Enfermedades mitocondriales una perspectiva neurologica
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Enfermedades mitocondriales una perspectiva neurologica
- 1. Daniel Mansilla De Latorre Becado de Neurología Mayo 2015
- 2. Enfermedades mitocondriales • Compromiso multisistémico • SNC • SNP • Músculo • Enfermedades neurológicas hereditarias • DNA mitocondrial y DNA nuclear • Desde hace 25 años • Asociación entre defecto en DNA mitocondrial y enfermedades (Holt et al.) • Rápido aumento de enfermedades mitocondriales descritas
- 3. Enfermedades mitocondriales • Clásicas, con mutaciones identificadas: • MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios stroke-like) • MERFF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas) • NARP (neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa) • Kearns-Sayre • Sindrome de Leigh • Rol del DNA nuclear en enfermedades mitocondriales • Mayor parte de los genes son nucleares (1500 apróx.) • Revisión enfocada en alteraciones de cadena respiratoria en contexto de neurología clínica y efectos multisistémicos
- 4. Mitocondria • Fosforilación oxidativa • Generación de ATP • Depende de 5 complejos intramembrana y dos transportadores de electrones móviles • Coenzima Q10 • Citocromo c Alberts The Cell 5th ed
- 5. Mitocondria • DNA mitocondrial • 16.6 kb (circular, doble hebra) • Codifica 13 subunidades estructurales polipeptídicas y 22 tRNA + RNA ribosomal síntesis de proteínas intramitocondrial • Múltiples copias en una célula algunos pocos genomas con mutaciones • Homoplásmico vs heteroplasmico • Grados de heteroplasmia determina fenotipo
- 6. Prevalencia • Más frecuente de lo pensado • Mutaciones en tRNA MTTL1 (m.3243A>G) y MTRNR1 (m.1555A>G)hasta 1 en 400 en población general (muchos asintomáticos) • Enfermedades por mutaciones en DNA mitocondrial (no nuclear) • 9.2 en 100.000 adultos menores de 65 años • 16.5 en 100.000 si familiar materno afectado • Mayor si se consideran nucleares • Herencia • Autosómica dominante • Autosómica recesiva • Ligada al X • Materna
- 7. Mutaciones puntuales en DNA mitocondrial • Causan gran proporción de enfermedades mitocondriales • Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) • m.3243A>G (gen MTTL1) • La mayoría en tRNA • Otros hotspots: genes MTND (subunidades de complejo I) • Origen: • Transmisión por vía germinal (LOHN) • Esporádicas recurrentes • Fatales antes de edad reproductiva (Síndrome de Leigh) • Fenotipo manifestado en adolescencia/adulto descendencia • Proporción de oocitos que heredan la mutación depende de “cuello de botella” mitocondrial
- 8. Mutaciones en DNA nuclear • Subunidades estructurales para complejos de cadena respiratoria (I-IV) • Otros: proteínas chaperonas y de ensamblaje de complejos. Genes de apoptosis (FASTKD2) • Fenotipos similares a mtDNA (encefalopatía, cardiopatía, Leigh), o únicos para mutaciones nucleares: • Síndrome GRACILE (BCS1L) • Síndrome de distonía-sordera (TIMM8A) • Genoma mitocondrial no tiene capacidad de replicación independiente y depende de polimerasas nucleares y de otras proteínas (transporte de sustratos para síntesis) • Provocan defectos en DNA mitocondrial • Cualitativos (deleciones múltiples) • Cuantitativos (depleción de DNA mitocondrial) • Ambos • Ej.: POLG, PEO1
- 9. Déficit cuantitativo/cualitativo en DNA mitocondrial • Cambios impredecibles y múltiples en cadena respiratoria • Distintos fenotipos clínicos • Síndromes depletivos tejido específicos • Hepatocerebral • Encefaliomiopático • Defectos en dinámica mitocondrial • OPA1, MFN2 (alteración en fusión mitocondrial)
- 11. Fenotipos
- 12. Diagnóstico • Presentación clínica: • Variada • En cualquier etapa de la vida • Combinación inusual de órganos comprometidos • Compromiso multisistémico en forma de síndromes clásicos (adulto) • Obtener historia familiar (no siempre informativa) • Heteroplasmia mitocondrial • “Cuello de botella” genético • Laboratorio: lactato, urianalisis, LCR, neuroimágenes, neurofisiología, audiometría, cardiología y oftalmología
- 13. Laboratorio • Clínica (fenotipo) dirige estudio genético • Estudio histoquímico • Músculo esquelético • Patrón global o mosaico de fibras con déficit de citocomo c oxidasa (COX) • Fibras rojas rasgadas (evidencia de proliferación mitocondrial) • Pequeño numero de fibras con déficit en COX (1-2%) no es raro en pacientes sobre 65 año • Análisis bioquímico de complejos de cadena respiratoria • Actividad enzimática (espectrofométrico) en tejidos • Medición de coenzima Q10 en músculo esquelético o leucocitos • Eventual beneficio con aporte
- 14. Test genéticos • Depende del fenotipo clínico y de los hallazgos histoquímicos y bioquímicos • Síndromes por deleciones múltiples en DNA mitocondrial • Mutación en gen POLG causa más frecuente (varios fenotipos) • SANDO (neuropatía atáxica sensitiva, disartria, oftalmoparesia) • SCAE (epilepsia con ataxia espinocerebelosa) • PEO (oftalmoplejia externa progresiva) • MELAS • Helicasa Twinkle (PEO1) y en transportador de nucleótido adenina (ANT1) • Ptosis y oftalmoparesia similares a POLG
- 15. Test genéticos • Síndromes de depleción de DNA mitocondrial • Alpers-Huttenlocher síndrome AHS (infancia) • Inicio brusco de crisis focales o generalizadas • Retraso o regresión del desarrollo • Disfunción hepática • Neuroimagen: atrofia de tálamo y corteza parieto occipital • Causa: • mutaciones en POLG (p.A467T, p.W748S y p.G848S) • Otros: RRM2B (predominio muscular), MPV17, PEO1
- 16. Test genéticos para DNA mitocondrial • Una vez obtenida información clínica, histoquímica y bioquímica 1. Screening de mutaciones puntuales frecuentes en DNA mitocondriales (m.3243A>G, m.8344A>G, m.8993T>C/G, m 13513G>A y m.14459G>A) 2. Secuenciación rápida del genoma mitocondrial • Screening (-) • Historia materna • Patrón de mosaico de déficit de COX • Múltiples déficit de cadena respiratoria 3. Test de DNA nuclear • Futuro gracias a técnicas de secuenciación masiva
- 18. Evaluación clínica • Escalas de enfermedad en primera evaluación y en controles • Peso, altura, IMC • Cardiaca • ECG, ecocardiograma, RM cardiaca (miocardiopatía hipertrófica asintomática) • Por cardiólogo si existen signos clínicos • Arritmias • Deglución • Disfagia, riesgo de aspiración • Tubo nasogástrico, GTT pudiesen ser necesarios • Evaluación por fonoaudiólogo, videofluoroscopía
- 19. Evaluación clínica • Oftalmológica • Signos que pueden estar presentes: • Ptosis (asimétrica al inicio) • Ofalmoplejia • Atrofia óptica • Hiperpigmentación retinal • Estrabismo • Déficit campo visual • Nistagmus • Examen detallado en patologías específicas (LHON, síndrome de atrofia óptica autosómica dominante plus) • Tomografía de coherencia óptica progresión (lenta)
- 20. Fisioterapia • Anormalidades de tono, postura, fuerza complican enfermedades mitocondriales • Infantes sillas adaptadas (desarrollo de tono axial y mejor visión del ambiente) • Manejo de espasticidad y distonía toxina botulínica, farmacoterapia • Riesgo de caídas (ayudas para la marcha, beneficio de silla de ruedas) • Evaluación funcional del paciente en su ambiente
- 21. Tratamiento • Específico: • Falta de ensayos clínicos • Reportes anecdóticos de mejoría en fatiga y mialgias con uso de coenzima Q10 y su análogo (idebenona) • Terapia a altas dosis en déficit de coenzima Q10 • Riboflavina en pacientes con déficit del complejo I • MNGIE: trasplante de médula ósea (reemplazo de timidina fosforilasa) • Arginina para episodios stroke-like y su profilaxis • Ejercicio: mejora fosforilación oxidativa y perfusión tisular • Daño en fibras musculares fusión con células satélite (menor cantidad de DNA mitocondrial)
- 22. Tratamiento sintomático • Acidosis láctica • Bicarbonato de sodio y dicloroacetato acidosis metabólica aguda (no manejo crónico) • Epilepsia • Crisis focales/ mioclónicas más frecuentes • FAEs: Levetiracetam, carbamazepina, clonazepam • Ac. Valproico no recomendado (falla hepática en mutaciones POLG) • Miocardiopatías y arritmias • Betabloqueadores y IECA/ARA II retrasan desarrollo • WPW y bloqueos de conducción frecuentes • Ablación por RF • Marcapasos • Trasplante • Antes de diagnóstico si primera manifestación
- 23. Tratamiento sintomáticos • Falla respiratoria • En etapas finales • Apnea/hipopnea central (Leigh) • Debilidad diafragmática • CPAP • Falla renal/adrenal • Acidosis tubular renal • Kearns-Sayre • Alteraciones electrolíticas y falla adrenal • Falla hepática • Rara • Puede preceder alteración cerebral/epilepsia refractaria
- 24. Tratamiento sintomático • Enfermedad ocular • Neuropatía óptica • LHON (hallazgo principal) • En otras parte de cuadro multisistémico • Difícil de tratar maximizar visión residual • Ptosis • Cirugía • Diplopia/estrabismo • Cirugía • Malnutrición crónica • Complicaciones bulbares/pseudobulbares • SNG gastrostomía
- 25. Tratamiento sintomático • Anormalidades del tono muscular • Tetrabenazina, baclofeno, diazepam • Toxina botulínica en casos severos • DBS (experiencia limitada) • Diabetes mellitus • En mutaciones de DNA mitocondrial • Cambios en dieta, baja de peso, hipoglicemiantes • Meftormina riesgo de acidosis láctica
- 26. Prevención de transmisión • Diagnóstico genético preimplantacional • DNA mitocondrial • Implantación de embriones con el menor porcentaje de heteroplasmia al útero • DNA nuclear • Donación de óvulos, esperma • Transferencia de pronúcleos (DNA mitocondrial donado)
Notas del editor
- Ciclo ce Krebs y oxidación de acidos grasos. Luego nadh y fadh2 reducen oxígeno
- Geneticamente uniforme en términos prácticos
- Sordera inducida por aminoglucosidos
- Leigh encefalopatía nectroziante subaguda
- growth retardation, aminoaciduria, cholestasis, iron overload, lactic acidosis, and early death (GRACILE syndrome),
- Mfnw charco Marie tooth
- A) Maternally inherited mtDNA (green circles, semicircles, and fragments) can have large-scale single deletions, rearrangements, or point mutations (yellow star). If a threshold level of heteroplasmy is exceeded, activity of complexes I, III, IV, or V will be variably aff ected depending on the site of the mutation or size of the deletion. Complex II activity remains unaff ected. (B) Autosomal dominant inheritance of a nuclear DNA mutation (red star) in genes responsible for mtDNA replication machinery (polymerase gamma and Twinkle helicase) results in multiple deletions of mtDNA, with variable eff ects on the activity of complexes I, III, IV, and V. Complex II activity remains unaff ected because the eff ect of the mutation is exerted through proteins synthesised by mtDNA. Some autosomal dominant mutations, in genes such as OPA1 and MFN2, aff ect mitochondrial integrity, and can cause either mtDNA depletion or multiple deletions. (C) Autosomal recessive mutations (homozygous or compound heterozygous) in nuclear DNA genes that encode polymerase gamma and Twinkle helicase, might lead to either depletion or multiple deletions of mtDNA. Again, because these autosomal recessive mutations aff ect mtDNA, the resulting biochemical abnormalities might aff ect complexes I, III, IV, and V alone, or in various combinations, but complex II activity is unaff ected. (D) Autosomal recessive mutations in nuclear DNA genes encoding protein subunits of respiratory chain complexes, proteins governing the assembly of complexes, or the electron carrier coenzyme Q10 can cause isolated biochemical defi ciencies of the corresponding complex or, in the case of coenzyme Q10, a biochemical abnormality evident on a linked assay of complexes II and III. mtDNA copy number remains normal and there is no evidence of multiple deletions. mtDNA=mitochondrial DNA.
- Como el LEIGH
- Aciduria metilmalónica leve (SUCLA2 POR ACUMULACION DE MUTACIONES SOMATICAS EN DNA MITOCONDRIAL
- Whenever possible, mitochondrial disease should be assessed in an aff ected tissue such as the liver, heart, or skeletal muscle. In-vivo access to some of these tissues is often not possible and muscle biopsy serves as an alternative even though clinically there might be no evidence of myopathy. Skeletal muscle biopsy is important in the diagnosis of mitochondrial disease. In the context of common features of adult-onset mitochondrial disease, the histochemical analysis of skeletal muscle is particularly important in directing genetic investigation, and biochemistry is often unnecessary for establishing the diagnosis. In some circumstances, however, biochemistry might be necessary (eg, insuffi cient histochemical sample) or it might be possible (eg, patient has a specifi c phenotype) to move directly to biochemistry or molecular genetics (dashed arrows).