Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de alteraciones caracterizadas por un complejo fenotipo que incluye encefalopatía y lesiones musculares, y que pueden afectar otros órganos. Su variación clínica se debe a mutaciones en el ADN mitocondrial y nuclear que codifican proteínas de la cadena respiratoria mitocondrial. Su diagnóstico requiere reconocimiento clínico y estudios moleculares. Representan un reto médico que requiere un enfoque multidisciplinario.

1. MEDISAN 2004;8(1):43-50
Hospital Infantil Sur
LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES: UN RETO PARA LAS CIENCIAS MÉDICAS
Dra. Tamara Rubio González 1
y Dr. Manuel Verdecia Jarque 2
RESUMEN
Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de alteraciones,
caracterizadas por un fenotipo complejo en el que la mayoría de los pacientes
presentan encefalopatía y pueden afectarse los músculos y otros órganos como
corazón, hígado, riñones, retina, médula ósea, nervios periféricos y páncreas. La
variación en sus manifestaciones clínicas puede explicarse no solo por la
heterogeneidad en las mutaciones del ADNmt, sino también por mutaciones en el
ADN nuclear que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena
respiratoria, y más importante aún, por alteraciones del funcionamiento de las
numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están codificadas por ADN
nuclear. Su diagnóstico requiere del reconocimiento previo de la presentación
clínica y se apoya fundamentalmente en la biopsia de músculo y los estudios
moleculares para buscar las mutaciones en el ADNmt. Representan un reto para
los médicos y deben ser tratadas por equipos multidisciplinarios.
Descriptores: ENFERMEDADES MITOCONDRIALES; MITOCONDRIA;
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
Límite: HUMANO
Las enfermedades mitocondriales, tam-
bién conocidas como encefalomiopatías mito-
condriales o afecciones de fosforilación oxida-
tiva, son un grupo heterogéneo de alteracio-
nes, caracterizadas por un fenotipo complejo
en el que la mayoría de los pacientes presen-
tan encefalopatía y lesiones musculares, ade-
más de que pueden dañarse otros órganos
como hígado, riñones, corazón, retina, médula
ósea, nervios periféricos y páncreas. 1 - 4
Las mitocondrias son orgánulos citoplas-
máticos encargados de producir energía en
forma de ATP, mediante un sistema denomi-
nado OXPHOS y localizado en su membrana
interna;5
aunque también tienen otras funcio-
nes en la fisiopatología celular, tales como: re-
gulación intracelular de Ca2+
, termogénesis y
control de la apoptosis. Son los principales ge-
neradores de especies reactivas del oxigeno
en la célula y pueden provocar la muerte ce-
lular por necrosis en condiciones de estrés
oxidativo.6
Estos orgánulos tienen reproducción intra-
celular independiente y contienen su propio
genoma, lo cual coadyuva a la complejidad de
sus alteraciones, causadas por mutaciones en
los genes nucleares o mitocondriales.
La genética del ácido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) se diferencia de la del
ADN nuclear por 4 aspectos fundamentales:
1. Herencia materna: Las mitocondrias y, por
tanto, el ADNmt, solo se transmiten a través
del óvulo, cuyo citoplasma es mucho más
grande que el del espermatozoide que no
contribuye con mitocondrias en la fecun-
dación.
2. Poliplasmia: En cada célula hay cientos o
miles de moléculas de ADNmt.
3. Segregación mitótica: Durante la división
celular, las mitocondrias se distribuyen al
azar entre las células hijas.
------------------------------------------------------
1
Especialista de I Grado en Genética Clínica
2
Especialista de I Grado en Oncología

2. 4. Alta velocidad de mutación: La tasa de
mutación espontánea del ADNmt es 10
veces mayor que en el ADN nuclear.
El ADN mitocondrial, que se halla empa-
quetado en una molécula circular de 16 569
pares de bases, 7, 8
ha sido completamente
secuenciado y se conoce que contiene infor-
mación para 37 genes: 2 tipos de ácido ribo-
nucleico ribosomal (ARNr), 22 ARN de transfe-
rencia (ARNt) y 13 polipéptidos que son sub-
unidades de enzimas de los complejos de la
fosforilación oxidativa (7 subunidades del
complejo I, 1 del complejo III, 3 del complejo IV
y 2 del complejo V). El complejo II es codifi-
cado completamente por el ADN nuclear. 9
La fosforilación oxidativa: proceso me-
diante el cual se obtiene energía ATP en la
célula a través del sistema generador
OXPHOS, que está compuesto por 5 comple-
jos enzimáticos proteinlipídicos:
I. NADH – ubiquinona oxidorreductosa
II. Succinato – ubiquinona oxirreduc-
tosa
III. Ubiquinona – citocromo C oxirreduc-
tosa
IV. Citocromo C oxidasa
V. ATP sintetasa
Estas enzimas contienen flavina, coen-
zima Q10 (biquinona), grupos hierro-sulfuro,
heme y proteína fijadora de cobre.1
Los com-
plejos I y II recogen electrones procedentes
del metabolismo de carbohidratos, grasas y
proteínas y los transfieren secuencialmente a
la co-enzima 10, complejo III y complejo IV. 10
1. La variación de las manifestaciones de las
enfermedades mitocondriales pueden ser
explicadas no solo por la heterogenicidad
en las mutaciones del ADNmt, sino también
por las que se producen en el ADN nu-
clear -- que codifica gran parte de las sub-
unidades proteicas de la cadena respirato-
ria – y, más importante aun, por alteracio-
nes del funcionamiento de las numerosas
etapas que requiere esta cadena, las
cuales están codificadas por el ADN nu-
clear e incluyen (DiMauro S. Mitochondrial
diseases: un update. Resúmenes de la 4ta
Conferencia de Neurología. Santiago de
Cuba, 2004: 46-7). 11
2. Transporte de proteínas codificadas por
ADN nuclear del citoplasma a la mitocon-
dria. Se estima que son necesarias
aproximadamente 1 000 proteínas para el
adecuado funcionamiento de la fosforila-
ción oxidativa. Los defectos hereditarios
de esta compleja maquinaria pueden cau-
sar enfermedades mitocondriales.
3. Factores nucleares para el ensambla-
miento correcto de los complejos de la ca-
dena respiratoria. Las mutaciones de es-
tas proteínas se asocian con las afeccio-
nes mitocondriales, como es el caso del
síndrome de Leigh.
4. La integridad del ADNmt y la replicación de-
mandan factores codificados en el ADN
nuclear. Se han descrito trastornos de se-
ñalización intergenómica, incluidos sín-
dromes asociados con deleciones en el
ADNmt y reducción de este último.
5. La cadena respiratoria está ¨embebida¨ en
la bicapa lipídica de la membrana interna
de las mitocondrias. Las modificaciones de
esta bicapa pueden producir cuadros mor-
bosos, como ha sido descrito en el sín-
drome de Barth, por síntesis alterada de
cardiolipina.
6. Las mitocondrias se mueven en la célula,
se dividen por fisión y se fusionan entre sí.
Si estas funciones varían, pueden causar
enfermedad mitocondrial, como se ha de-
mostrado en la neuropatía óptica autosó-
mica dominante.
A todo lo anterior se añade que las mito-
condrias pueden lesionarse por al incremento
del Ca2+ citosólico, el estrés oxidativo, la
fragmentación de los fosfolípidos a través de la
fosfolipasa A2 y de la esfingomielina, y por los
productos de fragmentación lipídicos que pro-
ceden de estos mecanismos, tales como: áci-
dos grasos libres y ceramidas. La lesión se
manifiesta a través de la formación de un ca-
nal de elevada conductancia, llamado transi-
ción de permeabilidad mitocondrial, en la
membrana interna de la mitocondria. 12 - 16
Las células que más energía requieren en
el organismo humano, son las neuronas y las
células, tanto musculares como cardíacas; por
tanto, ante una disfunción mitocondrial se ve-
rán gravemente afectadas.
Las neuronas son particularmente sensi-
bles a la disfunción mitocondrial porque, de
hecho, la fosforilación oxidativa las provee de
ATP y la mitocondria, al participar en la
homeostasis celular del Ca2+, interviene deci-
sivamente en la modulación de la excitabilidad
neural y la transmisión sináptica. La disfunción
de las mitocondrias por estrés oxidativo puede
generar convulsiones epilépticas. La epilepsia

3. aparece comúnmente en las enfermedades
mitocondriales, particularmente en los síndro-
mes MERRF (epilepsia mioclónica con fibras
rojasrasgadas) y MELAS (encefalomiopatía
mitocondrial, acidosis láctica y episodios pare-
cidos al accidente vascular encefálico) (Servi-
dei S, Della Marca G. Epilepsia and obstructive
sep apnoea in genetically proven mitochondrial
encephalomyopathies. Resúmenes de la 4ta
Conferencia de Neurología. Santiago de Cuba,
2004: 87-8).
Como si todo lo anterior fuera poco, la
disfunción mitocondrial ocasionada por estrés
oxidativo ha sido implicada en la patogénesis
de enfermedades neurodegenerativas como el
síndrome de Parkinson, la enfermedad de Alz-
heimer y la ataxia de Friedreich. 5,17 - 21
Las manifestaciones clínicas de estas
afecciones son muy variadas, de modo que
pueden consistir en: deterioro de las funciones
mentales, trastornos motores, cansancio, in-
tolerancia al ejercicio, epilepsia, accidentes
vasculares encefálicos, oftalmoplejía, ptosis
palpebral, retinosis pigmentaria, hipoacu-
sia/sordera, ceguera, cardiopatía, insuficiencia
hepática y pancreática, anemia sideroblástica,
seudoobstrucción intestinal, acidosis metabó-
lica y otras.1, 22
Seguidamente se mencionan las enferme-
dades asociadas a los defectos nuclea-
res. 8-10, 23
Defectos enzimáticos
• Deficiencia del complejo I
(NADH ubiquinona oxidorreductasa)
Presentación
1. Forma neonatal severa, con muerte en los primeros
días de vida
2. Síndrome de Leigh con miocardiopatía (el más
frecuente) o sin ella
3. Presentación con hepatopatía y tubulopatía renal,
cardiomiopatía, catarata y lactacidemia (menos
común)
• Deficiencia del complejo II
(succinato-uquinona oxidorreductasa)
1. Casos asociados con síndrome de Leigh para
glanglioma autonómico dominante y
feocromocitoma (familiar y esporádico)
• Deficiencia del complejo III
(succionato-citocromo C oxidorreductasa)
y del V (ATP sintetasa)
- No se han informado casos
relacionados con su deficiencia aislada.
• Deficiencia de coenzima Q10 (en el músculo
esquelético)
1. Pacientes con mioglobinuria recurrente,
alteraciones del sistema nervioso central (ataxia,
epilepsia, retraso mental) y fibras rojas rasgadas
(RRF). En la biopsia muscular se encuentra
aumento de los lípidos.
2. Pacientes con ataxia cerebelosa, signos
piramidales y epilepsia
Deficiencia del complejo IV (citocromo C oxidasa) 1. Forma neonatal con hipotonía, insuficiencia
respiratoria y aumento del ácido láctico. Fallecen
en los primeros días de la vida.
2. Forma donde se combinan cardiopatía y
encefalopatía en niños
ADNmt anormal por defectos de genes nucleares 1. Síndrome de Alpers-Huttenlocher, caracterizado
por encefalohepatopatía rápidamente progresiva
en niños
2. Síndrome de deleción múltiple del ADNmt
autonómico dominante, caracterizado por
oftalmoplejía progresiva externa, debilidad
muscular progresiva y catarata bilateral
3. Síndrome mioneurogastrointestinal (MNGIE),
caracterizado por episodios de
seudoobstrucción intestinal, oftalmoplejía
externa,polineuropatía y leucoencefalopatía

4. De todas ellas, la más frecuente es el sín-
drome de Leigh, que no se manifiesta hasta
después del primer año de vida, cuando se
produce una regresión con hipotonía y apare-
cen alteraciones del sistema nervioso central
(síndrome piramidal, ataxia, oftalmoplejía, pto-
sis, nistagmo, distonía, temblor, atrofia óptica,
neuropatía periférica y dificultad respiratoria).
Las mitocondriopatías asociadas a defec-
tos de genes mitocondriales muestran gran
variedad de fenotipos y se han descrito más
de 70 mutaciones relacionadas con estas
afecciones.10
Su clasificación se basa en las
características moleculares y genéticas de las
mutaciones y se dividen en 2 grupos: 1, 10
• Enfermedades asociadas con mutaciones
puntuales.
• Enfermedades atribuibles a reorganizacio-
nes del ADNmt por inserciones o delecio-
nes, o ambas. 1, 4
Enfermedades asociadas con mutaciones
puntuales
A. Síndrome MERRF (epilepsia mioclónica y
fibras rojas rasgadas): Se caracteriza por
epilepsia mioclónica, debilidad proximal,
ataxia, sordera y demencia. El inicio puede
ser a cualquier edad y hacerlo con otras
manifestaciones, tales como: neuropatía
periférica, degeneración corticoespinal,
atrofia óptica, disfunción multiorgánica con
miopatía, disfunción tubular renal proximal,
cardiomiopatía y aumento del ácido lác-
tico. Se debe a una mutación en el ADNmt
(entre 80-90 % de los casos experimenta
un cambio A-G en la posición 8344; y un
pequeño número, T-C, en la posición
8356) 24,25
.
B. Síndrome MELAS (encefalomiopatía mito-
condrial, acidosis láctica y episodios pare-
cidos a un accidente vascular encefálico):
Además de la tríada que le da nombre,
puede haber migraña, vómitos, demencia,
epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pig-
mentaria, cardiomiopatía, disfunción tubu-
lar renal proximal y miopatía. Su inicio
ocurre a cualquier edad. Se asocia con la
mutación A-G en el ARNt, en la posición
3243 en 80 % de los casos descritos, aun-
que se han notificado otras mutaciones. 26,
27
C. Síndrome NARP: Se presenta con
neuropatía, ataxia y retinosis pigmentaria,
sin fibras rojas rasgadas en la biopsia del
músculo. Se asocia a una mutación en el
ADNmt, con transición heteroblástica T-G
en la posición 8993. 10, 28
D. Neuropatía óptica hereditaria de Leber:
Puede limitarse a una atrofia óptica bilate-
ral subaguda o estar asociada a otras ma-
nifestaciones, con distonía. Se inicia entre
los 12 y 30 años, predominantemente en
varones. La mutación más comúnmente
informada es A-G en la posición 11778 en
el gen ND4, seguida de G-A en el gen
ND1, posición 3460. 10, 29
Enfermedades atribuibles a reorganizacio-
nes del ADNmt por inserciones o delecio-
nes, o ambas
Se caracterizan por una deleción larga o,
más raramente, por una duplicación de 1,3 a
7,6 kb. Estas mutaciones, esporádicas y hete-
roplásticas, se asocian a enfermedades co-
mo: 1, 28
• Síndrome de Kearns-Sayre
• Síndrome de Pearson
• Oftalmoplejía externa progresiva crónica
esporádica
• Síndromes leucoencefalopáticos
- Síndrome de Kearns-Sayre y síndromes de
oftalmoplejía externa progresiva crónica
(CPEO): Tienen una triada clásica, cuya
presencia hace sospechar una mutación del
ADNmt : ptosis, oftalmoplejía y miopatía con
fibras rojas rasgadas. Estas manifestaciones
clínicas permiten clasificar a los pacientes
en 3 grupos, de acuerdo con la edad de ini-
cio y la gravedad del cuadro:
a) Síndrome de Kearns-Sayre: Forma
más grave, que comienza antes de los
20 años con oftalmoplejía externa,
retinosis pigmentaria, alteraciones
cardíacas (cardiomiopatías o defectos
de la conducción), diabetes mellitas,
sordera, ataxia cerebelosa y proteínas
en el líquido cefalorraquídeo por
encima de 1 g/L.
b) Síndrome de Pearson: Comienza más
temprana y gravemente en la infancia
con anemia, leucopenia,
trombocitopenia y disfunción pan-
creática exocrina; puede estar
asociado o no con manifestaciones
multisistémicas. Los niños que
sobreviven a esta enfermedad,

5. evolucionan hacia el síndrome de
Kearns-Sayre. 1, 29
c) Oftalmoplejía crónica progresiva
externa (CPEO): Se inicia en la ju-
ventud, su gravedad es intermedia y
se caracteriza por ptosis bilateral,
oftalmoplejía, debilidad e intolerancia
al ejercicio. Su forma dominante está
asociada con mutaciones del ADN
nuclear y múltiples deleciones del
ADNmt en el músculo o con
mutaciones en el ARNt
29,30
¿Cómo diagnosticar estas enfermedades?
A. Primeramente debe reconocerse la pre-
sentación clínica. Al respecto se describen
3 patrones fundamentales:
1. Oftalmoplejía progresiva
2. Intolerancia al ejercicio con debilidad
en reposo o sin ella
3. Síntomas de alteración del sistema
nervioso central (SNC), con miopatía
asociada
B. Los estudios complementarios que pueden
ayudar en el diagnóstico, son:
1. Biopsia de músculo: La más útil, debe
estar encaminada a buscar:
- fibras rojas rasgadas (RRF)
- agregados periféricos en las fibras
con la reacción SDH
- respuesta de las fibras con la
reacción COX
- aumento de los lípidos dentro de
las fibras musculares. 17
2. Niveles de CPK: Pueden ser normales
o estar ligeramente elevados.
3. Medición de ácido láctico sérico:
Puede encontrarse elevado (por en-
cima de 2,5 mM), con una relación
lactato/piruvato mayor de 20. 1
4. Análisis molecular para la búsqueda
de mutaciones en el ADNmt .
TRATAMIENTO
Aún no se dispone de una terapéutica que
cure estas afecciones. La conducta médica
debe estar dirigida a mejorar la calidad de vida
de los pacientes: mejorar su estado nutricional,
corregir quirúrgicamente la ptosis, tratar la
epilepsia y si el caso lo requiere implantar
marcapaso cardíaco.
El tratamiento metabólico a estos pacien-
tes incluye: creatina, coenzima Q, riboflavina,
nicotinamida, tiamina, vitamina E, vitamina C y
L-carnitina.
CONCLUSIÓN
Las enfermedades mitocondriales pre-
sentan gran heterogeneidad genética y clínica,
lo cual impone conocer sus posibles manifes-
taciones y las alteraciones metabólicas que se
les asocian, para poderlas diagnosticar tem-
pranamente. Requieren, por tanto, ser tratadas
por un equipo multidisciplinario para lograr una
mejor calidad de vida de los pacientes.
ABSTRACT
The Mitochondrial Diseases: A Challenge for the Medical Sciences
The mitochondrial diseases constitute a heterogeneous group of alterations caused in most of
the patients due to encephalopathy and condition of the muscles and other organs including
the heart, liver, kidneys, retina, bone marrow, peripheral nerves and pancreas, whose
diagnosis imposes to recognize the clinical manifestations previously and to base mainly in
the biopsy of muscles and molecular studies to identify the mutations in the mtDNA. These
conditions represent a challenge for the doctors and they should be treated by
multidisciplinary teams.
Subject headings: MITOCHONDRIAL DISEASES; MITOCHONDRIA; OXIDATIVE
PHOSPHORILATION
Limit: HUMAN

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Dra. Tamara Rubio González Calle 7 nr 33-A entre 1ra y 2da Ampliación de Fomento, Santiago de
Cuba
oncosur@mediras.scu.sld.cu
CÓMO CITAR ESTE ARTÍCULO
Rubio González T, Verdecia Jarque M. Las enfermedades mitocondriales: um reto para las ciencias
médicas [artículo en línea]. MEDISAN 2004;8(1).
http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol8_1_04/san08104.htm [consulta: fecha de acceso].