducción cardiaca,
neuropatía periférica y ataxia
cerebelar.
Aparece entre la segunda y tercera
década de la vida y afecta a más
hombres que a mujeres
La enfermedad en el mundo tiene una
incidencia aproximada de 1/40 000 habitantes.

25. Factores de riesgo
• Cianuro del cigarro y tabaco, y del ácido
fórmico proveniente del alcohol metílico
que tienen las bebidas alcohólicas.
• Una deficiencia de vitamina B12 o ácido
fólico, llevaría a la acumulación de ácido
fórmico y cianuro
• Esto puede interferir con la producción de
ATP a cuya falta es muy sensible el
nervio óptico, porque para su correcto
metabolismo requiere grandes cantidades
de este nucleótido.

26. Mutaciones puntuales G3 460A, G11 778A (50% de
los casos y forma más severa) y T14 484C primarias
o patogénicas verdadera
Se encuentran en genes que codifican algún polipéptido
del complejo I
La prevalencia de la enfermedad en hombres ha sugerido
la influencia de un gen nuclear, y aunque se ha descrito
un ligamiento de la enfermedad con el locus (DXS7)
situado en el cromosoma X en familias finlandesas
Enfermedades asociadas a mutaciones
puntuales en el mtDNA responden
siempre a un tipo de herencia materna.
El estrés oxidativo induce la apoptosis en las
células portadoras de las mutaciones. Además se
ha visto una disminución en las defensas
antioxidantes en las células portadoras de
mutaciones de esta enfermedad.

27. Síndrome de Kearns-Sayre
• Las manifestaciones clínicas
aparecen generalmente antes de
los 20 años
• Puede ir acompañada de
síntomas no clásicos como ataxia
cerebelosa, sordera y alteraciones
endocrinas (diabetes,
hiperaldosteronismo, amenorrea)
Oftalmoplejía externa
progresiva
Retinopatía
pigmentaria
BCC
El pronóstico y la supervivencia de esta enfermedad están
ligados en muchas ocasiones a la evolución de las
alteraciones cardíacas

28. Se debe a una deleción del mtADN de 1.3 a 8 Kb, en los que siempre se ven
afectados unos nucleótidos concretos (gen 4977 pb). Esta deleción, suele
eliminar 5 ARNt mitocondriales y 7 proteínas implicadas en la fosforilación
oxidativa
Prevalencia alrededor de 6 casos
cada 100.000 individuos
Heredado por vía materna con un patrón
vertical no mendeliano.
La mayor proporción de los casos son esporádicos,
es decir, no se encuentra un patrón de herencia
definido
 Si el número de moléculas de ADNmt dañado es
relativamente bajo se produce una complementación
con las moléculas de ADN normal y no se manifestará
el defecto genético

29. Oftalmoplejía progresiva crónica
Enfermedad de Graefe - Miopatía Mitocondrial Ocular
• Forma parcial del SKS con afectación ocular
Enfermedad mitocondrial caracterizada por ptosis palpebral
bilateral y parálisis de la musculatura oculomotora, que se ha
asociado a la presencia de grandes deleciones, únicas o
múltiples, en el ADN mitocondrial (ADNmt) del tejido
muscular.
Se manifiesta principalmente en los adultos, y puede
estar totalmente aislada de manera permanente.

30. Neurohepatopatía de Navajo
• Frecuente entre los niños del pueblo Navajo
Disfunción hepática de inicio infantil que progresa
típicamente hasta insuficiencia hepática
Afectación neurológica (retraso del desarrollo, hipotonía y
debilidad muscular en la mayoría, ataxia, convulsiones y
neuropatía periférica motora y sensorial en algunos)
Trastornos metabólicos incluyendo acidosis láctica y crisis
hipoglucémicas
La enfermedad hepática progresiva a
menudo conduce a la muerte en la
infancia o en la primera infancia. Se ha
reportado carcinoma hepatocelular.

31. Las manifestaciones menos frecuentes incluyen tubulopatía renal,
hipoparatiroidismo y dismotilidad gastrointestinal

32. Enfermedad autonómica recesiva.
Se encuentra una mutación del gen MPV17
implicada en el metabolismo de ROS y que
conduce a un agotamiento del mtADN
Cada hermano de un individuo
afectado tiene un 25% de
probabilidad de ser afectado, 50%
de ser portador y 25% de no ser
afectado ni portador.

33. Síndrome MERF
(epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas)
Enfermedad de Fukuhara
Enfermedad progresiva
caracterizada por:
• Ataxia progresiva
• Espasticidad
• Epilepsia
• Demencia
• Miopatía con debilidad proximal
• Puede presentar disartria, atrofia óptica,
retraso del crecimiento y sordera.
Esta afección tiende a presentarse en la niñez

34. La prevalencia en la población general europea se ha estimado en 0,9 de cada
100.000, pero la enfermedad parece ser más común en los EE UU
El síndrome MERRF es causado por mutaciones en el
ADN mitocondrial.
• Cerca del 80 % de las personas con síndrome de
MERRF son portadoras de la mutación 8344A>G en
el gen MTTK, que codifica para el ARNt de lisina
(ARNt Lys).
• Se han encontrado otras mutaciones en otros genes
de ARNt o en el gen MTND5.
La heteroplasmia (es decir, la coexistencia de la forma
mutante con una población residual de ADN mitocondrial
de tipo salvaje) debe tenerse en cuenta durante la
identificación de las causas

35. Síndrome de Charcot-Marie-tooth
Neuropatía sensorial Motora Hereditaria tipo I y II, o atrofia muscular peroneal
• Neuropatía hereditaria progresiva que afecta ambos sexos, con ligera
preferencia por los hombres
Prevalencia entre el 10 y 30 por 105 habitantes.
• La conducción se encuentra enlentecida.
• Forma más prevalente y conocida y suele
comenzar en la infancia tardía o adolescencia
Tipo I
(forma hipertrófica y
desmielinizante)
• Conducción nerviosa está conservada y suele
presentarse en edades más tardías
Tipo II
(forma neuronal y axonal)

36. Clínicamente se caracterizan por:
 Pérdida sensorial progresiva
 Debilidad
 Atrofia muscular
 Pérdida de reflejos tendinosos
profundos
 Deformidades del pie.
El inicio de los síntomas ocurre
más a menudo en la adolescencia
o al comienzo de la edad adulta.
No obstante, su incidencia se
puede retrasar hasta mediados de
la edad adulta

37. A la fecha, se han identificado más de 30 genes asociados a esta
enfermedad, expresados tanto en las células de Schwann como en los
axones neuronales, que causan fenotipos sobrelapados, entre ellos
PMP22, MPZ, NEFL, GJB1, MFN2 y EGR25
PMP22: cuya función es regular la síntesis de
mielina, proporcionando principalmente
estabilidad y grosor a la vaina de mielina
(CMT1)
MPZ: Está conformada por un dominio extracelular, un
dominio transmembrana y un dominio citoplasmático; el
dominio extracelular es importante para la formación de
capas compactas de mielina de células de Schwan
(CMT1)

38. GJB1: mutaciones en este gen impiden la
comunicación celular normal, dando como
resultado disfunción en la mielinización de las
células de Schwann
EGR2: codifica para un factor de transcripción
llamado proteína 2 de respuesta temprana al
crecimiento, con función en la mielinización de
nervios periféricos, específicamente en células
de Schwann
B33. NEFL: Participa de forma importante en el
ensamblaje y mantenimiento de
neurofilamentos, así como en el control del
crecimiento y calibre de los axones
mielinizados.

39. Síndrome de Leigh
• Afecta ADN mt y ADN nuclear
• 8993T> G y 8993T> C en el gen MTATP6
(ATP sintasa)
• Subunidades del complejo de la piruvato-
deshidrogenasa (PDH), Subunidades
complejo I o II, proteína ensamblaje
complejo IV
• Tipo de herencia:
• Autosómico recesivo/Recesivo ligado al
X /Herencia mitocondrial

40. Características clínicas
• Encefalopatía necrotizante sub-aguda
• Enfermedad neurológica progresiva, afección de tronco y ganglios basales
• Falta de adquisición de las etapas del desarrollo motor, la hipotonía con
pérdida de control cefálico, vómitos recurrentes y trastornos del
movimiento, nistagmo, trastornos respiratorios, oftalmoplejía y la
neuropatía periférica. epilepsia (poco común)

41. Enfermedad de Alpers
• Polidistrofia esclerosante progresiva
• Tiene afectación nuclear y mtocondrial
• 15q25 en el núcleo, POLG1 (porción gamma polimerasa)
• Esto afecta el ADNmt (depleción) Afección comp IV
• Tipo de herencia:
• Autosómico recesivo

42. Características clínicas
• Sanos al nacer, aparición en 2-4 años (reportes de 3 meses a 8
años)Prevalencia: <1/1000000
• Niños pequeños, diametro cefálico similar
• Perdida de tono, polineuropatía
• Espasticidad, ataxia y parálisis después
• Hipoglucemia da ataques (epilepsia)
• Mioclonos, coreas y movimientos involutnarios
• Afectación hepática (medicamentos) y visual
• Afección de músculo liso y autónomo
• Problemas de aprendizaje atención y habilidades

43. Oftalmoplejía externa progresiva crónica
• Alteración mayormente mitoconrial:
• Mutaciones puntuales
• Deleciones del DNA mitocondrial
• MT-TL1 o deleción de 4977 pares
• Gen nuclear alterado afecta DNA mitocondrial (10q23.3)
• Tipo de herencia:
• Herencia mitocondrial o No aplicable

44. Características clínicas
• Enfermedad de manifestación adulta
• Caracterizada por una debilidad progresiva de los
músculos de los párpados
• Músculo elevador del parpado sup.
• Miopatía generalizada en músculos axiales,
fatiga(rara)
• Signos neurológicos, cardiacos y endócrinos
diversos

45. Enfermedad de Pearson
• Afectación principalmente mitocondrial
• Deleción (4977 pares de bases o deleción común)
• Puede variar entre 2000 y 10000
• Tipo de herencia:
• Herencia mitocondrial o No aplicable

46. Características clínicas
• Presentación en infancia, ambos sexos, incluso neonatal (60 casos)
• Anemia sideroblástica refractaria
• Vacuolización de precursores de medula osea
• Disfunción pancreática
• Tinción de Perls= sideroblastos en anillo
• Acidemia láctica
• Pueden afectarse otros sistemas (renal, hepático)

47. Síndrome MELAS
• Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios de tipo ictus
• Afectación normalmente mitocondrial
• Gen MT-TL1, Producción ARNt (3243A> G)
• Gen MT-ND 5 unidad NADH-ubiquinona
• Herencia de tipo:
• Herencia mitocondrial o No aplicable
• Alteraciones en biopsia llevan a sospecha

48. Características clínicas
• Transtorno neurodegenerativo progresivo
• Episodios agudos similar a apoplejía
• Causados por la hiperlactatemia y miopatía
• En infantes y adultos tempranos
• Debido a infecciones o ejercicio físico
• Su diagnóstico depende de resonancia magnética

49. Sindrome NARP
• Debilidad muscular neurogénica - ataxia - retinosis pigmentaria
• Afectación principalmente mitocondrial
• Mutación MT ATP 6 (ATP sintasa, compl 5)
• Requiere alteración entre 0 y 90 del gen
• Afectación de la cadena respiratoria
• Herencia de tipo:
• Herencia mitocondrial

50. • Se presenta entre la primera infancia y la adolecencia
• Se dan principalmente los siguientes sínomas:
• Reducción de la función de los nervios periféricos (polineuropatía motora)
hormigueo, entumecimiento y sensibilidad al tacto
• Trastornos de la coordinación muscular de los movimientos (ataxia)
• Problemas de visión (retinitis pigmentosa).
• Fallas multiorgánicas igualmente posibles

51. • No existe tratamiento específico curativo
para las EM
• En la mayor parte de los casos, a medidas
paliativas y de soporte
• En muchas ocasiones precisan de un
abordaje multidisciplinar donde el médico
de familia juega un papel central, tanto en el
manejo como en el acompañamiento del
paciente y su familia.

52. Medidas generales
Evitar de estrés térmico (fiebre o temperaturas bajas)
Evitar ejercicio físico intenso.
El ejercicio aeróbico puede mejorar la capacidad energética muscular. Si existe
mioglobinuria inducida por ejercicio o fiebre se proveerá una adecuada
hidratación y alcalinización urinaria.
Evitar fármacos depresores de la CRM (fenitoína, barbitúricos) así como
inhibidores de la síntesis de proteínas mitocondriales (cloranfenicol,
tetraciclinas) o del metabolismo de la carnitina (ácido valproico).

53. Tratamiento farmacológico
Coenzima Q10 (ubiquinona).
 Potente antioxidante
 Se asocia a un beneficio en casos de deficiencia primaria de
ubiquinona y en los déficits de complejos
 En estos casos, sería aconsejable su indicación sólo en casos de déficit.
 Dosis moderadas parecen prevenir el daño oxidativo y podrían
mejorar la tasa de oxidación del NADH, por lo que su indicación
principal sería en los defectos del complejo I.
Idebenona.
 Atraviesa la barrera hematoencefálica y tiene poder
antioxidante.
 Se recomienda su uso en asociación a la CoQ10 en dosis
crecientes, orales, de 30-120 mg/día en las formas
encefalopáticas

54. Vitaminas.
 En la deficiencia del complejo I se han usado altas dosis de riboflavina (200 mg/día) y de
succinato sódico (2-4 g/día).
 En las deficiencias del complejo II, el tratamiento con vitamina K3 (60 mg/día) y C (2 g/día)
mejora la fosforilación oxidativa.
 En las demás alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial se han comunicado
observaciones aisladas de mejoría clínica y bioquímica mediante la administración de otras
vitaminas, como tiamina, niacinamida y riboflavina, debido a que actúan como cofactores en
la cadena de transporte de electrones mitocondrial.
Corticosteroides e inhibidores de la
monoaminoxidasa.
Pueden ser eficaces, debido a que inhiben la
peroxidación y a que protegen las membranas

56. Actualidad

57. Referencias
• Sierra-Delgado J.A.1,2*, Contreras-García G.A.3. (27/10/2016). Mecanismos de
regulación epigenética del ADN mitocondrial. BAG, J. basic appl. genet., vol.27, summary.
• Amparo Tolosa. (2015). Generación de células madre pluripotenciales libres de
mutaciones a partir de células de pacientes con enfermedades mitocondriales.
22/08/2017, de Genética Médica News Sitio web:
https://revistageneticamedica.com/2015/07/27/celulas-libres-de-mutaciones-
enfermedades-mitocondriales/
• Ma H, et al. Metabolic rescue in pluripotent cells from patients with mtDNA disease.
Nature. 2015 Jul 15. doi: 10.1038/nature14546.
• Gamero de Luna EJ1 , Gamero Estévez E2. (Diciembre 2012). Enfermedades
mitocondriales. Med. Familiar Andal, 13, págs. 244-257.
• Abelardo Solano, Q. F. B.,(1) Ana Playán, Ph.D.,(1) Manuel J. López-Pérez, Ph.D.,(1) Julio
Montoya, Ph.D.(1). (2001). Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano. Salud
Publica Mex, vol.43, págs. 151-161.

58. • http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-
21762012000100015
• https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/13049/neuropatia-optica-
hereditaria-de-leber
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92947/
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92947/